肾上腺皮质激素应用

nullnull肾上腺皮质激素 临床应用及注意事项 一、概 况一、概 况1.肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）包括： 糖皮质激素（glucocorticoids，GCs） 盐皮质激素（mineralocorticoid） 雄激素（androgen） 2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关 基本结构 为甾核糖皮质激素盐皮质激素二、GCs的作用机制二、GCs的作用机制1.受体介导-蛋白合成依赖途径 GCs  GR（glucocorticoid receptor）特异性结合  胞核内与糖皮质激素反应元件(glucocorticiod response elements，GRE）的DNA受体位点相结合  调控GCs反应基因的转录（抗炎基因、促炎基因）  复制出相关特异性 mRNA  进入胞浆  抗炎因子和具有抗炎活性特殊蛋白质（1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）表达  和 促炎细胞因子合成    PLA2  释放 AA  炎性介质（LTs、PGs、TXA2） GCs的作用机制图（续-1）皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶－2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶GCSGCs的作用机制图（续-1）诱导具有溶解功能的溶解基因产物；抑制生长所需的基本基因产物GCs的作用机制（续-2）GCs的作用机制（续-2）GCs主要作用机制是： GR介导的调控靶基因表达引起细胞功能改变。 2. 非蛋白合成依赖途径 大剂量使用时 —— 激活细胞内已合成的蛋白（preformed protein） 阻滞细胞膜钙通道   Ca2+ 内流   PLA2 直接的、非受体介导的细胞膜离子运动的作用三、 GCs 的生理作用三、 GCs 的生理作用糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进 糖异生  血糖、糖耐量、肝糖原 蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢  血浆氨基酸浓度、 尿氮  负氮平衡 脂肪代谢：两面作用  脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca2+、P3+、 Ca2+ 的重吸收） 四、 GCs 的药理作用四、 GCs 的药理作用 1.抗炎作用感染 或非 感染 因素激活 趋化因子 刺激 PMN  炎 症 介 质  （急性）血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞侵润单核巨噬 细胞系统 （慢性）炎 症 介 质 胶原物质增多 纤维组织增生[ 组胺、TXs、LTs、 PGs、PAF、TNF-α、 IL-1、4、13 ]NCF LCF ECF[ TNF-α、IL-1~6 IL-8、生长因子 ]阻断趋化 因子、阻 断刺激降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放阻断合成抑制释放降低活性抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分 GCs 的药理作用（续-1） GCs 的药理作用（续-1）2. 免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理 能力 抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（ MIF、 MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放 抑制各种介质（LTS、PGS）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活 物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免 疫反应 GCs 的药理作用（续-2）3. 抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻 击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组 织溶酶对心肌抑制因子（ MDF）的形成有关，可防止由 MDF 所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原 的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏 有直接增加收缩力的作用 4. 对某些细胞的雕亡作用 GCs 的药理作用（续-2）五、GCs应用的一般原则1. 严格掌握适应症 在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前 病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗 法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的 危害性等 一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展 或严重致残的疾病 2. 避免产生副作用 皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关 成人强的松每日≤7.5mmg 很少引起副作用，如≥15mmg 其发 生率则增多 一般用药＜2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用 激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等 五、GCs应用的一般原则GCs应用的一般原则（续-1）GCs应用的一般原则（续-1）3.了解临床应用的 GCs 的药效学和药动学特点 常用 GCs 的结构特点FFoGCs应用的一般原则（续-2）-7-常用 GCs 药理学和药动学比较GCs应用的一般原则（续-2）短效中效长效外用null常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后20 15 10 5 08AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour Day"ON" period24 Hour Day"OFF" period中效激素－甲泼尼龙null长效激素－地塞米松20 15 10 5 08AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较GCs应用的一般原则（续-3）4. 个体化用药 个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状 腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂 量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长， 所需的剂量则相对较小 抵抗GCs效应的二种机制 GCs应用的一般原则（续-3） GR 减少或缺乏  脂皮质素自身抗体产生GCs应用的一般原则（续-4）GCs应用的一般原则（续-4）5. 正确评价糖皮质激素的疗效 GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给 病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断 疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。 6. 合理选药 有钠水潴留：强的松龙、甲强龙 有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分 别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患 者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙） 合并脑水肿：DXM 间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙六、GCs的给药剂量和方法1.每日投药法  一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用 GCs，首先使用强的松 1~ 2mg/kg · d-1，分 3 次投药  病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量≤30mg，即 可改为每日一次顿服  如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量  当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些 辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠 用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激 素的减量更为顺利  地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 HPA 产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法六、GCs的给药剂量和方法GCs的给药剂量和方法（续-1） 2.隔日投药法  隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑 制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的  隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处 于高峰，并通过负反馈机制抑制 ACTH 分泌，故此时给予外 源性激素不至于对 ACTH 的正常分泌产生明显的影响。傍晚 内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从 而保证了体内 ACTH 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产 生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能  隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实 际临床应用中，一般掌握在 80～100mg  增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次 减少 5～10mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至 不服药日完全停用为止GCs的给药剂量和方法（续-1）GCs的给药剂量和方法（续-2）3.每周五日投药法  为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能 使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采 用每周 5日投药法  强的松的周剂量一般为 100 ～ 200mg 左右，日剂量 20 ～ 40mg， 周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药  6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维 持剂量  如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述的基础上，每周 1 再加用地塞米松 10 ～ 20mg 静脉推注一次加强治疗，可使症状 迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞 米松GCs的给药剂量和方法（续-2） 4.给药剂量  小剂量  小剂量替代疗法：≤ 5mg  小剂量维持疗法：≤ 10mg  中剂量  短疗程或中程疗法：20 ~ 60mg 的治疗阶段  减量阶段 停药  长程疗法：20~60mg 的治疗阶段  减量阶段  维持阶段 停药 [例] 强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd 60mg qod 20mg qod 10mg qod GCs的给药剂量和方法（续-3） 2w 每周减 5mg1~2w 每周减 5mg 每周减 2.5mg长期维持 每周减1mg  停药GCs的给药剂量和方法（续-4）5.冲击疗法  系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗  一般用甲基强的松龙 1000mg（或氢化可的松 ≥ 1000mg/d）溶于 5％葡萄糖液 250 ml中静脉滴注，连用3～5天，随之改为强的松每 日 60 ～ 100mg 口服，然后再根据病情逐步减量（强的松 60mg  每天减少 10mg  停药 ）  用于重症变态反应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾 炎、Goodpaster综合征等）或器官移植急性排斥反应的患者 6. 局部应用  吸入疗法：多用于呼吸系统疾病  皮肤、眼  腔隙GCs的给药剂量和方法（续-4）七、GCs不良反应及其并发症的防治七、GCs不良反应及其并发症的防治1. 医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征  长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱  表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、 水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等  定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质 激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐 渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以 治疗 2.诱发和加重感染  目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预 防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生  较难发现，提高警惕  一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行 治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量GCs不良反应及其并发症的防治（续-1）GCs不良反应及其并发症的防治（续-1）3. 消化道症状及溃疡病  可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等  偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往 往不易被发现）  尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松＞20mg/d 并超过 3 个月以上时，此并发症的机会明显增多  及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等 4. 心血管系统症状  主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起  定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐  还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠 状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病 的发生，并及时给予相应的处理GCs不良反应及其并发症的防治（续-2）GCs不良反应及其并发症的防治（续-2）5. 骨关节并发症  因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障 碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨 质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折  骨质疏松多见于绝经妇女和老人  应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、 康力龙或丙酸睾丸素等进行预防  因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供 血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死， 故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并 给予及时处理GCs不良反应及其并发症的防治（续-3）GCs不良反应及其并发症的防治（续-3）6. 精神神经症状  可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精 神失常等  亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高  偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变  故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫 痫药物，如苯妥英钠等予以治疗 7. 延迟伤口愈合 8. 抑制生长发育  骨骺、软骨的增殖受抑制  成骨细胞和新骨形成受抑制 GCs不良反应及其并发症的防治（续-4）9. 对胎儿的影响  1%的胎儿发生腭裂畸形  是弱的致畸药 10. 吸入疗法的副作用  常见为诱发口咽和食道的霉菌感染  偶可发生声嘶  使用储雾器（spacer）  嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染 GCs不良反应及其并发症的防治（续-4）null作用机制 最佳治疗方案 剂 量 时 间副作用最小 时 限 药物选择 糖皮质激素临床应用总体基本原则八、 GCs的撤药症候群及防治八、 GCs的撤药症候群及防治  撤药症候群包括与撤减 GCs 有关的主观和客观的所有表现  停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退， 在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药 1 ~ 2 年内遇紧急情况 出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺皮 质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾 上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为 主，辅以补液、抗休克及对症治疗  反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗 GCs撤药症候群及防治（续-1）  戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既 无原发病的复发表现，也无 HPA 轴的抑制依据  有些 HPA 轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现， 系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使有正 常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质功能 不全的状态 GCs撤药症候群及防治（续-1）GCs撤药症候群及防治（续-2） 防 治  正确判断原发病的活动抑或 HPA 轴的功能抑制非常重要  停药需缓慢地减量，不可骤然停药  予适当的鼓励和消除顾虑  必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后 1 年内应激 情况下投予足量的GCs  停用GCs后连续应用 ACTH 7 天 GCs撤药症候群及防治（续-2）九、GCs的临床应用九、GCs的临床应用1. 内分泌疾病的替代疗法（绝对适应症）  急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象）  继发于脑垂体前叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退  肾上腺次全切除术后作替代疗法 2. 严重感染或炎症  中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、 急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等  对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有 缓解症状的作用  病毒性感染一般不应用糖皮质激素 为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑（胸、腹）膜炎、脑炎、 心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质激素 可防止后遗症的发生GCs的临床应用（续-1）GCs的临床应用（续-1）3.自身免疫性疾病、防止器官移植的排斥反应和过敏性疾病  自身免疫性疾病；如类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、系统 性红斑性狼疮、结节性动脉炎、皮肌炎、硬皮病、肾病综合 征、重症肌无力及自身免疫性贫血、风湿热等，应用皮质激 素能缓解症状，但停药后易复发  过敏性疾病：如枯草热、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血清病、 尊麻疹、接触性皮炎、药物过敏、严重输血反应、血管神经性 水肿等，应用皮质激素可缓解症状而达到治疗效果  防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑制药合用 GCs的临床应用（续-2）GCs的临床应用（续-2）4.抗休克  糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、 心源性、过敏性休克等  糖皮质激素作为抗休克的辅助药物  为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量  若为感染性休克，须与抗菌药物合用 5.血液病 皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫性溶 血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癫等的化疗、 治疗，停药后易复发 6.治疗脑和脊髓的水肿 7.大剂量有抗肿瘤效应GCs的临床应用（续-3）GCs的临床应用（续-3）8. 呼吸系统疾病的GCs应用  支气管哮喘：急性严重发作  以氢化可的松4mg/kg稀释后静脉滴注作为负荷量，随后以 3mg/kg静脉滴注，每6小时一次作为维持量，大多患者可望于 24小时内使病情得到缓解，然后逐渐减量至停用  对于初次接受激素治疗的患者，每日静脉滴注300～400mg有时 亦可获得满意的疗效  具有钠潴留的患者可用甲基强的松龙40～80mg静脉注射，每6 小时一次  目前多主张短程疗法，病情基本缓解后，酌情连用3～5天则改 为口服强的松，并逐渐减至维持量，每晨或间日投药一次，以 能控制哮喘症状为度GCs的临床应用（续-4）GCs的临床应用（续-4）  慢性支气管炎和肺气肿（COPD）  COPD应用GCs的指证：气道阻塞间断发作，先前用药具 有一定的可逆性；周围血嗜酸细胞增多； 以一般抗原作 皮肤试验，对其中50％以上的抗原呈阳性的特应性患者； 应用支气管扩张剂后FEV1较用药前增加＞15％者。  多采用中等剂量的强的松口服，每日从30～40mg开始，然后 每周减量5mg，于第4周末复查肺功能， 以了解激素的疗效  对于通气功能已有改善者，强的松可改为每日10mg左右维持 之  气道阻塞末改善的患者，激素应逐渐减量至停用GCs的临床应用（续-5）GCs的临床应用（续-5）  胸内结节病  结节病激素治疗的指征是：①具有肺泡炎或肉芽肿的肺野 病变，尤其是伴发热、咳嗽、胸闷等症状。血清血管紧张 素转换酶（SACE）明显升高者；②肺浸润伴肺功能减退 者；③高钙血症和高尿血症者；④虹膜、睫状体及脉络膜 炎者；⑤心、脑、肾重要器官损害，以及骨骼和各种腺体 受累者；毁损外形的严重皮肤损害者  皮质激素治疗结节病的方案是：口服强的松第l～2月为 30mg/d，第3～4月25mg/d，第5～6月 20mg/d，第7～8月 15mg/d，第9～12月10mg/d，第13～18月7.5mg·d-1，第19～24月 5mg/d  疗程 2 年GCs的临床应用（续-6）GCs的临床应用（续-6） 肺结缔组织病  一般认为，当病情处于活跃期时，应考虑应用皮质激素治疗  强的松或甲基强的松龙为首选药物，每日剂量不低于30mg （一般为40～60mg）  当强的松减至 30mg/d 后，则减量的速度要慢，通常需l～ 2 个月始减至维持量，使隔晨服用 10～15mg 以下  类风湿关节炎合并胸膜腔积液的患者，可在抽取胸水后将强 的松龙混悬液 25mg 注入胸膜腔中，每 4 ～ 5 天一次，有助 于胸水的吸收GCs的临床应用（续-7）GCs的临床应用（续-7） 间质性肺病  当病变处于肺泡壁炎症和肺间质炎症阶段可使用皮质激素 进行治疗  如弥漫性肺间质纤维化或 “蜂窝肺” 已经形成，则病变 已届晚期不可逆阶段，皮质激素疗效不佳可不予使用  一般口服强的松 30～40mg/d，2～3个月后开始谨慎缓慢地 递减剂量，每 l～2 周减量 2～3mg，直至每日或隔日口服10 ～15mg为度  总疗程至少一年  如经 3 个月治疗病情未见改善，提示激素疗效不佳应逐渐减 量至停用GCs的临床应用（续-8）GCs的临床应用（续-8）  呼吸窘迫综合征（ARDS）  是否应用皮质激素治疗ARDS，目前尚无统一的意见  皮质激素治疗ARDS的原则是早期、足量和短程  临床上常用甲基强的松龙 20 ~ 30mg/kg（或地塞米松 10 ～ 20 mg），静脉推注，每 6 小时一次，连续24小时，最长不 宜超过 48 小时则应停用  肺结核和结核性浆膜炎  临床上应用皮质激素治疗结核病的适应症有：①结核性浆 膜炎；②结核性脑膜炎；③血行播散性肺结核；④肺结核 咯血  一般口服强的松 30mg/d，大多于 2 周后，以每周减 5mg 的 速度撤药，总疗程以不超过 8 周为宜GCs的临床应用（续-9）GCs的临床应用（续-9）7. 消化系统 溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（AIH） 8. 心血管系统 风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心包炎、 结核性心包炎 9. 泌尿系统 急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征 十一、GCs的一般禁忌证十一、GCs的一般禁忌证  活动性消化性溃疡  严重高血压  精神病  糖尿病  骨质疏松  骨折  孕妇  青光眼  水痘、麻疹、霉菌感染等十二、盐皮质激素十二、盐皮质激素 肾上腺皮质产生的主要盐皮质激素有醛固酮和去氧皮质酮  作用于肾脏的远曲小管促进钠离子的重吸收和促进钾和氢 离子的排泄  主要用于Addison 病null