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葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展

2010-09-17 3页 doc 33KB 33阅读

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葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展 葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展 学号:2007111107240508 姓名:肖柳青 专业:生化与分子生物学 摘要:葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)基因是众多2型糖尿病易感基因之一,在2型糖尿病的遗传易感性中起重要作用。对GCK 基因变异的深入研究对2型糖尿病的预防、治疗有着重要意义。本文阐述了GCK在糖代谢中的作用,GCK基因变异与2型糖尿病发生的关系以及在糖尿病治疗中的研究进展。 糖尿病不仅严重危害人类健康与生命,而且招致巨大的社会与经济负担。已成为一个全球的公共卫生问题。对...
葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展
葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展 葡萄糖激酶与2型糖尿病的研究进展 学号:2007111107240508 姓名:肖柳青 专业:生化与分子生物学 摘要:葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)基因是众多2型糖尿病易感基因之一,在2型糖尿病的遗传易感性中起重要作用。对GCK 基因变异的深入研究对2型糖尿病的预防、治疗有着重要意义。本文阐述了GCK在糖代谢中的作用,GCK基因变异与2型糖尿病发生的关系以及在糖尿病治疗中的研究进展。 糖尿病不仅严重危害人类健康与生命,而且招致巨大的社会与经济负担。已成为一个全球的公共卫生问题。对糖尿病易感基因的研究一直是一个热点。 1 GCK在糖代谢中的作用 GCK 是己糖激酶(hexokinase.HK)的一种同工酶,与HK相比,它与葡萄糖的亲和力较低(Km一mmol/I ,HK 约为0、O2~0.2mmol/I ),分子量大小约为52 000(HK 约为lOO000),6一磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate.G-6一P)在生理血糖浓度下对GCK 无抑制作用。肝细胞的GCK 基因启动子区存在激素应答元件TATTT,胰岛素可增强其基因转录和达,从而增强GCK 活性,而胰岛β细胞的GCK 基因启动子区无此激素应答元件,不受激素调节,只受血糖影响。最近,Kim 等在胰岛β细胞中作为葡萄糖感受器的GCK 基因启动子中确认了一个过氧化物酶体增殖子反应元件(peroxisomal proliferatorresponse element,PPRE),β细胞GCK—PPRE 位于+ 47~ +68bp之间。口细胞中PPRE有变异时,PPRE 不能与过氧化物酶体增殖子激活受体7(peroxisomal proliferator—activated re—ceptor-gamma,PPAR一7)结合而被激活。因此,PPAR一7调节 GCK 的基因表达,进而提高了β细胞的葡萄糖感受能力,对2型糖屎病患者口细胞功能的重建起到积极作用。GCK 主要在肝细胞和胰岛β细胞中表达,此外,在脑部(主要在丘脑下部)和胰岛Ct细胞、小肠内分泌细胞中(K 细胞)也有表达,并在葡萄糖兴奋性和抑制性神经细胞中对葡萄糖起调节作用。GCK 是糖代谢和胰岛素分泌调节中的关键酶,是糖酵解途径的第一个限速酶,它催化葡萄糖磷酸化为G-6一P,这也是肝糖原合成的前提。GCK 在胰岛口细胞中可以识别葡萄糖分子,在转录后水平调节GCK的表达,但此种调节只在葡萄糖生理浓度时较敏感,如果血糖持续升高或降低,此种调节不敏感。 GCK可以影响β细胞胰岛素的合成和分泌,充当了一个刺激胰岛素分泌的“葡萄糖感受嚣”,在葡萄糖的体内平衡中起关键性作用。在肝脏中,GCK在高血糖时使肝对葡萄糖易于摄取,并对葡萄糖敏感基因网络的适当调节有重要作用。现已证实,如果肝脏GCK 缺乏,也可以影响胰岛口细胞功能,使胰岛素分泌受损,但其机制尚不清楚。GCK转录活性受体液胰岛素水平的调节,当胰岛亲水平升高时,可激活GCK 基因表达,使GCK 活性增强,通过糖代谢使血糖降低。如果GCK 活性下降或GCK 生成减少,则可使糖利用降低、糖原合成受阻,引起血糖升高。GCK 缺陷是否会使神经细胞和小肠内分泌细胞的葡萄糖敏感性受损,仍在探讨之中。 2 GCK基因变异与2型糖尿病的关系 GCK 基因变异可以发生于基因编码区、拼接位点区、启动子区等位置,使GCK 基因变异的表现型差异较大,可以从葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance.IGT)、幼年起病的成年型糖尿病(maturity—onset diabetes of the young,MODY)、晚发的普通2型糖果病到妊娠糖尿病。同时,GCK 基因变异与2型糖尿病的发生存在着明显的种族和地域的异质性。由GCK 基因变异引起的2型糖尿病病情相对较轻.许多个体并不表现为显性糖尿病,而是表现为IGT 或空腹血糖轻度升高,但如果有其它的糖尿病易感基因变异而协同作用.则会引起明显的糖尿病,这也说明了糖尿病是一种多基因变异相关的疾病。尽管高血糖的长期持续作用,GCK 缺陷的患者仍较少发生微血管、大血管病变等糖尿病并发症。肥胖、动脉高压及脂代谢紊乱也较少发生。GCK 基因变异主要是引起幼年起病的成年型糖尿病,即M0DY。1992年,Froguel等在法国一些M0DY 家系中发现GCK基因与M0DY 紧密连锁(MODY一2)。现已报道有包括无义、错义、框移等超过4O种不同的GCK 变异与M0DY一2相关联。大约6O%的M0DY 患者中有GCK基因变异,现已证实GCK 基因变异是儿童、青少年发病的M0DY 中最常见的原因。 M0DY一2患者的GCK 活性降低主要表现在由于变异发生在酶活性部位的功能区上或不发生在酶活性区但造成酶构型改变而致酶的Km 值升高及Vmax的降低,也与变异后酶的稳定性降低以及其与ATP 结合的亲和力下降有关。在无GCK基因变异的正常人中,口细胞在血糖浓度增加到5.5~6.0mmol/L 时对刺激胰岛素分泌是最敏感的,而在GCK 基因变异的患者中是6.5~ 7.5mmol/L,说明GCK 基因变异者刺激胰岛素分泌的葡萄糖阚值增加。发生于M0DY一2的高血糖虽然以胰岛口细胞功能缺陷为主要原因,但肝中GCK 功能受损造成的糖原代谢异常也是重要原因,两者GCK 基因的变异均对M0DY一2的高血糖起作用。Postic等用特定的肝、胰岛β细胞基因敲除大鼠证实了肝和胰岛口细胞中的GCK在葡萄糖体内平衡中均起作用,完全缺乏或只在β细胞中缺乏。GCK 的大鼠出生后几天就死于严重的糖尿病,而在β细胞杂合基因表达GCK 的大鼠却存活,并有轻度的高血糖。肝GCK 基因敲除大鼠也表现为轻度高血糖,并有对葡萄糖刺激的胰岛索分泌的损害。 GCK 基因变异还易于导致妊娠糖尿病,Ellard等报道在妊娠糖尿病患者中存在高比例的GCK 基因变异,这些患者大多在平时只表现为IGT,但妊娠后表现为糖尿病,也说明了除遗传因素外环境因素在2型糖尿病的发生中也起重要作用。同时,GCK基因变异可能在出生体重与2型糖尿病的易感性方面存在分子相关。母亲血糖刺激胎儿胰岛素分泌的反应在胎儿生长中起重要作用,β细胞的GCK 基因变异可以造成葡萄糖刺激胰岛素的分泌受损和胰岛素抵抗,使GCK 基因变异的人出生体重减低,而GCK的完全缺乏可导致婴儿的糖尿病。 3.1 GCK 基因表达在糖尿病治疗中的作用 肝GCK 在肝葡萄糖的贮存和利用中有重要调节作用,而在MODY 患者和一些糖尿病动物模型中GCK 水平较低。自然可以联想到是否可以通过GCK 基因在体内的表达来降低糖尿病患者的血糖。Ferre等在对糖尿病大鼠肝脏GCK 基因表达的研究中发现,转基因后可诱导糖酵解而阻碍糖异生和酮体生成,而且在胰岛素缺乏的情况下可以使血糖、甘油三酯、自由脂肪酸水平维持正常。为了确定是否GCK 的增加也可以阻止或降低饮食导致的肥胖动物的糖尿病,Shiota等 用高脂、高单糖、低纤维素饮食(HF饮食)喂动物3O周,所有的正常和转基因大鼠均肥胖,有相似的体重指数(body mass index,BMI),在控制组中的血糖浓度随时间呈线性增长,在第3O周达到了17.0+/一1.3mmol/L;而GCK 转基因大鼠只在第15周达到了9.7+/一1.2mmol/L,到第3O周又返回到7.6+ /一1.0mmol/L。血中转基因大鼠的胰岛素浓度也比控制组有所降低。GCK 水平的增加可以导致肝葡萄糖代谢的增加,恢复葡萄糖的利用和贮存,降低了由于HF饮食而致肥胖的糖尿病动物的高血糖和高胰岛素血症的发展,这些实验可以说明GCK 基因在体内的过度表达可能对2型糖尿病的治疗有作用,同时,GCK 基因在骨骼肌中的表达在糖尿病治疗中的作用研究近年来也有所进展体外实验中.Baque等用包含编码大鼠肝GCK cDNA 的重组腺病毒在培养的人肌肉细胞中表达而增加葡萄糖摄取和葡萄糖磷酸化活性中, G-6一P水平增加,而且 G-6一P 水平的增加与糖原合成的增加呈时间依赖性,使非胰岛素依赖性的葡萄糖利用成比例地增加。此后Jimener Chillaron等用含肝GCK基因的腺病毒注入新生大鼠的后肢进行动物活体转基因实验,肝脏中GCK 从0增加到正常肝脏GCK 的5O% ~400 ,总葡萄糖磷酸化活性与GCK 表达相对应的未转基因肌肉中相比也增加,口服葡萄糖10min后的血糖水平比对照组降低35% 。肌肉中有限的GCK 表达导致了肌肉葡萄糖清除能力的提高,增加了葡萄糖耐受,也提示了在身体的一个部分进行基因转移对增加葡萄糖利用是可行的,也可以说基因工程转基因到骨骼肌表达GCK 可以是一个治疗2型糖尿病的新途径。 3.2 葡萄糖激酶调节聋白在糖尿病治疗中的作用 葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulatory protein,GKRP)基因也是致2型糖尿病的一个候选基因,经荧光原位杂交法(fluorescentin situ hybridization ,FISH)证实它位于2 号染色体短臂(2P22.3)处,全长27kb,但用于编码蛋白质的cDNA 只有2.2kb。GKRP为625个氨基酸组成,分子量约为68.7kDa 。GKRP的功能是稳定和保护GCK,在肝和胰岛细胞核中对GCK 的输入、输出有调节作用。Slosberg 等用包含GKRPcDNA 的腺病毒载体对高脂肪饮食而致的糖屎病大鼠进行转基因治疗,大鼠空腹血糖水平降低,胰岛素作用的敏感性增加,在GKRP基因敲除大鼠中,肝中GCK 蛋白和酶活性也随之消失。主要是因为其对GCK 的转录后调节受影响,说明了GKRP在维持GCK 水平和活性方面起正性调节作用。GCK和GKRP在体内葡萄糖浓度较低时,主要存在于肝细胞核内,而在果糖存在或高浓度葡萄糖存在下,GKRP可降低对GCK 的抑制,GCK 可转移至细胞浆中发挥作用。G-KRP的功能是将GCK 隔离和抑制在肝细胞中,保护其不被降解。这可以保证肝脏在空腹产糖阶段的葡萄糖磷酸化降低到最低程度,也能使在进食后的消化中动员GCK 进入细胞浆去磷酸化供能和贮存糖原 所以,GKRP通过调节GCK 的活性可能起到对2型糖尿病的治疗作用。 总之,虽然GCK基因变异不是2型糖尿病致病的主要因素,但GCK在葡萄糖代谢中维持血糖浓度的重要作用以及与发生2型糖尿病尤其是MODY一2的关系已经得到公认。随着分子生物学的飞速发展,GCK 将会在2型糖尿病的预防、治疗中发挥潜力.
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