07.13多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择

nullnull多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择内容目录内容目录MM一线治疗的目的和目标 年轻MM患者的最佳治疗 年老MM患者的最佳治疗MM一线治疗的目的和目标MM一线治疗的目的和目标MM一线治疗的目的MM一线治疗的目的最高的治疗目的是“治愈”。如果MM患者能够持续CR状态10年或更久，可以看作被治愈。 目前的治疗目的是延长生命，提高生活质量。 长生存一般指OS超过5年或更长。一线治疗的目标一线治疗的目标在患者耐受的情况下，尽早获得CR CR有利于长生存，并有更多希望接受以后的新药治疗，不断延续生命 早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗 CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极 提高疗效持续时间，延缓复发 保证必要的疗程 进行必要的巩固和维持治疗 缓解症状，提高生活质量年轻MM患者的最佳治疗年轻MM患者的最佳治疗年轻MM患者的一线治疗年轻MM患者的一线治疗自体移植的长期生存优于单纯化疗 序贯移植可进一步提高疗效；联合移植（一次自体移植＋减低预处理剂量的异基因移植）的疗效与序贯移植相似 新药的应用显著提高了移植的短期和长期疗效“移植＋新药”是年轻MM患者的最佳选择从TT1到TT3：疗效不断提高从TT1到TT3：疗效不断提高治疗：VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗 1990~1995年，231名MM初治患者入组 5年EFS为40％。随访12年时出现EFS平台，14％EFS，20％CCR，30％OSTT1Bart Barlogie et al Blood, 2005, 11:106Total Therapy 2：方案Total Therapy 2：方案设计668 Newly diagnosed RandomizaionThalidomide armNo Thalidomide arm TransplantationMaintenanceInductionVAD, DECP, CAD, DECPMEL 200 ×2First year: IFN+Dex; Second year: IFNConsolidateDPACE (Q 3m×4)Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34TT2 长期疗效结果TT2 长期疗效结果5年EFS: TT1 vs. TT2-no Thal vs. TT2-Thal = 40% vs. 42% vs. 54% CR率： TT2-no Thal vs. TT2-Thal =41％ vs. 59% TT2的5年OS> 60%Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423Total Therapy 3：方案设计Total Therapy 3：方案设计THAL + DEXMonthly V-DT0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 第 3-4 年第 2 年月V-DTPACETHAL + DEXTHAL + DEXTHAL + DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL 200 #1MEL 200 #2PBSC第 1 年THAL + DEXN=303剂量和方案： V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 D DEX 40 mg 第1 – 4天 T THAL 200 mg 每天 4天 连续静脉输入: P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2TT3 长期疗效结果TT3 长期疗效结果TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植 TT3：18个月时CR/nCR率高达80％ 2年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% 2年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83% Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423从TT1到TT3：新药＋序贯移植， MM可能不再是不可治愈的疾病！从TT1到TT3：新药＋序贯移植， MM可能不再是不可治愈的疾病！0%20%40%60%80%100%05101520Years from date of start of treatmentTT2TT1>50% 10-yr EFS w/ TT30%20%40%60%80%100%05101520Years from date of first CRTT2TT1>60% 10-yr CCR w/ TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516TT2+Thal TT2-Thalnull年老MM患者的最佳治疗年老MM患者的最佳治疗新药联合化疗提高了年老患者的生存预后新药联合化疗提高了年老患者的生存预后传统化疗（MP/M2）的疗效：CR<10%，中位生存3年左右 新药联合化疗的CR率在10～30％左右，长期生存与单次自体移植患者结果相当 新药联合化疗的方案包括： MPT/ MPV/ MPR VRD/ VDD/ V-Cy-Dex … III期VISTA临床研究的更新结果 —— 来自2008 EHA会议*III期VISTA临床研究的更新结果 —— 来自2008 EHA会议Jesús F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson15 11Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Würzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Münster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology & Transfusiology, Russian Federation; 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14People’s Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, USA; 17Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., Raritan, USA; 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium试验背景*试验背景对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。 MP的CR率: <4%1–4 MP的中位OS : 29–37 months1–3 万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6 体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。 我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 89% ≥PR ，其中32% CR 中位 TTP 为27.2 月8 OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10 患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月81. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487. 2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136. 3. Myeloma Trialists’ Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72. 4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78. 9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609. 10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64. VISTA: 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为 新诊断MM的标准治疗VISTA: 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为 新诊断MM的标准治疗VMP 1-4疗程 硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32 马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4 5-9疗程 硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,8,22,29 马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4MP 1-9疗程 马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4随 机6周/疗程, 共9疗程(54周), 两组疗程数相同国际多中心, 不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验 患者: 有症状的MM/可预测的器官损害疾病 ≥65岁 或 <65 岁而不适合移植; KPS ≥60%首要终点: TTP 次要终点: CR率, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)严格的疗效与安全性评估*严格的疗效与安全性评估独立的数据监察委员会 (IDMC) 意向治疗分析(所有随机化的受试者) 采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水平每3周评价一次疗效和病程进展 采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria）评估安全性 IDMC 每月对安全性数据进行监查1. Bladé et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.结果*结果从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。 IDMC于2007年9月建议中止试验 基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日) VMP在所有疗效终点显示出显著优势 *比值比Odds ratio患者人口学特征和疾病情况*患者人口学特征和疾病情况治疗反应 VMP组的高CR率*治疗反应 VMP组的高CR率1. Bladé et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.起效时间&疗效持续时间 VMP可使患者产生迅速而持久的反应*起效时间&疗效持续时间 VMP可使患者产生迅速而持久的反应*治疗有效的患者的中位时间；ｐ值计算基于研究的整体人群至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了~52%*至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了~52%VMP: 24.0 月 (83 事件) MP: 16.6 月 (146 事件) HR = 0.483, p < 0.000001VMP MP有风险患者数目 MP: 338 296 241 206 152 86 53 22 5 VMP: 344 295 272 245 185 111 65 31 17VMP显示出亚组间TTP的获益*VMP显示出亚组间TTP的获益对VMP有利对MP有利总体生存率 VMP组死亡风险降低~36%*总体生存率 VMP组死亡风险降低~36%MP组患者有 45% 在疾病进展后接受了万珂。 分析万珂>4 个周期: 1 & 2年时 OS率: 98,5% & 89% 治疗相关死亡事件: VMP组 1% vs MP组2% 中位随访时间 25.9 months VMP: 未达到中位OS (75 人死亡); 3年OS 率= 72% MP: 未达到中位OS(111人死亡); 3年OS率 = 59% HR = 0.644, p = 0.0032 VMP显示出不同亚组间 OS获益*VMP显示出不同亚组间 OS获益对 VMP有利对MP有利VMP – 对于有不良预后指标的患者仍然有效*VMP – 对于有不良预后指标的患者仍然有效TTPOS年龄 ≥75岁vs <75 岁肌酐清除率 <60 vs ≥60 mL/min高危 (t(4;14), t(14;16), del 17p) vs 标准细胞遗传学风险（FISH检测）不良事件 严重不良事件发生率: VMP 组 46% vs MP组36% *不良事件 严重不良事件发生率: VMP 组 46% vs MP组36% VMP组总的外周神经病变发生率为 44%, 包括１级14%, 2级 17% 截至数据分析时，74% 的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平 (56%) 或至少降低１级严重程度 (18%) （中位时间２个月） 带状疱疹在VMP组更常见 (13% vs 4%); 而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者， VMP组仅为3% VMP 和 MP组的DVT发生率都很低，且相近(1% vs 2%)治疗耐受性*治疗耐受性第1–4周期: 初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高； 第5–9周期: 每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高; VMP和MP组的毒性反应相近 对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长 EHA 2008会议上; Palumbo et al, Abstract 0207, Poster Session 1, Friday June 13 结论*结论在这个最大型的以MP为基础的III期研究中，VMP 显著延长了患者的生存时间，并在所有的疗效终点体现了显著优势 在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。 迅速而持久的CR率 TTP 和TNT/TFI时间显著延长 VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。 VMP耐受良好 本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平证据成为不适合移植的MM患者的新标准治疗11. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9.小结报告小结大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离“治愈”的目标越来越接近 一线治疗的目标是：在患者耐受的情况下，早期获得CR，并提高疗效维持时间；同时改善症状，提高生活质量 新药联合序贯移植是年轻患者的最佳治疗；新药联合化疗是年老患者的最佳治疗谢谢！谢谢！