吉非替尼治疗不同类型晚期非小细胞肺癌患者的疗效比较

《癌症》Chinese Journal of Cancer，2007，26(4)：415—417 415 吉非替尼治疗不同类型晚期非小细胞肺癌患者 的疗效比较 ．1各床研究· 温浙盛 ， 陈晓勤1,3， 吴海鹰 1,3， 韦蔚东1,2， 戎铁华 t Eficacy of Gefitinib on Advanced Non—smal Cell Lung Cancer of Bilateral Difuse or Unilateral Giant Mass Type WEN Zhe—Sheng’，2．CHEN Xiao—Qin’，。，WU Hal—Ying’，。，WEI Wei—Dong’' ，RONG Tie—Hua’' l_华南肿瘤学国家重点实验室， 广东 广州 510060 2．中山大学肿瘤防治中心胸科 ， 广 东 广州 5l0o6o 3．中山大学肿瘤防治中心 内科 ． 广东 广州 510060 ． State Key Laboratory of Oncology in South China， Guangzhou，Guangdong，510060， ． C ina 2．Department of Thoracic Surgery， Cancer Cen~r， Sun Yat—sen University， Guangzhou，Guangdong，510060， 只 ．C^ ina 3．Departme nt ofMedical Oncology， Cancer Center， Sun Yat—sen UnBersity， Guangzhou，Guangdong，510060， 尸．R． ina 通讯作者：温浙盛 Correspondence to：WEN Zhe—Sheng Tel：86—20—873433 14 Fax：86—2O一8733 1937 E—mail：zheshengwen@yahoo．com ． Cn 收稿 日期 ：2006—09．30 修回日期：2006—12—12 f ABSTRACT] BACKGROUND&OBJECTIVE：No more survivaI improvement could be obtained in advanced non—smal cel lung cancer (NSCLC) today with chemotherapy or radiotherapy． Clinicaf trails showed the antitumor efect of gefitinib on NSCLC with individuaI diferences． This study was to select NSCLC patients of suitable type by comparing the eficacy of gefitinib on advanced NSCLC of bilateral difuse type and unilateraI giant mass type． METHODS： Fifty advanced NSCLC patients of bilateraI difuse type (20 cases)and unilateral mass type(30 cases)received treatment of gefitinib． The eficacy of gefitinib on advanced NSCLC between the 2 groups was compared． RESULTS： The median time to symptom improvement was significantly shorter in bilateral difuse group than in unilateral mass group (4 days vs．7 days，P<0．01)．The disease control rate was significantly higher in bilateral difuse group than in unilateral mass group(75％ vs．20％，P<0．01)． The median progression—free time was significantly longer in bilateral difuse group than in unilateral mass group (9．5 months vs．3．6 months， P<0．01)． Drug—related adverse events were similar in the 2 groups． CONCLUSlONS： Gefitinib is more efective to bilateraI difuse type NSCLC than to unilateraI giant mass type NSCLC． 1t can be considered as the second—line medicine for bilateraI difuse type NSCLC． KEYWORDS：Long neoplasm，non—smal cel；Chemotherapy；Gefitinib；Eficacy 【摘 要】 背景与目的：化放疗已经很难再提高晚期非小细胞肺癌(non—smal cel lung cancer。NSCLC)的疗效。有临床研究表明分子靶向药物吉非替尼单药治疗 NSCLC有效果 。但个体疗效差异大。本研究旨在通过比较吉非替尼对不同类型晚 期 NSCLC患者的疗效差别 ，更好地选择 目标人群。方法：选择门诊化疗失败的晚 期 NSCLC患者 5O例 ，分为两肺弥漫性结节组(2O例)和单肺巨块组 (3O例)，应用 吉非替尼进行单药治疗 。两组治疗疗效差别。结果 ：两组服药至症状改善的中 位时间(4天 vs．7天，P<0．01)、疾病缓解程度和缓解率(75％ vs．20％，P<0．01)，以 及中位无进展生存期(9．5个月 vs．3．7个月 ，P<0．01)的差异均有显著性，而不良反应 相似。结论 ：吉非替尼治疗两肺晚期弥漫性结节性 NSCLC比单肺晚期巨块型 NSCLC 更有效 ，可以考虑将该药作为两肺弥漫性结节 NSCLC患者复治的选择。 关键词：肺肿瘤 ；癌，非小细胞性；化学疗法 ；吉非替尼；疗效 中图分类号：R734．2 文献标识码：A 文章编号：1000—467X(2007)04—0415—03 众所周知，目前的放疗和化疗已很难进一步提高晚期-：1~4,细 胞肺癌 non—smal cel lung cancer，NSCLC)患者疗效；同时由于其对肿 瘤细胞缺乏选择性 ，部分患者不堪忍受毒副作用而不得不放弃化放 疗[ 。分子靶向治疗由于其选择性高、毒性低而倍受青睐，短短几年间 国内外就进行了大量的实验和临床研究[2'引。吉非替)~(gefitinib)作为 维普资讯 http://www.cqvip.com 416 温浙盛。等．吉非替尼治疗不同类型晚期非小细胞肺癌的比较 第一种用于晚期 NSCLC治疗的分子靶向药物，其单 药的有效性和患者对该药的良好耐受性为难治性 NSCLC带来了希望[ 。然而国内外文献报道吉非 替尼治疗NSCLC在治疗效果最好的亚洲地区其有效 率也不过25％左右，大多数 NSCLC患者未能从中获 益[s 。究竟哪些晚期 NSCLC患者适合吉非替尼靶 向治疗?其疗效与不同肺内病变特点是否相关?为 解决吉非替尼靶向治疗的盲 目性，我们依据文献资 料并结合l临床经验，选择两肺弥漫性结节型(20例) 和单肺巨块型(30例)两组晚期 NSCLC患者进行 吉非替尼治疗的回顾性对比研究 ，以期能给l临床选 择吉非替尼治疗晚期 NSCLC提供依据。 1 资料与方法 1．1 病例选择 选择 2004年 9月～2005年 8月在中山大学肿 瘤防治中心门诊经病理证实为 NSCLC的病例 50 例，分成两组：I组为两肺弥漫性结节型，共 20例 ； Ⅱ组为单肺巨块合并淋巴结肿大型，共 30例。所有 患者都接受2个疗程以上含铂类药物的联合化疗。 疗效经 CT检查证实为进展(PD)；入组时经颅脑 MR 检查证实无颅脑转移；血常规、生化常规检查及心 肝肾等重要器官功能均正常。 入选的50例患者年龄 31～75岁 ，中位年龄 56 岁；男性 38例 ，女性 l2例 ；其中 I组年龄 31～68 岁，中位年龄为 54岁；1组年龄 33～75岁，中位年 龄为 57岁。腺癌 40例，鳞癌为 10例 ；I组和Ⅱ组各 有 5例鳞癌。临床病理分期 ：I组均为Ⅳ期 ；1组 Ⅲb期 9例、Ⅳ期 21例：两组在年龄分布、性别及 PS评分相仿(尸>0．05)，详细资料见表 1。 1．2 用药方法 所有患者均于停用全身性抗癌药物 1个月后 口服吉非替尼(规格：每片 250 mg)，每 日250 mg。 一 次顿服，直至肿瘤进展或患者不能耐受药物毒性 而中止口服吉非替尼治疗。服药后 1个月起每个月 复查血常规、生化常规及胸部 CT；每 3个月复查颅 脑 MR和全身骨扫描。 1．3 疗效及不良反应评价标准 肿瘤病灶疗效评价标准采用 WHO实体肿瘤 疗效评价标准 ，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定(sD)和 PD。抗癌药物急性及亚急性毒 性反应按照WHO分度标准分为 0～IV度。 1．4 统计学处理 采用 SPSS11．1统计件软 ，样本率的比较应用 表 1 50例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料 Table 1 Clinical data of the 50 patients、 th non-small cell lung cancer(NSCLC) x 检验。 1．5 随访方法 本研究 50例患者全部在门诊获得随访，随访 时间 3～18个月，随访截止时间为 2006年 11月。中 位随访时间：I组 10个月，Ⅱ组 5．5个月。 2 结 果 2．1 临床疗效 50例患者中有 2例达到 CR，全部出现在 I 组 ；部分缓解病例 I组 明显多于 Ⅱ组 (65％ VS． 20％，P-0．001)，疗效结果分析详见表 2。而将不同 病理类型(鳞癌与腺癌)进行比较，疗效(CR+PR)无 显著性差异(40％ VS．42％，19>0．05)。 表 2 吉非替尼对两组 NSCLC患者的临床疗效 Table 2 Clinical eficacy of gefitinib on NSCLC of the 2 types[csses(％)] CR，complete remission；PR，partial remission；SD，stable disease； PD，progressive disease． 2．2 疾病进展时间 中位无进展生存期 (progression—free surviva1． PFS)I组 9．5个月(6～18个月)，Ⅱ组 3．7个月(1．7～ 5．7个月)。P<0．01。最长 PFS出现在 I组，为 18个月。 2．3 症状改善和生活质量改善情况 本研究组 50例患者临床症状改善明显 。主要 维普资讯 http://www.cqvip.com 温浙盛，等．吉非替尼治疗不同类型晚期非小细胞肺癌的比较 417 表现为：咳嗽减轻、气促缓解、胸闷好转、疼痛减轻、 体重增加和体力增强。不但疾病缓解病例临床症状 改善，部分疾病进展患者(6／20)也出现症状改善现 象。但这部份患者症状改善维持时间较短，基本都 在 2周以内。两组服药至症状改善的时间：I组症 状改善时间全部在 1周以内，多数(10／15)在服药 后 3～4天见效。而且都表现为高效；1I组症状改善 时间大多数(4／6)为 5～14天；两组症状改善的中位 时间分别为4天和7天(P<0．01)。I组患者临床症 状和生活质量改善也比Ⅱ组显著，两组患者体重增 加率(50％VS．20％，P0．05)，结果分析详见表 3。Ⅲ～Ⅳ度皮疹(6例) 和重度腹泻(3例)都发生在疾病完全缓解和部分 缓解病例。部分Ⅲ～Ⅳ度皮疹患者(2／6)需要应用激 素才能控制；重度腹泻患者一天腹泻 10次以上 。需 停用化疗药才能好转；停药后 3～5天继续服药未再 出现Ⅲ～Ⅳ度皮疹和重度腹泻。 表 3 NSCLC患者对吉非替尼的不良反应 Table 3 Adverse events in the NSCLC palients after treatment ofgefi~ b[ s(％)] Adve — rs — e event Bilateral difusetype Unilateral giant nla88type P 应用该药都有效。东方不吸烟的女性、肺腺癌患者 有相对较好疗效，由此可见，吉非替尼疗效似乎 与EGFR基因突变有关[5]。然而有研究报道EGFR 基因变异的患者中应用吉非替尼仍然有部分患者 (40％)病情进展 ；相反没有 EGFR基因变异的患者 却有32％病情得到控制 。 我们综述文献并结合自身临床经验发现吉非 替尼治疗两肺弥漫性结节性 NSCLC患者的有效率 相对较高，从而设计了本研究。结果表明，尽管两组 间的年龄分布、性别及 PS评分均相仿、病理类型差 异不大。但服药至症状改善的时间、疾病缓解程度 和缓解率以及无进展生存期两组差异均有显著性： 同样是合并有骨转移的患者，两肺弥漫性结节性 NSCLC组比单肺巨块组疗效更优：将不同病理类 型肺癌(鳞癌与腺癌)分开进行比较，却未能显示出 病理类型的优势。可见，吉非替尼对特定的晚期 NSCLC人群 (两肺弥漫性结节型)具有更好的疗 效．但究竟是通过什么途径达到如此高效还有待于 进一步的研究。总之 ，吉非替尼对两肺弥漫性结节 患者具有较好的疗效和安全性。在临床上可以考虑 将该药作为两肺弥漫性结节 NSCLC患者复治的选 择，达到医疗经济学的要求使更多的晚期 NSCLC 患者能从中获益。 [1] [2] 3 讨 论 [3] 肺癌是世界上恶性肿瘤死亡的首要原因。约占 全部癌症死亡人数的29％，且发病率和死亡率呈上 升趋势。近20年来，尽管肺癌外科治疗技术有了 很大的进步，但肺癌的长期生存率仍然只有 10％～ 15％，其主要原因是80％的肺癌患者就诊时已属于 晚期。对于晚期难治性肺癌病例。作为全身治疗手 段的化学治疗还不能有效地治愈这些患者 。因而延 长其生存期并提高生活质量则成为更为重要的目 标。吉非替尼作为第一个用于晚期 NSCLC治疗的 分子靶向药物，有一定的有效率和疾病控制率，而 且给药方法简便易行，患者耐受性良好，具有较好 的应用前景 。但是，并非所有的晚期 NSCLC患者 [参 考 文 献] Rowinsky E K． The pursuit of optimal outcomes in cancer therapy in a new age of rationaly designed target—based antican~r agents[J]．Drugs，2000，6O(supp1)：S1-S14． Nakagawa K， Tamura T， Negoro S， et 81． Phase I pharmacokinetic trial of the selective oral epidermal growth factor receptor tyresine kinase inhibitor gen~nlb (‘Iresa’， ZD1839)iIl Japanese patients th solid malignant tumors[J]． Ann Oncol，2003，14(6)：922—930． Paez J G，Janne P A，Lee J C，et a1．EGFR mutation in lung cancer correlation witll clinical response to getltinib therapy [J]．Science，2004，304(5676)：l497一l50o． Lynch T J，Bel D W，Sordela R，et a1．Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non—smal—cel lung cancer to gefitinib[J]．N Engl J Med， 2004，350(21)：2129-2139． Fukuoka M ， Yano S， Giaceone G， et a1．Mulfi．institutional randomized phase II trail of gefitinib for previously treated patients with advanced non—small—cell lung cancer[J]．J Clin Oneol，2003，2l(120)：2237—2246． 管忠震 ，张 力，李龙芸 ，等．吉非替尼治疗局部晚期或转移 性非小细胞肺癌在中国的临床研究 [J]．癌症 ，2005，24(8)： 980-984． Cappuzzo F， Hirsch F R， Rossi E， et a1．Epidermal growth factor receptor gene and protein an d gdl,mi b sensitivity in non— small cel lung cancer[J】．J Nail Cancer Inst，2005，97(9)： 643—655． [编辑及校对：甘可建】 维普资讯 http://www.cqvip.com