二期临床试验方案（例）

酒石酸左啡诺注射液用于镇痛临床试验 临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX用于镇痛的Ⅱ期临床试验方案 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX 1．研究目 XXXX与XXXX对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验 2．研究背景 XXXX为全合成强效镇痛药，化学名为XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性与XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究认为，XX与XX同属于XX受体激动剂。其镇痛强度约为XX的4倍，XXXX12-50倍，用药后15-30分钟起效，1小时血药浓度达峰值。半衰期比XX长，因而作用时间也较长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX相似，依赖性潜力与XX相当。可能的不良反应有：XXXXXXXXXXXXXXXXX等，这些反应发生率均较低，且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。 本品由XXXXXXXXXX研制，现经国家食品药品监督管理局批准XXXXX)进行II期临床试验研究，由XXXXXXXXXXXX(国家药品临床研究基地)为临床研究负责单位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX为参加单位。 3．研究目的 考察XXXXXXXXX临床镇痛的有效性和安全性。 4．申报单位和研究单位 申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxxE-mail: xxxxxxxxxxxxx 临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxx XXX：xxxxxxxxxxx  E-mail:xxxxxxxxxxx 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX：电话：xxxxxxxxx E-mail：xxxxxxxxxxx 参加单位： XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX 5. 试验 采用多中心、随机双盲、平行对照试验设计。 6. 病例选择 6.1 入选标准： 6.1.1 术后疼痛： ​ 受试对象：手术麻醉期过后或撤掉自控泵后出现中、重度疼痛（PI≥4）的患者 ​ 年龄：18-70岁。 ​ 男女不限 ​ 住院病人 ​ 由主管医生确认在试验期间，如因发生恶心、呕吐等不良反应，不至于影响患者伤口愈合或带来其他不良事件者； ​ 签署知情同意书 6.1.2癌痛组： ​ 年龄：18-70岁，一般情况尚好可适当放宽； ​ 男女不限； ​ 疼痛强度为中、重度 (即疼痛强度评分≥XX)； ​ 预计生存期在2个月以上的住院患者； ​ 入选前一周内曾经使用XX，全日剂量在40-60毫克，疼痛强度可缓解到≤2；或入选前一周内曾使用其他镇痛药，其全日剂量相当于上述XX剂量； ​ 非放疗期或疼痛部位为非照射部位 ​ 接受化疗者，应选择间歇期并由主管医生确认化疗后效应无止痛作用； ​ 签署知情同意书 6.2 排除标准： ​ 本研究开始前4周内曾参加过其他临床试验 ​ 正在服用或本试验开始前2周内曾服用MAO抑制剂者(如优降宁、苯乙肼等) ​ 癌痛患者24小时内用过XXX类镇痛药或5日内用过XXX患者 ​ 骨转移患者，近4周内接受同位素内放疗或/和接受双磷酸盐类药物治疗 ​ 呼吸抑制、（肺）气道阻塞或组织缺氧 ​ 胆道疾病 ​ 心脏疾患（即Ⅱ级和Ⅱ级以上心功能） ​ 血压高于正常值 ​ 血液系统疾病 ​ 肝、肾功能明显异常(即指标高于正常值一倍以上) ​ 脑部疾病，判定能力异常 ​ 对XX药物过敏者 ​ 对XX药物药耐受者 ​ 药物及∕或酒精滥用 ​ 孕妇或哺乳期妇女 6.3 淘汰标准 ​ 不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例 ​ 非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例 6.4 受试者中途撤出标准 ​ 研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验 ​ 患者自己要求停止试验 7. 病例数及分组方法 7.1 病例数 按II期临床试验1：1对照、20％富余的原则，总病例数选定为240例，试验组与对照组各120例。应该完成全程观察病例数不低于100对。各试验中心病例数分案如下： 疼痛分类 承担任务单位 对照试验 单位 XXXX XXX 代码 术后痛 XXXXXXXXX与 XXXXXXXXXXXXX 42例 42例 1 XXXXXXXXXXXXX 42例 42例 2 癌痛 XXXXXXX 36例 36例 3 合 计 120例 120例 7.2 随机分组方法 在组长单位指导下，研制单位采用随机化方法，分别对单次用药组和一周用药组进行随机编码。单次用药组共168份，采用分层区组随机方法，层数为2，区段为14，区组长度为6；一周用药组共72份，采用随机区组随机方法，区段为12，区组长度为6。每一个编码设有对应的应急信封。盲底由组长单位与本试验无关的人员保存。 8．试验药物 8.1 试验药物 试验药：XXXXXXXXXXX， Xmg/Xml/支，由XXXXXXXXXXXXX生产提供。批号：XXXXX，有效期：暂定X年。 对照药： XXXXXXXXXX，每支X毫升Xmg，由XXXXXXXXXXXXXXX生产。批号：XXXX，有效期：X年。 所有临床研究用药均已在符合GMP条件的车间制备，并已按国家药品监督管理局审批的质量标准检验合格。药品的生产日期，有效期均在使用时提供，请注意核对。 8.2 药品包装 在临床试验开始之前，将所有试验药物（无论试验组还是对照组）按相同方法包装。并按照随机表在该份药品的包装上注明该份药品的顺序号。具体包装方法如下： 8.2.1 术后疼痛组 该组试验用药共有168人份，每人份内装1支药品，每人份包装上和每支安剖上均附有标签。 包装的标签内容为： XXX临床试验用药（一次用药组） （仅供临床研究用） 【适应症】： 术后疼痛 【数量】： 1支/盒 【用法】：1支/次 共1－2次 【药物编号】: 【储藏】： 避光，干燥、室温保存 【药物供应单位】： XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 安剖上的标签内容为： 1支/次，共1－2次 仅供临床研究用 药物编号： 8.2.2 癌性疼痛组 该组试验用药共有72人份，每人份为一个包装，内装7盒药品，每盒内装8支药品，每人份包装、每盒药品包装和每支安剖上均附有标签。 每人份包装和每盒包装的标签内容为： XXX临床试验用药（一周用药组） （仅供临床研究用） 【适应症】： 癌症疼痛 【数量】： 8支/盒 【用法】： 1－2支/次，每4－8小时1次，1天最大量为8支 【药物编号】: 【储藏】： 避光，干燥、室温保存 【药物供应单位】： XXXXXXXXXXXXXXX 安剖上的标签内容为： 1－2支/次，每4－8小时1次，1天最大量为8支 仅供临床研究用 药物编号： 8.3 药品的分发与保存 本试验所用试验药和对照药全部按XXX药品管理。各中心接受试验用药须签署药品接收单，双人签字，一式2份，组长单位和各试验中心各执一份。试验药品置常温、避光、干燥保存，各研究中心需设专人、专柜、上锁保管。每一份药物的发放及回收均应在专门记录单上及时记录。药品管理人员将编有顺序号码的试验药物按受试者就诊先后顺序依次发给，每个受试者只能使用一个编码。研究结束收回剩余药品及空安剖，双方签署药品回收单。 研究中及时收回剩余药品，并妥善保管好所有试验药品和应急信封，研究结束后一并交给申办者。 9．给药方法 9.1 单次给药 用于手术后疼痛, 试验组与对照组用药方法一样，都是一次肌注X支， X小时后无效，可再使用X支，仍无效者可改用其他镇痛药。 9.2一周给药 试验组与对照组用药方法一样，都是每次肌注X-XX支，每X－XX小时X次，连续用药一周。用药第X-XX日应进行剂量调整，可以改变给药剂量或改变给药次数，使PI≤2，第XX-XXX日剂量维持。若全日剂量为8支仍无效，视为无效病例（但为试验合格病例），可改用其它镇痛药。 9.3 合并用药 患者在试验期间不允许使用排除标准所列药物（如XXX、XXX、XXX、XXX、XXX等）。如果出现突发性疼痛可以给予其他镇痛药，但必须详细记录在病例记录表中。 10. 疗效评估 10.1 镇痛效果观察指标 10.1.1 疼痛强度(Pain intensity, PI) ： 疼痛强度评分分级：采用 0-10数字疼痛强度分级法。 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0为无痛, 10为剧烈疼痛, 1-3为轻度疼痛, 4-6为中度疼痛, 7-9为重度疼痛。 疼痛临床分级： 轻度疼痛：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰。 中度疼痛：疼痛明显，不能忍受，要求使用镇痛药，睡眠受干扰。 重度疼痛：疼痛剧烈不能忍受，必须使用镇痛药物，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经功能紊乱表现或被动体位。 由患者记录或由患者提供数据，医务人员记录。手术后疼痛的受试者，于用药后0.5，1，2，3，4，5，6，8h各记录一次。癌症疼痛受试者，用药第1-4日于早上8时用药前和早晨用药后1，4，8，12小时各记录一次。5-7日每日早上8时和晚上8时各记录一次。 10.1.2 疼痛缓解度（Pain Relief, PAF） 由医务人员根据病人疼痛缓解的临床表现如睡眠、情绪、体位等变化情况参照疼痛减轻程度进行综合判定予以记录。0度：未缓解(疼痛未减轻); 1度：轻度缓解(疼痛减轻约1/4); 2度：中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度：明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度：完全缓解(疼痛消失)。记录时间与疼痛强度同步。 10.2 镇痛效果判断指标 疼痛强度差(Pain intensity difference, PID): 指患者用药前的疼痛强度与用药后每次测定的疼痛强度之差值。 疼痛缓解率(Pain relief, PAR)：各疼痛缓解度人数占总人数的比率。 有效率：显效率=完全缓解率+明显缓解率；有效率=中度缓解率；部分有效率=轻度缓解率；无效率=未缓解率；总有效率=显效+有效。 10.3生活质量评价 评价治疗前后疼痛对日常生活、情绪、行走能力、正常工作、与他人关系、睡眠和生活乐趣等的影响。于用药前和试验结束时进行评价。 11. 安全性评价 11.1 生命体征观察和实验室检查 单次给药组于用药前和用药后1、4、8小时记录受试者呼吸、心率和血压。入组前一周内须进行血常规、尿常规、肝功能、肾功能和心电图的检查化验。 一周给药组于用药后每日上午8时记录受试者呼吸、心率和血压，一律进行试验前、后血尿常规、肝肾功能及心电图检查。 11.2 不良事件 11.2.1 定义：是病人应用药物后所发生的任何不良医疗事件，该事件可能与治疗无关。 11.2.2 不良事件的观察记录 对受试者在试验过程中发生的任何不良事件，包括实验室检查异常都必需仔细询问和追查。所有不良事件都必须判定其性质、严重程度和与药物的相关性，并严格记录在病例报告表中。 11.2.3 相关性评估 不良事件与试验用药相关性有：肯定有关,很可能有关,可能有关,可能无关,肯定无关。其中用肯定有关＋很可能有关＋可能有关统计不良反应发生率。具体判断标准见附录1。 11.2.4 严重程度评价 不良事件的强度或严重程度按下标准分为三级： ​ 轻度：通常为一过性的，且不影响正常日常活动 ​ 中度：相当不适而影响到正常日常活动，受试者自觉症状明显，但可忍受，无须停药 ​ 重度：无法进行正常日常活动，受试者自觉症状显著，不能忍受，需要停药 11.2.5 试验期间及试验之后对不良事件的处理 研究者应随访观察和记录所有不良事件的转归，跟踪由于不良事件而退出试验的患者直至不良事件完全解除。研究者必须判断不良事件是否与研究药物有关，并提供支持这一判断的依据。 11.3 严重不良事件 11.3.1 定义：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 11.3.2 严重不良事件的报告 出现严重不良反应时应在24小时内报告组长单位及申报单位，并填写严重不良事件表（见附录2）。 XXXXXXXXXXXXXXXXXXX，联系人：XXX XXXXXX XXX XXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXX，联系人：XXX XXXXXX 11.4 对药物过量不良事件的处理 药物过量可出现嗜睡、神志不清、呼吸抑制等，抢救方法除对症等一般常规处理外，拮抗药可使用XXX，0.X-0.XXmg/次。 11.5试验中紧急破盲方法 受试者出现严重的不良反应，必要时可由中心负责人开启应急信封紧急破盲，并在病例观察表中记录打开的原因、日期。随后通知组长单位和申办单位。已被解盲的受试者需要研究者与申办者讨论决定该受试者是否从研究中退出。 12. 数据管理与统计分析 各试验中心完成的病例观察表由监查员审查后收回，交与组长单位进行数据处理。 病例报告表的数据采用双人双份录入，经核查确认无误后锁定数据库。行第一次揭盲，分出A、B两组。计量资料用均数和标准差描述，计数资料用例数和百分数描述。应用SAS6.12统计软件分别对意向性治疗集和符合方案集进行统计分析。首先对两组入选病例的人口统计学特征进行基线分析，考察两组的均衡性和可比性。然后再对两组的有效性指标、安全性指标进行比较。 对实验组与对照组间年龄、疼痛强度、血压和心率等定量资料的比较用成组设计的两样本比较的t检验；性别等两分类指标的比较用2 检验或确切概率法。疼痛缓解率、临床疗效等采用成组设计两样本比较的秩和检验。所有统计检验均采取双侧检验，p值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。 统计分析结束行第二次揭盲，分出试验组和对照组。 13. 临床试验报告 组长单位负责完成总结报告，同时负责统计各试验中心资料，将数理统计结果提供给各试验中心，各中心完成各自试验小结报告，并提供两例试验组的典型病例，A4纸打印5份，加盖公章。临床试验小结与总结报告要按新药形式审查格式撰写。 14. 质量保障和质量控制 14.1 各临床试验中心设课题负责人1名，固定课题组成人员2-4人。严格按临床试验方案要求进行。申报单位任命监查员1-2人，随时监查、配合组长单位及试验单位工作。组长单位技术人员随时与各试验中心保持密切联系，并于试验早、中、后期前往各试验中心检查病例观察记录情况，及时解决可能出现的问题。 14.2 实验室的质量控制：参与临床试验的医院实验室要建立实验观察指标的标准操作规程和质量控制程序。各项实验检测项目必须采用国家法定的计量单位。实验检测报告单必须项目齐全，包括日期，检测项目，检测结果及其正常值范围。有关人员应签名。 15. 伦理标准 本试验的方案,病例报告表, 知情同意书均应取得XXXXXX伦理委员会的书面批准后，方可进行。 研究者或研究者授权的人员将负责向每名患者、患者的合法代表或公证见证人解释参加试验的收益及风险，并应在患者进入试验前(在筛选检查和试验药物用药前)取得书面的知情同意。 所有由受试者或其合法代表以及主持知情同意过程的人员共同签名并签署日期的知情同意书原件应由研究者保存。 16. 资料的保存 研究者应当使资料保存完整，有固定地方存放并落锁保管，以备今后查看。按照我国GCP原则，对于研究方，资料保存至少５年。 17. 研究进度 XXXX年XX月召开第一次协作组会议，讨论临床试验方案，确定各单位任务。临床试验观察工作XX个月，临床试验资料的统计处理及各单位撰写报告约XX个月。 18．签字 申办单位：XXXXXXXXXXXXXXX 负责人： 年 月 日 组长单位：XXXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人： 年 月 日 参加单位： XXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人： 年 月 日 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人: 年 月 日 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人： 年 月 日 附录1. 不良事件与试验用药的相关性评价标准 ​ 肯定有关 有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性；重复用药试验阳性；不良事件模式与既往对这种或这类药物的了解一致。 ​ 很可能有关 有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性。 ​ 可能有关 有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生可能由试验药导致，也可能由其他原因所致；撤药反应阳性。 ​ 可能无关 有服用试验药物证据；不良事件更可能由其他原因导致；撤药反应为阴性或摸棱两可；重复用药试验阴性或模棱两可。 ​ 肯定无关 患者未服用试验药；或不良事件的出现与服用试验药的时间顺序不可信；或有其他显著的原因可导致不良事件。 不良事件与试验用药的相关性评价标准表 肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 肯定无关 与药物有合理时间顺序 ＋ ＋ ＋ ＋ — 为已知的药物反应类型 ＋ ＋ ＋ — — 停药后反应减轻或消失 ＋ ＋ ± ± — 再次给药后反应复出现 ＋ ？ ？ ？ — 无法用受试者疾病来解释 ＋ ＋ — ± — 附录2. 严重不良事件报告表（SAE） 新药临床研究批准文号： 编号： 报告类型 □首次报告 □随访报告 □总结报告 医疗机构及专业名称 电话 申报单位名称 电话 试验药品名称 中文名称： 英文名称： 药品类别 □中药 □化学药 □新生物制品 □放射性药 □进口药 □其它 第 类 临床研究分期 □Ⅰ期 □Ⅱ期 □Ⅲ期 □Ⅳ期 □生物等效性试验 □临床验证 剂型： 受试者情况 姓名： 性别： 出生年月： 民族： 疾病诊断： SAE 情况 □导致住院 □延长住院时间 □伤残 □功能障碍 □导致先天畸形 □危及生命或死亡 □其他 SAE发生时间 ： 年 月 日 SAE反应严重程度： □轻度 □中度 □重度 对试验用药采取的措施 □继续用药 □减少剂量 □药物暂停后又恢复 □停用药物 SAE转归 □症状消失（后遗征：□有 □无） □症状持续 □死亡（死亡时间： 年 月 日） SAE与试验药的关系 □肯定有关 □可能有关 □可能无关 □无关 □无法判定 破盲情况 □未破盲 □已破盲（破盲时间： 年 月 日） SAE报道情况 国内： □有 □无 □不详 国外：□有 □无 □不详 SAE发生及处理的详细情况： 报告单位名称： 报告人职务/职称： 报告人签名：