获得性凝血因子缺乏huiyi

nullnull广医二院 叶絮内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏PCAPCPSPS维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K在这些因子/蛋白氨基末端的谷氨酸残基转化为γ-羧基谷氨酸（Gla）的过程中起辅因子的作用。维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏Gla残基使维生素K依赖性凝血蛋白具有了金属结合特性 维生素K缺乏或药物作用使凝血因子/抗凝蛋白的γ-羧基化受阻 新合成的蛋白会以去γ-羧基化形式分泌到血液中 维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏去γ-羧基化的蛋白不能与Ca2+结合，也就不能在Ca2+介导下与磷脂囊泡或细胞膜结合 因子Ⅶa通过其Gla侧链与细胞膜结合内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K的代谢对正常止血和抗栓机制都十分重要 维生素K参与了生成γ-羧基谷氨酸及使活性辅因子再生的一系列连续的酶促反应，也称为维生素K循环。 维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏华法林等口服抗凝剂能抑制维生素K环氧化物还原酶的活性 维生素K依赖性凝血因子/蛋白主要在肝脏合成 维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K为脂溶性维生素，人类的维生素K主要来源于食物，在正常饮食中含量丰富，特别是绿叶蔬菜中（主要为VitK1）。 肠道菌群合成的维生素K2也是人类摄取维生素K的又一来源。 维生素K依赖性凝血因子缺乏维生素K依赖性凝血因子缺乏正常人每日维生素K的饮食需要量约为100～200μg。 维生素K主要经回肠吸收，胆盐和适量的脂肪摄取可有助于吸收。 内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：新生儿由于维生素K缺乏而引起的出血性疾病 多发生于出生后第一周（第2～7天）。 几乎所有的新生儿都缺乏维生素K 在母乳喂养的婴儿尤为明显 维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：临床现： 皮肤粘膜、包皮环切伤口、静脉穿刺等部位出血。 内脏出血包括腹膜后或颅内出血较少见。 实验室检查： 患儿的PT、APTT延长 维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：鉴别诊断： 新生儿肝脏的合成能力减低导致的凝血异常。 测定去γ羧基的异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）抗原水平升高提示维生素K缺乏，因为这种凝血酶原只在发生翻译后修饰错误时出现，而不受蛋白合成异常的影响。维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：鉴别诊断： 家族性维生素K依赖性凝血因子缺乏： 罕见的常染色体隐性遗传疾病 临床表现：出血症状较轻～婴儿时期严重出血（颅内出血），部分有骨骼畸形或流产 APTT、PT可轻度或明显延长 病因：γ谷氨酸羧基化酶或维生素K环氧化物还原酶编码基因突变 治疗：大剂量口服维生素K或血浆成分输注维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：维生素K依赖性凝血因子缺乏相关疾病 新生儿出血症：治疗： 1～2mg维生素K1静脉注射 预防： 出生后立即给予新生儿肌注100μg维生素K1内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 正常饮食能提供足够的维生素K，摄取不足不会导致有临床意义的维生素K缺乏 进食不含维生素K的食物时，大肠中的细菌制造的维生素K可被动吸收 抗生素使肠道菌群被杀死，患者体内这种维生素K的来源消失 临床上常见的维生素K缺乏情况：进食不含维生素K饮食的患者同时接受抗生素治疗 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 吸收不良综合征常导致维生素K缺乏 胆道病变干扰了脂溶性维生素在回肠的吸收可引起肝肠循环异常 引起淤胆的病因可导致维生素K吸收障碍。 慢性腹泻或局限性肠炎引起的肠吸收不良会导致维生素K的利用障碍 在部分老年人中发生的轻度维生素K缺乏有可能因肠道吸收障碍所致。成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 香豆素类药物过量或鼠药中毒为成人维生素K依赖性凝血因子缺乏症最常见病因 第二代香豆素类抗凝血杀鼠药如大隆、溴敌隆等抗凝作用远强于华法令，其脂溶性高、分布容积大、体内半衰期长，有报道显示其抗凝作用可持续 51天~13 月。 患者往往在没有明确中毒史情况下以出血症状就诊，而且中毒到发生出血有一定潜伏期，故极易漏诊误诊 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症接受维生素K拮抗剂治疗导致出血的危险因素： 治疗剂量 目标INR 治疗过程的监测 患者的个体差异等 预防： 规范地监测INR及患者症状 患者个体差异因素的检测：患者年龄、遗传素质（CYP2C9基因和VKORC1基因的多态性）成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 其它导致维生素K缺乏样表现的药物： 阿司匹林过量 某些抗生素：如头孢哌酮、拉氧头孢和头孢孟多、头孢曲松可引起低凝血酶原血症。 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢含有的甲基硫四氮唑（MTT）侧链及头孢曲松含有的甲基硫四氮酮（MTZ）侧链可抑制凝血酶原的合成。成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症主要经胆道排出 在肝脏微粒体中与维生素K竞争性结合谷氨酸γ羧化酶，使依赖维生素K的凝血因子生成障碍 抑制了肠道中合成维生素K的菌群，造成维生素K缺乏。 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 治疗： 根据病情和出血严重程度选择 轻中度出血，应用维生素K治疗 注意：注射方式，过敏反应的观察，起效时间 严重出血（如颅内出血）须迅速纠正，给予新鲜冰冻血浆输注， 无出血表现的维生素K缺乏患者：口服维生素K 营养不良继发慢性维生素K缺乏：维生素K注射。 预防： 在老年进食不良，须用此类抗生素的患者预防给予维生素K110mg/d内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍肝病相关性凝血障碍 肝病相关性凝血障碍 肝脏在止血中的生理作用： 许多凝血因子和生理性抗凝蛋白及纤溶系统的基本成分的合成场所 还通过清除活化的凝血因子和纤溶酶原活化物来调控凝血过程 慢性肝病往往导致出血倾向，很少引起血栓 肝病相关性凝血障碍肝病相关性凝血障碍肝病导致的出血倾向还与血小板减少、血小板功能异常、维生素K不足、异常纤维蛋白原血症和DIC继发纤溶等因素有关。 急性病毒性或中毒性肝炎多无出血倾向，但重症肝炎有出血倾向。 慢性肝病患者常有自发性出血或创伤相关性出血。内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍慢性肝病相关的凝血障碍慢性肝病相关的凝血障碍慢性肝病患者常有自发性出血或创伤相关性出血 临床表现： 紫癜、鼻衄、牙龈出血、女性月经过多 在口腔粘膜、泌尿生殖道等呈高纤溶状态的部位进行手术特别容易发生出血过多的情况 头部和软组织创伤后也易发生出血。慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍发病机制： 凝血因子合成减少 血小板减少 血小板功能异常 纤溶亢进 异常纤维蛋白原血症 弥散性血管内凝血 其它因素：瘀胆性、易栓症、合并肾功能不全、细菌感染慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍发病机制： 凝血因子合成减少 FII、FV、FVII、FIX、FX↓ FVIII、VWF↑ 维生素K供应↓ 稳定期肝硬化Fib正常，晚期肝硬化或合并DIC者Fib ↓ 代偿性抗凝蛋白合成↓慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍发病机制： 血小板减少 门脉高压脾大滞留血小板↑ 血小板寿命↓ 原发性胆汁性肝硬化产生自身抗体 酒精性肝硬化叶酸缺乏、酒精致生成缺陷 DIC 血小板生成素不足慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍发病机制： 纤溶亢进： 纤溶酶原、纤溶酶抑制物、凝血酶活化的纤溶抑制物（TAFI）和FⅩⅢ↓ α2抗凝血酶↓ ， t-PA清除减少 PAI-1 ↓慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍发病机制： 慢性肝病患者易出现难治性DIC： PC、PS、AT↓ 肝清除活化的凝血因子的能力↓ 补充凝血因子的能力↓ 纤溶异常慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍实验室检查： 凝血指标：APTT↑、PT ↑ 、TT ↑ 、凝血因子水平↓ 纤溶指标：血块退缩时间↓ 、优球蛋白溶解时间↓ 、纤维蛋白（原）降解产物↑ 、D-二聚体↑ 、α2-抗凝血酶↓ 、纤溶酶原活化物抑制物↓ 抗凝蛋白水平↓ 血小板：数量、聚集率、粘附率、BT 凝血因子的检测对病因有提示作用慢性肝病相关性凝血障碍 慢性肝病相关性凝血障碍 治疗： 明确出血的原因及存在的主要的凝血异常 食道静脉曲张破裂出血→硬化剂或降低门静脉压，纠正凝血障碍的治疗属其次 自发性出血、创伤后出血或手术后预测会出血→纠正凝血功能异常为主慢性肝病相关性凝血障碍慢性肝病相关性凝血障碍治疗： 新鲜冰冻血浆：不作为预防治疗，而作为按需治疗、挽救治疗 凝血酶原复合物：应同时输注新鲜血浆补FV 维生素K制剂 血小板输注：所需量的估计 冷沉淀：合并DIC时才要 药物：抗纤溶药（须排除DIC），DDAVP（？）内容内容维生素K依赖性凝血因子缺乏 维生素K的生理作用和维生素K循环 维生素K的代谢 新生儿出血症 成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 肝病和肝移植中凝血障碍 慢性肝病相关的凝血障碍 肝移植相关的凝血障碍肝移植相关的凝血异常肝移植相关的凝血异常开始即有凝血异常，手术致广泛损伤 无肝期：完全不产生凝血因子 无肝期到灌注早期：纤溶亢进（t-PA↑，PAI-1、α2抗纤溶酶↓） 再灌注期：纤溶爆发（t-PA大量释放），VWF降解（弹力蛋白梅、胰蛋白酶和组织蛋白酶B等其他蛋白裂解酶的生成 ） 肝移植相关的凝血异常肝移植相关的凝血异常治疗： 抑肽酶 抗纤溶药（大剂量氨甲环酸） rFⅦa （建议将INR＞1.5作为用药和输血的指标 ） 现肝移植过程中出血量已不大，不须大量输血