瘢痕的药物治疗现状

瘢痕的药物治疗现状 瘢痕的药物治疗现状 瘢痕的药物治疗现状 过度生长的瘢痕也可认为是一种皮肤过度纤维化疾病，因此，同其他过度纤维化性疾病的治疗一样，瘢痕的药物治疗是希望所用药物通过减少胶原的产生，增加胶原的可溶性和胶原对胶原酶的敏感性，进而促进胶原的转化降解，减少胶原的净积聚，实现胶原代谢新的平衡。本文就近年来国内外瘢痕的药物治疗情况进行综述。 【关键词】 瘢痕；中药类抗瘢痕药物；肾上腺皮质激素类药物 　　瘢痕形成使组织创伤得以修复愈合，是机体抵御创伤的一种保护性反应。然而，瘢痕形式的修复毕竟是一种代偿性修复，它不能完全恢复损伤组织原有的形态，结构与功能，尤其是在瘢痕形成发生异常时，往往会直接或间接造成机体器官或组织不同程度的形态结构异常（畸形）或（和）功能障碍。病理性瘢痕的治疗是一项棘手的课题[1]。虽然迄今可供选择的方法较多，如手术治疗，压迫治疗、物理治疗、体育治疗及药物治疗等等。但其疗效均十分有限，因此，对瘢痕治疗的研究，还任重道远。本文仅对瘢痕药物治疗的现状进行介绍。 　　1 中药类抗瘢痕药物 　　（1）丹参( salvia) ：丹参的主要有效成分为丹参酮和原儿茶醛，有扩张血管、降低血压、抗凝等功能。丹参水提取物可抑制人体皮肤成纤维细胞分泌胶原蛋白，而不影响非胶原蛋白的合成，其中一种经纯化后称为硬种子酸镁盐(magnesam lithospermate)，化学结构是脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶的抑制物，可使胶原中的羟脯氨酸和羟赖氨酸减少50%。丹参可抑制FB 的有丝分裂，使细胞周期停滞在G2～M 期。同时，线粒体和粗面内质网变性，呈典型的凋亡改变，因此认为丹参是抗瘢痕的有效药物。（2）鸦胆子( brucea javanica) ：有效成分为鸦胆子苦素和鸦胆子油，鸦胆子油有抗肿瘤的作用，可抑制细胞DNA 合成。沈雁等[2]采用MTT 法测定鸦胆子对人瘢痕FB 影响，证明鸦胆子的浓度在250 g/L 时瘢痕内FB 完全停止生长，但在正常皮肤上的FB ，需要500 g/L ，才能完全抑制生长，故认为鸦胆子治疗瘢痕有其特异性。（3）川芎嗪(chuanxingzine)：为川芎中的生物碱主要成分，对川芎嗪抗增生性瘢痕的机制研究中发现，通过四氮甲基唑蓝(MTT) 法检测FB的增殖活性，用羟脯氨酸( IIP) 比色法测定细胞胶原合成含量，结果显示川芎嗪可抑制增生性瘢痕FB 的增殖活性，可以减少FB 的胶原合成，并使细胞形态发生改变。（4）积雪草甙(asiatcoside)：对瘢痕也有很大的疗效，体外研究发现，影响FB 的超微结构，抑制FB 的增殖和胶原蛋白合成，抑制瘢痕组织中T 淋巴细胞、巨噬细胞浸润和TGF?β1 表达。患者服用积雪草甙片剂，同时外用霜剂，可获得较好的临床效果，也无明显的毒副作用。（5）苦参碱(mat rine mat )：汤苏阳等[3]研究苦参碱对人增生性瘢痕FB 超微结构的影响，证实苦参碱可使HS的FB的超微结构发生变化，在体外有抑制增生性瘢痕FB的功能，并引起超微结构的改变。苦参碱为四环喹嗪啶类稠合物，有抗纤维化作用。因此，苦参碱是一种最有可能成为治疗瘢痕的化学药物。（6）汉防己甲素：汉防己甲素是从防己科千金滕属植物粉纺己的块根中分离出来的主要生物碱。它通过抑制成纤维细胞增殖防止瘢痕增生。在抑制瘢痕成纤维细胞生长的过程中，有可能通过影响细胞内部的信号传导途径，从而影响细胞诸多基因的表达与调控，抑制生长因子的产生，促进细胞凋亡，减少瘢痕的形成[4]。另有研究发现汉防己甲素治疗2个月，可以拮抗外源性PDGF，有促进细胞增殖和胶原合成的作用，在烫伤后可以抑制TNF、IF-1产生，抑制肉芽组织的生长，从而抑制瘢痕成纤维细胞的增殖[5]。（7）仙人掌泥：药品名瘢痕宁，陈丛柏等[6]在仙人掌泥中加入冰片、地塞米松各5 mg，搅匀涂于瘢痕处，加压包扎， 1～2d 更换1次，疗程1～2个月，取得了良好的疗效。（8）复春散Ⅱ号：主要成分有黄连、黄柏、冰片、没药、枯矾、熟粉、透皮剂等。有通经活络、活血化瘀、软坚散结、止痒止痛、去腐生新等作用。有止痒、止痛，用药简便，价格适中，相对于压力疗法、激素瘢痕内注射疗法、硅胶贴敷疗法等，患者(尤其小儿)容易接受和长期坚持，且未发现不良反应。由于此药有活血作用，故妇女经期应慎用。 　　此外，五倍子具有脱水、收敛的功效，其所含的鞣质对瘢痕表面蛋白有沉淀作用， 可在瘢痕组织表面形成被膜;蜈蚣能消肿、 通络、止痛、解毒、散结；冰片具有清热解毒、收敛生肌等作用；当归、雷公藤等中药的有效成分对瘢痕也有抑制作用。都是传统治疗瘢痕的常用辅助药物。 　　2 肾上腺皮质激素类药物 　　大量研究表明，糖皮质激素能抑制成纤维细胞的增殖，降低瘢痕组织中毛细血管内皮的增生[7]。该类药物经常单独或联合其他药物治疗瘢痕疙瘩和瘢痕增生，最常用的糖皮质激素有康宁克通、曲安奈德、倍他米松等。（1）康宁克通( kenacort ) ：德国Ast rapin 药厂生产，主要成分是丙酮缩去炎舒松无菌混合液，是治疗瘢痕疗效肯定的药物。使用时应注意其引起的副作用，如皮肤萎缩、脱色，毛细血管扩张、局部坏死、高血压、骨质疏松及Cushing综合征等。肾上腺皮质激素类药是目前国内外广泛应用于抗瘢痕增生和瘢痕疙瘩的药物。（2）曲安奈德：葛殿奎[8]以曲安奈德注射液作皮内注射，每1～2周注射1次，共2～4次，注射剂量视具体情况而定，但每次不超过2 mg/kg，共治疗66例，均取得了较好的疗效。（3）倍他米松：康小平等[9]采用倍他米松20 mg 加2%普鲁卡因2 ml 加玻璃酸酶1 500混合注入瘢痕疙瘩行局部封闭，剂量根据皮损大小而定，并将鸦胆子、黄连、丹参、甘草各100 g 配以蜂蜜、蜂蜡制成软膏，每日外敷，总有效率达98.6%。（4）氢化可的松：可以抑制胶原的合成，提高胶原酶的活性，局部注射可以使增殖性瘢痕趋向萎缩，但由于其存在作用时间短需在短时间内重复用药、副作用大等特点，在用于瘢痕治疗的实践中受到限制。（5）醋酸去炎松：作用机制目前尚不完全清楚，较为公认的看法是：去炎松对成纤维细胞合成胶原的影响不大，但他可使组织中的α2巨球蛋白和α1抗胰蛋白酶减少，解除了这两种物质对胶原酶活性的抑制作用，进而使胶原酶的活性增加并导致胶原的降解。醋酸去炎松局部注射后可维持药理效应达1个月之久，是目前国内外使用最为普通、也是最为有效的瘢痕疙瘩与增殖性瘢痕的拮抗剂，尤其适用于手术切除后复发，或具有“瘢痕体质”患者的瘢痕疙瘩。 　　3 抗肿瘤药物 　　（1）平阳霉素：平阳霉素是较早用于治疗瘢痕的抗肿瘤药物，该药注入瘢痕疙瘩组织内后，直接干扰瘢痕细胞的新陈代谢，抑制成纤维细胞的增殖，同时可使血管闭塞、血流中断、营养缺乏，最后使瘢痕组织萎缩，达到治疗效果。刘文春等[10]使用盐酸平阳霉素注射液8 mg 加1%普鲁卡因10 ml 行瘢痕组织内注射，每处瘢痕注射3～5个点，每点注射0.2～0.5 ml，总量≤10 ml，每周注射1次， 2次为1个疗程，总有效率达83.33%。（2）丝裂霉素?C（MC）：丝裂霉素是强有力的成纤维细胞抑制药，广泛用于眼科术后防止瘢痕粘连。1963年Kunitomo首先报道翼状胬肉切除术后局部滴用MC可以防止其复发。有人在切除瘢痕疙瘩之后，缝合皮肤前局部应用0.4mg/ml的MC 1 ml 作皮内注射，以患者满意度和瘢痕厚度作为指标。结果发现所有患者对治疗效果均满意，治疗后两个月复查，创面瘢痕厚度在0～8 mm 之间[11]。（3）5?氟脲嘧啶(5?FU)：属抗肿瘤代谢药物，国内外均有用5?FU抗瘢痕报道。瘢痕疙瘩切除后局部单纯应用5?FU能够改变瘢痕疙瘩创面的愈合特征，合理的用药剂量及时间尚需进一步研究。（4）秋水仙素：细胞生物实验研究中，秋水仙素被用作细胞有丝分裂抑制剂，以便得到同步化细胞。由于秋水仙素具有抑制和破坏微管的作用，所以它可以使胶原蛋白从细胞内向细胞外的分泌受到影响。实验发现，秋水仙素还可以抑制前胶原向胶原的转化和增强胶原酶的活性。这两种效应共同作用的结果，使细胞外胶原的净积聚减少。由于秋水仙素的有效剂量几乎接近其中毒量，所以单独应用它治疗异常瘢痕自然受到限制，因此有人认为，秋水仙素治疗异常瘢痕可能需要与其他方法联合应用。 　　4 钙离子通道阻滞剂 　　维拉帕米、三氟拉嗪可诱导成纤维细胞胶原酶合成增加，还可抑制胶原的合成，同时钙离子通道阻滞药可抑制生长因子对成纤维细胞增殖的刺激作用，对增生性瘢痕成纤维细胞增殖，胶原合成及Ⅰ、Ⅲ型前胶原基因表达均呈剂量依赖性抑制[12]。局部注射维拉帕米可以降低瘢痕内胶原的含量，导致瘢痕萎缩。Giugliano等[13]研究发现瘢痕疙瘩中央部分的成纤维细胞产生的IL?6及VEGF均高于周围的成纤维细胞和非瘢痕疙瘩内的成纤维细胞（分别P<0.03， P<0.005）。加入100 mmol 维拉帕米培养72 h 能使瘢痕疙瘩中央的IL?6和VEGF生成减少（分别P<0.03， P<0.005），同时发现维拉帕米能使细胞增生降低29%，使细胞凋亡达到8%。 　　5 前列腺素E2和糜蛋白 　　创伤愈合时活化的成纤维细胞合成的细胞外基质(EMC)在伤口局部的过度沉积是瘢痕增生的病理学基础。Ⅰ、Ⅲ型胶原是EMC的主要成分。（1）前列腺素：实验发现前列腺素E2可显著抑制正常皮肤和瘢痕组织成纤维细胞的增殖和胶原合成，通过抑制瘢痕成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达，在基因转录水平抑制其胶原的合成。（2）糜蛋白酶：具有分解蛋白质的作用，能溶解纤维蛋白，促进血凝块松解和液化，早期可消除创面坏死组织，消化异物，从而助长新生肉芽。马规划等[14]采用以糜蛋白酶为主药的瘢痕膏治疗深Ⅱ度烧伤患者114例，总有效率99.12%。 　　6 玻璃酸 　　随着对胎儿无瘢痕愈合研究的深入，大量研究证明，玻璃酸是引起胎儿无瘢痕愈合的重要物质。成年患者皮肤伤口中的玻璃酸在一定程度上对创面愈合起抑制作用，适当减少伤口中的玻璃酸含量能加速创面愈合。但玻璃酸可以促进成纤维细胞的分裂，抑制其分化，抑制Ⅰ型胶原的合成，促进Ⅱ型胶原的合成，抑制炎症反应和毛细血管增生，说明玻璃酸可以提高成年患者皮肤伤口愈合的质量。李希军等[15]通过实验证实，玻璃酸有预防瘢痕增生的作用。创面外用玻璃酸不能减轻愈合后瘢痕增生。也有人通过注射玻璃酸刺激因子提高烧伤创面内的玻璃酸取得了良好的治疗效果。 　　7 脯氨酸异构体 　　脯氨酸是胶原蛋白多肽链中特异的氨基酸成分，是影响胶原纤维形成的决定因素之一。脯氨酸的异构体-顺式羟脯氨酸与羟基丁啶，可以在胶原多肽RNA翻译过程中搀和到新合成的前胶原肽（即α链）中，干扰三螺旋结构的形成及其稳定性，使这种不稳定肽链向细胞外的分泌减少；另一方面，分泌到细胞外的少量不稳定胶原，也很容易被局部组织中的蛋白酶分解而得以从组织中消除。这两种作用导致病变局部组织中胶原的净聚积减少。实验研究还表明，这些异构体对体外培养的成纤维细胞在黏附和增殖等方面具有明显的抑制作用。 　　8 β?氨基丙腈与青霉胺 　　胶原蛋白与一般蛋白质明显不同的一个特点是，它必须通过其肽链上的醛基形（?CHO）形成共价键，构成分子内和分子间的交联，以保持分子结构的稳定性，并进一步形成胶原纤维，而未形成交联的多肽链极易被胶原酶消化而从组织中清除。D?青霉胺与β?氨基丙腈是当前研究最多的分子交联抑制剂，它们可分别在不同环节干扰胶原分子交联的形成。在临床上，全身应用D?青霉胺，病变组织局部应用β?氨基丙腈治疗瘢痕疙瘩和硬皮病等都有成功的报道。 　　9 其他化合物类抗瘢痕药物 　　（1）苯海拉明( diphenhydramine)：药品名康瑞保，是邻氨基苯甲酸衍生物，国内学者最先临床应用苯海拉明作为抗瘢痕药物。因为该类药物有抑制肥大细胞释放组胺和前列腺素G的作用，肥大细胞参与FB合成胶原的过程，干扰干细胞因子( stem cellfactor ， SCF) 与FB 上Kit24 受体结合，使胶原蛋白合成减少，认为它与瘢痕产生有密切关系，临床应用效果肯定。（2）曲尼司特(tranilast)：是H组胺的拮抗剂，可以抑制FB释放自身合成的TGF 2β，阻止Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，减轻瘢痕增生。用电离子渗入法将曲尼司特渗入瘢痕内，可获得很好疗效。临床上以治疗瘢痕疙瘩和预防瘢痕形成，用药剂量为200 mg/ 次，3 次/d ，涂用3～6个月，副作用较少。（3）米诺地尔(minoxidil)：常用以抗高血压和促进毛发生长，也用于抗纤维化疾病，现在用来抗瘢痕增生。米诺地尔主要是抑制FB赖氨酰羟化酶的活性，而对脯氨酸羟化酶无效，使胶原肽链中羟赖氨酸的含量减少，阻止胶原的交联，从而抑制胶原合成。Murad比较了米诺地尔及其类似物对FB赖氨酸羟化酶的活性抑制，认为米诺地尔及其羟基衍生物是抑制羟赖氨酸形成的主要物质。（4）肉毒碱(put rescine)：又名腐胺或四甲基二胺，通过抑制组胺酰胺酶在Ⅲ型胶原交联过程中的作用，抑制胶原连接合成，使胶原合成减少，发挥抗瘢痕作用。（5）透明质酸(hyaluronic acid ， HA)：又称玻璃酸，在瘢痕形成过程中，HA 增高可调控胶原的合成，提高Ⅲ型胶原纤维的含量， Ⅲ型胶原纤维所占的比例越高，则胶原纤维越细小，弹性越好，形成瘢痕的程度越轻。在瘢痕中受透明质酸酶的调控，透明质酸酶是一个主要调节HA 的因素，可抑制透明质酸酶，加强胶原降解。（6）痛风平(allopurino)：又名别嘌呤醇，是一种治疗痛风的药物。痛风平通过与次黄嘌呤氧化酶竞争性抑制，阻止自由基产生，对抗自由基的致瘢痕效应。最初，人们在肾炎后肾脏瘢痕的形成过程中，发现由细菌刺激并引起活化的中性粒细胞的髓过氧化酶?过氧化氢?卤化物系统起作用，这个自由基生成系统可以被自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)有效抑制，从而减少瘢痕形成。（7）抗感明( avil )：抗感明可治疗HS ，能使正常组织FB 增殖率下降39% ， HS下降40% ，瘢痕疙瘩下降63% ，作用机制主要是促使FB 的DNA 合成降低，故可使胶原合成减少而达到抗瘢痕作用。（8）他莫西芬(tamoxifen ，TAM)：在过去的20 年中，被广泛应用治疗乳腺癌，现在发现TAM 可以抑制瘢痕疙瘩中FB的增殖，减少纤维化疾病及皮肤肿瘤的发生，现在也用来作为创口收缩的抑制剂， TAM 可抑制FB产生胶原纤维，在治疗异常瘢痕中有重要的临床意义。（9）塞替哌(thitepa)：为细胞周期非特异性药物，能抑制细胞的有丝分裂，从而抑制细胞的增殖，该药能抑制FB 的增殖，抑制前胶原蛋白的分泌，抑制胶原的交联而间接影响术后瘢痕增生。（10）异搏啶(verapamil)：异博啶是抗心律失常药物，是钙离子通道的阻滞剂。但异搏啶和硝苯地平有抑制FB 合成胶原蛋白的作用。异搏啶能抑制血管内皮细胞的TGF?β、纤维黏连蛋白(FN)、Ⅰ型和Ⅲ型前胶原等mRNA 合成，异搏啶还有细胞松弛素B(cytochalasinB) 的作用，使FB 变形，抑制FB 增殖，减少胶原分泌能力，而且促进胶原酶的增加，发挥抗瘢痕作用。（11）吡非尼酮(pirfinidone ， PFD)：是一种新型抗瘢痕药物，可以抑制由TGF?β1 诱导的FB 生长的胶原合成，PFD 可以抵抗博来霉素诱导的纤维化作用，这一抵抗作用认为是通过降低血小板衍生生长因子(PDGF)介导产生。（12）己酮可可碱(PTX)：是一种抗凝药，常被用于治疗脉管炎。有人在体外实验研究发现，己酮可可碱还有抑制成纤维细胞合成胶原蛋白、纤维连接蛋白的作用。己酮可可碱能否用于病理性瘢痕的治疗，还需要更多的活体实验加以论证。（13）维A 酸( retinoic acid)：是维生素A 类药物。维A酸对线粒体的影响较为明显，线粒体是能量合成的中心，合成胶原需要能量，因此影响胶原蛋白合成。维A酸浓度越大，抑制细胞生长的作用越明显，作用时间越长抑制作用也越明显。（14）蔗糖( sucrose)：用来治疗伤后瘢痕增生疗效肯定。实验证明体外高度浓缩的蔗糖可以下调胶原基因的表达和肉芽组织中FB合成，在异常瘢痕中蔗糖仅下调Ⅰ型胶原基因表达和合成，使胶原朝正常方向改变。 　　10 聚硅酮 　　聚硅酮药品名瘢痕贴，是有机聚硅氧烷的总称，医用聚硅酮制品大多为二甲硅油。聚硅酮可用于治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其治疗作用与是否加压无关，虽然该药治疗瘢痕的作用机制尚未明了，但较普遍的观点认为其封闭和保水作用使硅凝胶膜后皮肤角质层含水量增加，发生水合作用，使瘢痕变软、成熟，达到治疗目的。 　　11 生物活性类药物 　　（1）干扰素(interferon ， IFN)：是一种广泛用于抗纤维化疾病的生物制剂，有IFN?α、IFN?β、IFN?γ3 种类型，作用机制是抑制FB增殖，抑制胶原合成所需的脯氨酸羟化酶，阻止胶原产生，降解胶原。Cornelissen 等[16]分别用IFN?β和IFN?γ注射到小鼠腭裂创口区， IFN?γ可促进上皮生长和减少肌成纤维细胞数量，IFN?β可促进上皮生长，但不能减少肌成纤维细胞数量，证明两种干扰素都能减轻瘢痕产生，延长愈合时间的效果。Tredget等[17]发现， IFN?α或IFN?γ治疗后，FB合成TGF?β的能力降低，分泌TGF?β量减少，其作用部分是下调其mRNA 水平，并认为局部应用IFN?α霜，可治疗皮肤纤维化疾病。临床上用TFN0.01～0.1 mg/ 次，注射10 例于瘢痕增生组织内，结果瘢痕区显著缩小变平。（2）α肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF?α)：对人体皮肤FB 的增殖有明显的促进作用，其功能是通过FB细胞膜上EGF 受体( EGFR) 实现，TNF?α在皮肤纤维化过程中起促进分解代谢作用。TNF?α在FB中有诱导和抑制双重作用，即TNF?α对不同来源的FB有不同的生物学效应，对正常FB 的活性是促进生长，对增生型瘢痕中的FB起抑制作用。（3）基质金属蛋白酶(mat rix metalloproteinases ， MMPs)：是一类活性依赖于金属锌离子的蛋白酶，激活后参与胶原等细胞外基质的降解，因此MMPs 基因的表达影响组织修复、重塑和瘢痕形成。（4）β转移生长因子抗体：TGF?β在瘢痕形成过程中起重要作用，它可激活皮肤FB ，使胶原蛋白沉积。在伤口周围注射TGF?β抗体后，伤口愈合后无瘢痕形成，而其张力强度与正常愈合伤口大致相同，其关键的功能结构更接近正常，因此，认为TGF?β抗体是抗瘢痕的新型制剂。 　　12 精华素类药物 　　精华素是一种采用高科技超链接技术，萃取天然动、植物或矿植物的有效成分后浓缩而成的精华产品。因为是低温提炼，其活性物质不仅含量较高且保存完好，与普通的护肤产品相比对肌肤的保湿、抗皱、紧致、滋养、减少色素功效自然高出一筹。一般分为动物型、植物型、维生素型三大类。精华素治疗烧伤后色素沉着或瘢痕增生及挛缩的机制尚不十分明了。目前已知的是精华素离子导入后植物素干扰了酪氨酸转化为黑色素的过程或破坏了不稳定的多巴聚合体。EGF 促使上皮细胞增殖、分化、成熟并趋于正常。bFGF调控瘢痕组织中成纤维细胞的增殖、胶原纤维的合成及降解， 并使胶原排列规则、平整， 促使毛细血管的生成趋于正常。以上作用可使瘢瘢组织部位的色泽趋于正常， 表面平滑， 质地变柔软， 从而达到治疗目的。对治疗的机制和远期疗效， 尚待进一步研究和观察。 　　13 基因药物治疗 　 　　鲁峰等[18]应用成功制备的携带人Fas 基因的两种重组腺病毒，联合类固醇激素进行瘢痕疙瘩的动物实验研究，判断携带人Fas基因的重组腺病毒与类固醇激素联合治疗瘢痕疙瘩的效果。重组腺病毒Ad2Fas(B) 及Ad2Fas (T) 的瘢痕疙瘩基因治疗的动物实验为瘢痕疙瘩的治疗展示了一条全新的途径。目前基因药物治疗绝大多数仍处于实验阶段，距临床广泛应用还有一定的距离。基因治疗[19]中最关键的问题是如何将治疗基因导入靶细胞，并能在靶细胞中得到高效的表达，因此如何改进现有的表达载体，使之具备靶向性好、可精确调控的特点将是今后研究的方向。 　　创伤的修复是一个极其复杂的生物学过程，影响瘢痕产生、发展的因素很多，瘢痕的形成机制尚未完全清楚。目前对治疗瘢痕药物的研究主要集中在生化、细胞水平，对分子机制和基因水平的研究还不深入。虽然在大多数药物治疗瘢痕的过程中没有严格区分增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，没有统一的疗效判断，也无公认可靠的动物模型，但近几年对瘢痕的研究已经有了很大的进步，也发现了很多具有良好疗效或可能用于治疗瘢痕的新药。随着研究的不断深入，对瘢痕的治疗必将不断完善。 【参考文献】 　　[1] 朱镇森，唐世杰. 转基因治疗病理性瘢痕的研究进展[J]. 汕头大学医学院学报， 2006，19(13):184-189. 　　[2] 沈 雁，李叶扬，唐 毅. 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