重视药物性肝病

现代消化及介入诊疗 2007年第12卷增刊 Modern Digestion & Intervention 2007, Vol. 12, SuppI [专题报告] 重视药物性肝病 陈成伟 当前人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁 中，其中包括3万种以上药品和保健品，另3万余种 食品添加剂和环境污染物质。这些外因性化学物质 多在肝脏各种酶作用下转变为水溶性强的物质由肾 脏排出，通常他们生物转化的1相代谢由肝细胞的 细胞色素P450(CYP)进行，将非极性药物通过氧化 还原和水解反应生成极性基团。2相反应为上述生 成物与内因性高极性化物质结合，生成水溶性高的 物质以利排泄。第3相反应系通过肝细胞毛细胆管 膜的转运体将药物代谢产物排泄到胆汁。肝脏是人 体最大最主要的生化和脏器，因而也是药物损伤的 主要靶器官。 临床上药物性肝损伤屡见不鲜，但尚未引起人 们和临床医师足够和广泛重视。药物性肝损害约占 黄疽住院病人的2%一5%，占所谓“急性肝炎”住院 病人的约10%，在老年肝病中可达20%以上。在欧 美国家约占急性肝功能衰竭的30%一40%。在美国， 36%为非凿体类消炎药引起，特别是对乙酞氨基酚[’]， 1998年以来所有ALF病例中该药所致肝损害的比 例仍在上升，其中半数以上并非故意伤害，不少患者 是联合应用麻醉剂和对乙酞氨基酚所致。临床上实 际发生的药物性肝病数远较报道数为多，有人估计 为正常报道数16倍。 药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两 类，前者主要是药物直接毒性作用所致。近年来，由 于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监 测更加严密，临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝 病比例有所下降。不过，每年仍有一种或更多很有 前景的新药被撤销，原因在于几千人的皿期临床试 验中或者更大规模的IV期临床中存在着不容怀疑和 不可预见的肝脏毒性。曲格列酮(trogitazone)等导 致急性肝衰竭是典型的事例。除对乙酞氨基酚外， 一些抗癌制剂，少数植物或生物碱以及抗生素，在对 绝大多数人是安全的并无肝毒性，但却可以引起很 少量个体(1历到1/100万)的肝脏损害。这就是多 作者单位200232南京军区上海肝病研究中心 数药物性肝损害的不可预测性，其发生机制可以分 为代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异 体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类。 分子药理学最新研究表明,CYP存在广泛的遗 传多态性，其水平和活性可有较大幅度的差异。这 导致了特殊药物在分布与代谢方面的个体差异，也 可以用来解释药物性肝损害的个体易感性。目前还 没有较成功的动物模型可用来研究特异质药物性肝 损害。人类作为一种群体不宜用于研究对象，因为 他们对药物的毒性易感只是很偶然的。因此，研究 特异质药物性肝损害最好的模型是既往有药物性肝 损害的极少数人群。2003年成立国际性药物性肝损 伤网络(DILIN)专门研究药物性肝损伤问题，这个 国际性的组织得到美国国立卫生研究院的国家糖尿 病、消化病和肾脏病研究所以及支持，其宗旨为:(1) 对临床曾有明显的药物性肝损害并且愿意接受随防 和参加相关研究的患者建立档案;(2)研究探索诊断 药物性肝损害的更好;(3)向科研组织提供志愿 登记参加将来研究的患者的基因组DNA，血清和永 生化淋巴细胞(z1。这将推动全世界的药物性肝病研 究。 药物性肝损伤的机制可纳为:(1)药物的直接损 伤;(2)免疫(过敏)特异质机制损伤;(3)代谢特异质 机制损伤和(4)氧应激损伤。而氧应激损伤均参于 以上三种以制的作用，最近认识到宿主体内的炎症 反应可能激发特异质性药物性肝病。这些机制均应 得到深人研究并引起州门足够的注意。 临床药物性肝损害常被误诊或漏诊。长期以来， 药物性肝病的诊断一直存在困惑，一方面其发病时 间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐 蔽，容易被临床医师忽视。另一方面由于历史的原 因，消化科医生临床遇到ALT增高的病人均以病毒 性肝炎而转向感染病科，而感染病科的医生的诊断 兴奋点在常见的病毒性肝炎，或所谓的病因未定的 病毒性肝炎，常忽视药物性肝炎的存在。再者，至今 确实没有一个很好的确诊方法和非常可靠的诊 断。此外，评价药物不良反应仍存在很大争议， 现代消化及介人诊疗 2007年第12卷增刊 Modem Digestion & Intervention 2007, Vol. 12, Suppl 评价术语尚无确切限定，常用如符合〔compabbie), 提示(suggestive)和无结论(inconclusive)等，使其重 复性差。由于药物性肝损害广泛存在，因此对任何 出现黄疽或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作 或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药， 或自己购买的非处方药，有否服用过保健药或中药， 这一点非常重要，在应用新药期间如出现异常的 ALT增高，应重点考虑药物引起的反应，马上停药， 特别应注意药物性肝病可在用药后5一90天出现 首发症状。此外极度升高的ALT有助于与病毒性肝 炎鉴别。 尽管如此在临床专家的努力下，近20多年来 有关药物性肝炎的诊断方法及标准也不断地得到修 正、演变和发展。1978年日本“肝和药物”研究会首 先提出了药物性肝病诊断标准;1988年，Danan提 出新的(欧洲)，但该方案比较烦琐，实际操作有 些困难，1993年，国际共识会通过改良Danan方案， 现多数沿用至今。1997年，Maria提出较简捷改良方 案，以期进一步提高诊断的准确性和可操作性。 2001年Lucence等回顾性地评价了Danan和Mann 各自诊断标准的优点与缺点，两表对免疫机制引起 的药物性肝损害评价相关性较好，对假定是特异质 代谢机制引起的肝损害评价差异较大。对暴发性肝 功能衰竭或死亡病例的评价也大相径庭。结果表明， Danan的诊断表似有较强的辨别能力，评价结果更 接近一般临床判断和专家意见。Maria诊断表虽简 单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损 伤，以及停药后演变为漫性或死亡病例等评价尚嫌 不足。2004年的DDW-Japan会议上，日本肝病学会 提出了新方案，在1993年Danan方案基础上增加 药物淋巴细胞刺激试验(DLST)-o在我国，当务之 急是建立药物性肝病的数据库，在此基础上，才能逐 渐建立起符合我国国情的诊治共识。 慢性药物在肝病的认识广泛存在不足，实际上， 上世纪70年代已认识到药物可诱导与自身免疫性 肝炎(AIH)极为相仿的肝损伤，现已知大多数药物 性慢性肝炎与AIH相关，故不明原因的慢性肝炎应 考虑到药物诱导的AIH,病人所服用的任何药物均 应怀疑。慢性药物性肝炎分类应充分考虑其与AIH 的相似性特点，因此参照了AIH的一些相关特点和 标准分为I一W四型。 当前，特别应该强调注意中草药、植物性药及其 瘦身和保健制剂引起的肝脏损害。人们对草药的认 识还远远不够，多片面的认可草药的有效性和安全 性，却忽视其存在或潜在的毒性。中草药等植物药 被认为来自自然，又为非处方药，因此，约2/3的患 者没有在医生指导下用药。草药应用时往往有效成 分不够清楚，现已发现至少有印种以上的中草药制 剂能引起肝脏损害[41，女性患者肝脏毒性较为常见， 在易感人群中可伴随细胞色素酶P450 (CYP)的遗 传多态性。越来越多的草药潜在肝脏毒性被报道， 他们有着不同的机制。如毗咯双烷生物碱 (pyrrolizidine alkaloids)可以引起直接的、剂量依赖 性肝脏毒性，导致典型的肝窦阻塞综合征(Sinu- soidal obstructon syndrome, SOS,前称肝脏静脉栓塞 性疾病)，后期可出现肝纤维化或肝硬化。人群中普 遍存在中草药无害及自然植物无毒的错误观念，因 此，继续公众教育至关重要。尤其是要避免肝病患 者使用已报道的可能损害肝脏的中草药或其他植物 药。 对肝脏毒性的危险性缺乏足够认识仍是目前中 毒与药物性肝病数据库迟迟不能建立或健全的原 因也是药物性肝病难以预防的原因。对临床医师来 说，最大的遗憾是众多药物引起肝损害资料过于贫 乏，且非常散在和缺乏总结，对大多数药物引起的肝 损害的确切发生率尚缺少资料，也不可信，因为得不 到可靠的流行病学资料支持。即使在美国，FDA所 收集的药物副反应资料尽管能获取一些证明能导致 肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发 生率数据。因为相当部分资料来自个体诊所的自愿 报告，因此，估计仅只含10%肝损害病例列人统计。 在我国这一工作更为滞后，美国2.5亿人口每年报 告药物不良反应28.56万份，我国13亿人口每年药 物不良反应报告不足1万份，有9个省市甚至为零， 尽管目前情况开始改观。 2005年9月在美国亚特兰大召开了药物性肝 病临床专题研讨会，对很多相关问题和面临的挑战 作了深人的讨论，对DILIN网络创建的资源表示了 充分的肯定和极大的热情。反观我国在这一领域的 研究相当滞后。药物性肝病的研究是一个庞大的系 统工程，要深人地进行研究，系统地建立和健全中毒 与药物性肝病数据库是刻不容缓的当务之急。 参考文献 Lee WM,Acetanunophen and the U.S. Acute Live[ F.IUre S扣盯 Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology 2004;40:6r 9， Park BY, Kitteringham NK Maggs几。et al. The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity. Amu Rev Pharmacol 现代消化及介人诊疗 2007年第12卷增刊Modern Digestion St Intervention 2007, Vol. 12, Suppl Toucol 2005:45:177-202 3 Hoofnagle 1H, Drug-induced liver坷ury network (DIL囚.Hepa- 创。留 2004;40:773. 4 Wolrers LM and H又 Van Buuren. Rosuvasutin-associated ttepati- tis with autoinunune features. Eur 7 Gastroenterol Hepatol 2005;17: 589-59( 5淹川一，恩地森一高森箱雪，他 DDW-12004，一夕j -'Y了药 物性肝障害诊断基准0提案.肝胶2W5;4&8.5-90. 陈成伟，姜朋静草药和植物的肝脏毒性.见:姚光弼.主编 临床 肝脏病学上海:上海科学技术出版社2004:528-537 姚光弼重视中药和草药引起的肝损害肝脏2005;10:1, Watkins PB, Seeff LB. Drug-induced liver injury: Summary of a single topic clinical research conference. Hepatology 2006;43:618- 631. 骨髓干细胞移植的研究现状 林炳亮 高，t-良 千细胞(stem cells)是一类具有自我更新和多向 分化潜能的细胞群体，干细胞分为三类:全能干细胞 (Totppotent stem cell)、多能干细胞(Pluripotent stem cell)和专能干细胞(Unipotent stem cell)。全能干细 胞分化形成各种多能干细胞，多能干细胞进一步分 化为专能干细胞。根据干细胞发育阶段，包括胚胎 干细胞和成体干细胞。胚胎千细胞是从哺乳动物早 期胚胎内细胞团(inner cell mass, ICM)或桑堪胚分 离出来的、能在体外长期培养的、高度未分化的全能 (totipotent)细胞系，可在适合的条件下分化为胎儿 或成体的各种类型的组织细胞。胚胎干细胞是一种 高度未分化细胞，具有发育的全能性。成体干细胞 存在于成年动物的许多组织和器官，具有修复和再 生能力。骨髓、外周血、结膜和角膜、牙眼、肝脏、皮 肤、胃肠道及胰腺都存在成体干细胞，其中，骨髓取 材方便，含量丰富，是分离成体干细胞的较好的组 织。 骨髓组织内含有造血干细胞和骨髓间充质干细 胞，骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)是存在于骨髓中的具有高度自 我更新能力和多向分化能力的成体干细胞群体，取 材易得、培养简便、多能分化的优点在干细胞的研究 中备受关注，目前已广泛应用于基础医学和临床医 学的研究。 早在1867年，德国病理学家Cohnheim就首次 提出骨髓中存在MSCS，并最早提出骨髓具有造血 以外功能。1869年，Goujon发现自体红骨髓异位移 植后具有成骨的作用;1987年Friedenstein等发现 作者单住:51(1630中山大学附属三院感染科 在塑料培养皿中培养的贴壁的骨髓细胞在一定条件 下可分化为成骨细胞等。由于骨髓中的这种多能细 胞能够分化为多种中胚层来源的间质细胞，故称之 为间充质干细胞，又被称为成纤维细胞集落形成单 位(GFU-F)、间质祖细胞(MPCS)或结缔11织成体 干细胞，是成人多能干细胞的一类。现在实验证明， 机体内除了骨髓外.在脐血、脂肪、外周血中也存在 间充质干细胞(MSCS)。由于取材较方便，分离、增 殖、培养较简便以及含量相对较高，骨髓仍是MSCS 最主要的来源地。 骨髓MSCS体积小，呈梭型，核浆比大，呈均一 的成纤维细胞形态，可聚集成均匀的集落。MSCS具 有很强的增殖能力。利用流式细胞仪的研究显示， MScs的表面标志具有非专一性，它表达了间质细 胞、内皮细胞和表皮细胞的表面标志。MScs免疫原 性较低，不会诱导机体的排斥反应，是细胞移植的很 好的材料。 MScs的分离方法有贴壁细胞分离法、梯度密 度离心法、流式细胞分选法以及免疫磁性分选法等 四种，方法各有优缺点，要根据研究的目的及成本来 考虑。 骨髓中MScs含量极少，大约每104一105个单 个核细胞中含有1个MSc，必需体外扩增培养才能 满足基础研究和临床的应用。目前尚未形成完全统 一的促进MScs增殖的理论和方案。 由于MScs具有多向分化潜能的特点，研究表 明其可向骨、软骨、肌肉、肌键、心脏、肝脏、肺、肾脏、 脑神经、脊髓在内的多种组织方向分化(见图1)0 骨髓干细胞可用于衍生各种人体细胞甚至整个 器官，在修补细胞及器官移植方面，有极为可观的发