吉非替尼治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌38例

· 390 · JOURNAI OF BASIC AND CLINICAL 0NC0L0GY Vo1 ． 20 No．5 Oct．2007 吉非替尼治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 38例 夏 国豪，史关祺，江 伟 ，许 林 ，潘良熹，冯继锋 (江苏省肿瘤 医院肿瘤 内科 ，江苏 南 京 210009) 摘要：目的 观察吉非替尼(gefitinib，ZD1839)治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌的疗效及毒副反应。方法 2003年 4月至2006 年 6月用吉非替尼治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 38例，服药至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。结果 38例均可评价 疗效，获得 CR 0例，PR 8例(21．05％)，SD 18例(47．37％)，疾病控制率为 68．42％，PD 12例(31．57％)；中位生存时间 7个月(1— 26个月)，中位疾病进展时间4．5个月，与药物相关的毒副反应为：皮疹 19例(50％)、恶心 10例(26 3％)、腹泻9例(23．68％)、皮 肤干燥 5例(13．16％)、乏力 3例(7．89％)，其它如发热、口腔溃疡及关节痛等毒副反应发生率均 <5％，实验室指标末见明显异常。 结论 吉非替尼治疗化疗失 败的晚期非小 细胞 肺癌疗效好 ，毒副反应少 ，耐受性好 ，可提高患者生活质量 ，延 长生存期 。 关键词：吉非替尼；非小细胞肺癌；化疗 中图分类号 ：R734．2；R730．53 文献标识码 ：A 文章编号 ：1673—5412(2007)05—0390—03 Gefitinib(ZD1839)in the Treatment of 38 Cases with Advanced Non—Small Cell Lung Cancer who Failed to Respond Previous Chemotherapy Xia Guohao，Shi Meiqi，Jiang Wei，Xu Lin，Pan Liangxi，Feng Ji~ng (Department of Medical Oncology，Jiangshu Tumor Hospital，Na ng 2 1 0009，China) Abstract：Objective To observe the eficacy and drug—related toxicity of gefitinib(ZD1 839)in the treatment of the 38 cases with advanced non—small cel lung cancer who failed to respond previous chemotherapy．M ethods Thirty—eight non—smal cell lung cancer patients who failed to respond previous chemotherapy were treated from Apr．2003 to Jun．2006 Gefitinib was given as a single drug at a dose of 250 mg per day oraly until disease progressed or unacceptable toxicity occurred．Results Among these 38 patients，complete response 0(O％)， partial response 8(21．05％ )，stable disease 18(47．37％ )，disease control rate 68．42％ ，progressive disease 12(31．57％ )．Median survival time of the entire group was 7 months(1～26 months)．Median time to progression was 4．5 months．The drug—related adverse reac— lions are skin rash 19(50％ )，nausea 10(26．3％ )，diarrhea 9(23．68％)，xerosis cutis 5(13．16％)，fatigue 3(7．89％)．The rates of adverse reactions such as fever．dental ulcer and arthralgia were bellow 5％ ．The breadboard index is nornla1．Conclusions Gefitinib is an efective drug in the trealnlent of the cases with advanced non—small cell lung cancer who failed to respond previous chemotherapy．The toxicity can be wel acceptable． Key words：Gefitinib(ZD 1 839)；non—smal cell lung cancer；ehenmtherapy 晚期非小细胞肺 癌对化疗相对不敏感 ，许多患者 一 线、二线化疗效果不理想。我们 自2003年 4月至 2006年6月应用吉非替尼(gefitinib，ZD1839)治疗化 疗失败的非小细胞肺癌 38例 ，取得 了初步疗效 ，现报 道如下。 1 与方法 1．1 一般资料 全组 38例 晚期非 小细胞 肺癌 (NSCLC)均经病理组织学检查确诊，其巾男 18例，女 20例；病理类型：鳞癌 6例，腺癌 26例，细支气管肺泡 癌3例、腺鳞癌2例、大细胞癌 1例；按国际抗癌联盟 基金项 目：江苏省科技发展项 目(编 号：BS2006005) 作者简介：夏国豪(1966一)，男，副主任医师、主要从事抗肿瘤新药的临 通讯作者 床及基础研究。E—mail：xaiguob@yahoo，COn] 史美琪，主任医师，E—mail：shimeiqi@medmai 肺癌分期标准1Ib期 11例、Ⅳ期 27例 ，均经一线化疗 (紫杉醇 、键择及诺维苯／盖诺 之一加顺铂或卡铂)及 多西紫杉醇二线化疗失败，均有可测量病灶；服药持续 时间范围 3～25个月 ，中位服药持续时间 7个月 。 1．2 治疗方法 吉非替尼 250 mg，每 日清晨 口服，用 至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应 ，或患者要求 退 。服药前及服药 1个月检查血常规、肝肾功能、心 电图及超声波 ，以后每 2个月检查 1次 ，并进行 CT或 MRI检查 。 1．3 疗效评价 根据 WHO标准评价近期疗效，分为 完全缓解 (CR)、部 分缓解 (PR)、稳 定 (SD)和进 展 (PD)，以CR+PR为有效(RR)，RR+SD持续时问≥ 6个月为疾病控制患者 ，对达到 CR、PR的患者于 4周 后进行疗效确认。 1．4 肿瘤标志物判断标准 以治疗前检测为基线，检 测结果增加或减少 >25％定义为升高或降低 ，<25％ m 一 维普资讯 http://www.cqvip.com 肿瘤基础与临床 2007年 1O月第 2O卷第5期 定义为无变化。 1．5 临床受益反应 (clinical benefit response，CBR) 有下述 1项指标好转并持续 4周 以上 ，且无任一指标 恶化 ：镇痛药用 量减少 ≥50％ ，疼痛强度减 少 ≥50％ (MAPC)，体力状况改善 ≥20分(KPS法)。上述 3项 指标稳定，非体液潴留的体重增加I>7％并持续 4周以 上 ，并注意临床症状改善的开始时间(d)。 1．6 毒副反应评价 毒副反应按照 WHO统一标准 评价 ，分为 0～1V度。 1．7 统计学处理 生存期 的计算 自用药首 日起 至死 亡日或末次随访日止；中位肿瘤进展时间(TTP)、中位 生存期 (MOS)以月记 ，疗效相关性 分析采用精确概率 法计算 。 2 结果 2．1 疗效评价 38例均可评 价疗效 ，获得 CR 0例， PR 8例(21．05％)，SD 18例(47．37％)；疾病控制率 为68．42％，PD 12例(31．57％)；中位生存时间7个月 (1～26个月)，中位疾病进展时间4．5个月，本组患者 中，有 6例发生脑转移 ，其中 3例达 PR，2例达 SD。 2．2 临床受益反应 38例均可评价疗效 ，其中21例 有下列 1项指标好转并持续4周以上，且无任一指标 恶化 ：镇痛药用量减少 ≥50％ ，疼痛强度减少 ≥50％ ， 体力状况改善 ≥20分 。8例上述 3项指标稳 定，非体 液潴留的体重增加≥7％并持续 4周以上。临床受益反 应率为 76．32％ (29／38)。 2．3 症状改善 开始改善症状时间最短为 2 d，最长 为 15 d，中位开始时间为 8 d。16例咳嗽、咳痰、胸闷 及呼吸困难等症状明显缓解。 2．4 肿瘤标志物检测 降低 15例，升高8例，无变化 15例。 2．5 毒副反应评价 38例与药物相关 的毒副反应依 次为 ：皮疹 19例(50％)、恶心 10例(26．32％)、腹泻 8 例(21．05％)、皮肤 干燥 6例 (15．79％)、乏力 3例 (7．89％)，其它如 发热、口腔 溃疡及关节痛等毒副反 应发生率均 <5％，实验室指标末见明显异常，见表 1。 表 1 38例治疗后毒副反应情况 例(％) 2．6 临床特征与疗效的关系 见表 2。女性 、腺癌患 者及吉非替尼治疗有皮疹者，与疾病控制率明显相关 (P<0．05)，Il b期与Ⅳ期疾病控制率差别无统计学 意义(P>0．05)。 表 2 38例 NSCLC的临床特征与疗效 1)与鳞癌及其他病理类型比较 ，P值用精确概率法计算。 3 讨论 NSCLC患者在确诊时大多已为晚期 ，占所有肺 癌 患者的60％ ～70％，而化疗有效率较低，对于lIb期和 Ⅳ期患者，采用最好的化疗治疗的总有效率为 40％ ～50％ ，但完全缓解率仅为 5％左右 ，1年生存率 为 40％ 。而化疗药物主要是细胞毒类药物 ，其作用 机制主要为抑制细胞 DNA合成和(或)有丝分裂，因 此对细胞的杀伤选择性差。靶向药物克服常规化疗药 物的弱点 ，选择性强 ，明显增强抗 肿瘤活性 ，减少对正 常组 织 的毒 性。很 多肿 瘤都 有 表 皮 生长 因子 受体 (EGFR)的过表达，大部分 NSCLC均表达 EGFR，其中 鳞癌表达率为 85％，腺癌和大细胞癌为 65％ ，而小 细 胞肺癌则 EGFR表达较少 。研究表 明，EGFR的过 维普资讯 http://www.cqvip.com · 3 2 · 表达与肿瘤的恶性行为和患者的不良预后有关，EGFR 酪氨酸激酶家族能把细胞外信号传至细胞内，增加了 肿瘤细胞的增殖 ，阻止凋亡 ，增强 了其活性、粘附性 和 侵袭 性 ，其 中最重要的是 由原 癌基 因 cerbB一1／her一1／ EGFR和 cerbB一2／her2／neu编码的 EGFR ，因此 ，EG— FR是非小细胞肺癌治疗 的一个比较理想的新靶点 ，针 对 EGFR和它的信号传导的靶向治疗能抑制肿瘤细胞 的增殖、血管生成和 DNA损伤修复． 吉非替尼是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分 子抑制剂，它能阻断肿瘤细胞增殖和生存中包含的信 号传导途径，能促进肿瘤细胞凋亡，是一种新型的靶向 性药物。实验研究表 明吉非替尼与多种化疗药物同时 联用具有协 同的抗肿瘤活性 ，且不依赖于 EGFR的表 达水平 ；然而临床研究结果则相反，英美的2个吉 非替尼同时化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试 验 ，吉非替尼与紫杉醇 +顺铂 、以及与吉西他滨 +顺铂 的联 合，与单 纯化疗相 比，并 未延长患者 的生存 期 ，可能由于吉非替尼较快地抑制 了肿瘤 的增殖 生长 ，将癌细胞 同步化于 G 一G 期 ，此阶段 的癌细胞 对化疗不敏感，从而降低了化疗的敏感性；或是吉非替 尼和化疗药物均作用于同一类癌细胞，化疗的作用掩 盖了吉非替尼的作用；或是化疗直接或间接地影响了 EGFR的表达和功能，使吉非替尼的相应靶点表达下 降或消失，从而使联合使用达不到协同或相加的效果。 吉非替尼与放疗同时联用对生存期和其它研究终点也 没有益处 。 目前，国际上认 为亚 裔、女性 、肺 腺癌 (特别是细支气管肺泡癌)患者疗效较好，主要与其 EGFR基因突变率高有关 。 本研究应用吉 非替 尼治疗晚期 NSCLC 38例 ，客 观有效率达到 21．O5％，而疾病控 制率 为 68．42％；吉 非替尼对女性患者、腺癌疗效较好；mb期与Ⅳ期疾病 控制率无差别，对肺内弥漫性病变及胸腔积液者疗效 突出；起效时间最短 2 d，患者呼吸困难可明显缓解 ，并 且有止痛效果 ，可明显提高患者的生活质量 ，临床受益 反应率为76．32％；皮疹与疗效有相关性，出现皮疹说 明疗效好；这些与其他学者的研究结果相似。从我们 的结果看，该药可能会透过血脑屏障，对脑转移疗效较 好，有文献报道类似结果 ⋯，值得进一步研究。 吉非替尼毒副作用轻，无骨髓抑制作用，患者耐受 性好，绝大多数患者可以长期服用。最常见的毒副反 应为皮疹、恶心、腹泻、乏力和皮肤干燥 ，绝大多数为 I JOURNAL 0F BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY V0lJ 20 No．5 Oct．2o07 ～ Ⅱ度 ，均较易处理 。本组患者未出现间质性肺炎。 综上所述，吉非替尼是一种有效的靶向药物，治疗 化疗失败的晚期非小细胞肺癌效果好，明显提高患者 的生活质量，延长生存期。今后的研究方向是寻找治 疗最可能获益的(分子)标识，提高用药的针对性，以 进一步提高非小细胞肺癌的治疗效果。 参考文献 [1] Bunn PA，Kely K． New chemother peu【ic agents prolong survival and improve quality of life in non·small cell lung cancer：a review of the literature and future directions[J]．Clin Cancer Res，1998，4 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