万珂安全性

null万珂的安全性资料万珂的安全性资料--可预见、可控制、可逆转内 容 概 要内 容 概 要万珂临床研究中的安全性资料 血小板减少 周围神经病变 疲乏 低血压 胃肠道不良反应 骨痛 万珂用于肝，肾功能不全患者SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总* SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总* II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228） 按照总发生率从多到少排序如下：*所有的不良事件, 与药物有关或无关。 †NCI CTC, 2.0版。 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.主要不良事件主要不良事件SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总 导致中止或退出治疗的％ 周围神经病变 6％ 血小板减少 4％ 胃肠道事件 5％ 疲乏 2％ 血小板减少周期性变化血小板减少周期性变化时间平均血小板计数 (109/L)N=255Lonial et al. ASH 2003, Abstract 1632.周期性：给药期间 (1-11天之间)下降，休息期间 (12-21天)恢复至基线水平 最低值：很可能出现在每周期的第11天，约为基线的40％血小板减少：发生机制独特血小板减少：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用 与常规化疗药物不同 血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常 对巨核细胞的功能产生可逆性作用 很可能是由于抑制了NF-B的活化,从而抑制了巨核细胞释放血小板的过程 在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积毒性 BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12血小板减少发生率血小板减少发生率SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/m2的228例患者 总发生率 * 43% 3级(25-50 x 109/L) 27% 4级(<25 x 109/L) 3% 基线: 20~70 x 109/L 16%(6/37) 基线> 70 x 109/L <1%(1/187) 停药 4%*NCI CTC, Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106输注血小板支持治疗的比率输注血小板支持治疗的比率只有14％的患者需要输注血小板 不需要输血小板患者的基线血小板水平中位数= 182 x 103/μL 需要输血小板患者的基线血小板水平中位数= 65.5 x 103/μL 胃肠道和颅内出血罕有报告Lonial et al. EHA 2004, Abstract 371. 血小板减少的处理血小板减少的处理密切监测血小板计数：如果第11天时低于30,000/L，第14天需再次监测，防止低于20,000/L，必要时输注血小板 观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等 出现4 级血小板减少(< 25,000/L)时需要暂停治疗，毒性反应解决后，可从较低剂量再次开始治疗 在及时、充足的血小板输注支持下，患者一般不需要停止治疗Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106 血小板减少的小结血小板减少的小结机制独特：可逆性地抑制了巨核细胞释放血小板的过程 可预测 周期性、一过性；最低值很可能出现在每周期的第11天，约为基线的40％ 可逆性:完全、迅速恢复,无累积毒性 可管理: 严密监测，约14％患者需要输注血小板 4级血小板减少暂停万珂，毒性缓解后降低剂量重新开始万珂治疗 BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12MM患者的周围神经病变特点MM患者的周围神经病变特点多发性骨髓瘤病人的PN发生率高，原因： 疾病相关（大约33%患者）1 治疗相关1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69. 3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565.4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin® Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927. 类型： 轴突型 感觉运动 或 感觉性 足部 > 手部 感觉异常， 烧灼感， 感觉迟钝， 麻木感 应用万珂时PN的发生率应用万珂时PN的发生率 PN 期临床（n=256)  期临床（n=331) 总发生率 35% 37％ 3* 级 13% 7％ 4* 级 <1 % <1％ 因事件中止治疗 6% 8％ 基线有PN患者 >80% 69% Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368.期临床试验中， PN显著降低：由于对PN的处理采用了相应的剂量调整，>3级PN发生率明显低于期临床 与万珂相关的PN绝大多数是感觉神经性PN与基线状态的相关性PN与基线状态的相关性 Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368.Ⅱ期临床试验(n=256)中，基线正常和基线有周围神经病变症状的患者在治疗中PN总发生率相当 基线有周围神经病变症状的患者在治疗中发生3级PN的比例高于基线正常的患者万珂治疗相关PN出现的时间万珂治疗相关PN出现的时间San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366PN与累积剂量有关；PN累积发生率在第5～6个周期时达到平台万珂：PN的可逆性 ( II 期临床）随访35例因3/4级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人 根据最后一次随访结果，其中25例 (71%，25/35) 病人PN恢复到治疗前状态或改善万珂：PN的可逆性 ( II 期临床）Richardson et al. ASH 2003; Abstract 512.* 5位患者在PN最终评估前死亡治疗中复原或改善 (37％, 13/35)万珂：PN的可逆性 ( III 期临床）万珂：PN的可逆性 ( III 期临床）PN 的可逆性 PN 在大多数病人是可逆的: ≥ 2级 PN 的患者中64% (58/91) 恢复到基线水平（55％）或改善（9％） 中位改善或复原时间为判定周围神经病变后110 天 中位改善或复原时间为最后一次使用万珂后47 天San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366周围神经病变是否存在？周围神经病变是否存在？运动： 肌肉进行性萎缩 按下按钮困难、感知手中物体困难、行走困难 感觉： 麻木、刺痛、烧灼感；对触碰敏感 皮肤感觉异常；周身乏力 听力下降、耳鸣 植物神经： 低血压，心律不齐，出汗减少，便秘，尿储留；高血压，心律不齐，出汗增多 周围神经病变的评估周围神经病变的评估Anderson KC, et al. ASCO 2006, abstract # 7504评估时机 基线时 治疗中若PN进展 治疗结束后 评估方法 神经系统检查 FACT/GOG-Ntx问卷（癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组神经毒性问卷）PN的评估方法PN的评估方法神经电生理检查-肌电图 神经传导速度NCV 针极肌电图EMG 神经毒性评定工具 NCI常见不良反应评定标准 神经病-评价方法神经病-评价方法 根本没有 很少 有一点 相当多 很多 我的双手感觉下降或麻木 0 1 2 3 4 我的双手感觉下降或麻木 0 1 2 3 4 我感觉双手不舒服 0 1 2 3 4 我感觉双脚不舒服 0 1 2 3 4 我感觉关节痛或肌肉挛缩 0 1 2 3 4 我总感到乏力 0 1 2 3 4 我听力有问题 0 1 2 3 4 我感到耳鸣 0 1 2 3 4 我系扣子有问题 0 1 2 3 4 当我手握物体时，我对形状判断有问题 0 1 2 3 4 我走路有问题 0 1 2 3 4评估评估疼痛评估方法: 数字评分量表 评估和推荐的剂量调整方案评估和推荐的剂量调整方案正确的评估和药物剂量调整，有效控制PN，有利于患者继续治疗 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.PN的探索性药物干预PN的探索性药物干预针对PN≥ 1级或神经痛的患者进行药物干预，疗效尚未评估 每日补充维生素/营养添加剂 复合维生素B，叶酸，维生素E，氨基酸补充剂 夜间出现小腿疼痛：睡前喝8盎司奎宁水 抗焦虑药和抗抑郁药用于治疗神经痛 加巴喷丁 Nortryptiline，度洛西汀，阿米替林，盐酸舍曲林 外用药物 利多卡因贴剂等 辣椒辣素乳膏Anderson KC, et al. ASCO 2006, abstract # 7504 The Oncologist 2006; 11: 51-61 http://www.cancereducation.com康复治疗康复治疗康复治疗的目的是消除或减轻疼痛，预防与解除肌肉肌腱挛缩、关节僵硬，防止肌肉萎缩，增强肌力，恢复运动与感觉功能，最终恢复病人的生活和工作能力。 针灸 理疗 增强肌力训练 解除心理障碍 医学宣教、心理咨询、集体治疗、病人示范、作业治疗等方式来消除或减轻病人的心理障碍，使其发挥主观能动性，积极地进行康复治疗。 与万珂相关的PN小结与万珂相关的PN小结病变类型和发生率 绝大多数是感觉神经性PN 3级以上PN发生率 <10%（ III 期临床） 与累积剂量相关，第5～6个周期达到平台 可逆性 大部分患者可逆（恢复到基线水平或改善一个以上等级） 中位恢复时间为最后一次万珂给药后47天 可控制 采用剂量调整方案后，可有效控制PN进展，使病人继续治疗 药物干预方案在探索中不良事件：疲乏状态不良事件：疲乏状态疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率 总发生率 65% 3级* 18% 4级* <1% 因疲劳停药 2% 初发疲劳大多见于治疗的第1、2疗程 临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗 和病人沟通，做好心理准备，节省体力 低剂量强的松以及谨慎补液可能有益The Oncologist 2006;11:51-61万珂：低血压的特点和注意事项万珂：低血压的特点和注意事项特点 12% 的患者出现低血压 体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度 （1级或2级），可在治疗全程发生 注意事项 对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.万珂：低血压的处理万珂：低血压的处理 和患者的沟通 及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例如头晕、轻度头痛、或昏倒 注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操作机械 处理 补液 应用盐皮质激素 若患者同时使用降压药，调整降压药物剂量Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.胃肠道反应胃肠道反应SUMMIT和CREST研究都没有指定化疗前预防用药，参与研究的大部分患者在临床试验中都出现了一些胃肠道反应，胃肠反应往往出现在第一或第二疗程并持续几个疗程 19%的患者出现3级不良反应 很少发现4级的呕吐和腹泻 只有5%的患者因为胃肠反应停止治疗万珂胃肠道 (GI) 不良反应通常易于处理万珂胃肠道 (GI) 不良反应通常易于处理GI症状的标准化处理方法 疼痛—骨病疼痛—骨病常见骨受累部位：头颅、腰椎/胸椎椎体、骨盆、长骨 、可发生脊柱压缩 多发性溶骨病变 支持治疗 理疗, 双膦酸盐, 放疗, 卧床, 药物止痛, 后凸成形术或脊柱成形术 万珂有效应用于肾功能不全患者万珂有效应用于肾功能不全患者 2007年FDA批准万珂应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者，万珂中国说明书在SFDA的备案也调整如下： 肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.万珂用于肾功不全MM患者的疗效和耐受性 SUMMIT和CREST中的亚组分析万珂用于肾功不全MM患者的疗效和耐受性 SUMMIT和CREST中的亚组分析肾功正常的患者与肾功受损患者的毒性反应相似 平均血清肌酐似乎不受万珂的影响 血中测定的蛋白酶体活性不受肾功能影响 肾功不全患者取得的缓解率相当Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195–200万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性设计 美国5个肿瘤中心的回顾性病例分析 样本 24个重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者 肾衰的病因：MM进展 (n = 14), 急性肾衰 (n = 4), 其他原因 (n = 6) 治疗 万珂1.3 mg/m2 单药或联合，在血液透析之前 (n = 2), 腹膜透析之中* (n = 1) 或血液透析之后 (n = 19) 应用 *在腹膜透析之中，其他病例是血液透析Chanan-Khan, et al. ASH 2005; abs 2550万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性疗效 OR：78% (14/18); CR + nCR：33%; 中位DOR：12.5 月 (范围 2.5-20+) 2个CR的患者能够停止透析，1个CR的患者减少了对透析的需要 安全性 不良事件轻到中度，并且可控制 严重不良反应很少，1例3级PN Chanan-Khan, et al. ASH 2005; abs 2550万珂：安全性资料总结万珂：安全性资料总结万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转 常见不良反应包括血小板减少、周围神经病变、疲乏、低血压等 有推荐的剂量调整方案 用于肾衰透析患者安全有效 null