糖尿病视网膜病变发病机制的研究进展

糖尿病视网膜病变发病机制的研究进展 首席医学网      2007年11月04日 22:39:42 Sunday    糖尿病视网膜病变(DR) 是糖尿病(DM) 最为常见和严重的微血管并发症之一，是DM 代谢紊乱和内分泌系统与血液系统损害在视网膜上的反映，其发病率随DM病程的发展而增高，5a内DR 发生率为44.4 %，7a后为56 %[1]。在美国，DM 发病10a后有60 %的患者出现DR，15a后高达80 %，预计到2030 年美国将有2 500 万，全世界有3 亿DR 患者[2]。由此可见糖尿病视网膜病变具有相当高的发病率，这类特殊病变寓普遍性于特殊之中，而发病的普遍性可以反映出这类疾病发病原理的共性，掌握这种共同性对于治疗这种特殊疾患，有着不可替代的指导意义。然而DR的发病机制尚未完全阐明，多年来国内外学者对其进行了大量的实验性和应用性研究，并取得了一定的进展，研究表明DR的发生、发展受多种因素的协同作用。现将其综述如下。     1 DR 的病理学变化      早期阶段,糖尿病患者发生的异常组织氧合作用，首先引起微血管功能改变,并导致视网膜血管扩张。长期血管扩张导致微动脉瘤和血管结构上的改变：周细胞变性、基底膜增厚和内皮细胞增生。由于周细胞破坏消失，破坏了毛细血管完整性，血—视网膜屏障受到损害引起一系列病理变化（毛细血管内皮细胞增生，基底膜增厚），继而导致管腔缩窄和血流改变，促进糖尿病视网膜病变后期发生视网膜缺血和新生血管形成。一旦出现新生血管标志着进入PDR。PDR以视网膜新生血管形成及纤维化为特征，其发生发展与多种因素有关[3]，如VEGF，Ang2，NP1，RSR等。新生血管形成的发生与发展是临床面临的难题，因为新生血管的出血可使玻璃体的完整性丧失，引发牵引性视网膜脱离，同时又损害视功能。新生血管形成是视网膜血管和玻璃体相互作用的结果，这一作用增强了刺激新生血管产生的能力。     2 高血糖与DR      由于糖尿病是以血糖浓度增高为特点。因此长期以来认为高血糖是导致糖尿病视网膜病变许多损害的主要原因。临床研究表明对糖尿病血糖控制不良的患者，易于发生包括糖尿病视网膜病变在内的并发症，尤其是增殖型糖尿病视网膜病变。糖尿病危险因素及流行病学调查表明，血糖的高低与DR的严重程度呈正相关。葡萄糖的存在影响包括细胞增殖在内的细胞功能的各个方面如：抑制周细胞，损伤血管内皮细胞，以及毛细血管血流量的改变。     3多元醇—肌醇代谢异常      在高糖条件下周细胞功能受到损害，周细胞内过量葡萄糖在醛糖还原酶(aldose reductase, AR) 的作用下还原成山梨醇，进入葡萄糖代谢的山梨醇通路。细胞内山梨醇代谢缓慢，蓄积在细胞内造成渗透压升高、细胞肿胀、细胞膜破坏。蓄积形成渗透梯度及D—葡萄糖竞争性与肌醇载体结合[4]，细胞内肌醇池耗竭，而肌醇有调节Na+-K+-ATP酶活性的作用。因此，肌醇的耗竭，造成周细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低，DNA活性下降，导致周细胞死亡。同时血管内皮细胞受损，出现无结构毛细血管，最后闭塞。     4蛋白质的非酶糖基化      葡萄糖及其它糖类对大分子物质具有非酶糖化而形成共价产物即糖基化终末产物(AGE)的功能。长期高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的糖基化终产物(AGE)大量堆积是导致视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR发生的主要原因[5]。AGE堆积于内皮细胞及基底膜，从而活化白细胞，后者在视网膜毛细血管的异常粘附和浸润，可阻塞视网膜毛细血管。另外，活化的白细胞释放自由基及蛋白酶损伤周细胞和内皮细胞，又影响血管通透性和自我调节功能。毛细血管基底膜或基底膜蛋白的非酶糖化除了能引起本身结构和功能改变外，还能抑制周细胞的增殖并促进视网膜内皮细胞的增生。此外，AGE还可以通过诱导细胞因子的产生以及活化蛋白激酶C(PKC)参与DR的发生[6-10]。     5蛋白激酶C—甘油二酯学说      高血糖可提高组织内甘油二脂(DG) 的含量,继而激活了PKC的活性。PKC 可促进多种细胞因子的表达,如血管内皮生长因子(VEGF)、PDGF等，促进新生血管的形成；可使诱导型NO生成增加，损伤内皮细胞和周细胞；PKC 还可抑制Na+-K+-ATP 酶的活性。另一方面在高血糖状态下，进入磷酸戊糖途径的葡萄糖增加，蛋白激酶C活性增加，血管舒张性前列腺素产物增多，这可能是引起视网膜血流量和血管通透性增加和视网膜病变发生的一种机制[11]。     6糖化血红蛋白与DR      糖化血红蛋白(GHb)可反映检测前2～3mo的血糖情况而不受短期血糖波动的影响。相关统计学分析表明，GHb水平是预示DR发生、进展或发生PDR的重要指标，GHb长期偏高，表明今后发生DR、DR进展或发生PDR的概率越大，GHb含量与红细胞聚集速度呈正相关，GHb含量越高，红细胞聚集速度越快，大量红细胞快速聚集，易使微小动脉形成血栓；同时，红细胞内血红蛋白的糖化，使其对氧的亲和力增大，血栓形成及氧解离速率降低，使组织缺氧，诱发一系列血管生长因子增生，打破血管生成因子，抑制因子间的动态平衡，这是DR发生、进展的基础。     7细胞因子的作用      糖尿病由于血管及血液因素导致毛细血管闭塞从而引起毛细血管扩张微动脉瘤形成最终发展为视网膜缺血缺氧。缺氧引起视网膜释放大量生长因子，致使新生血管形成发生PDR。①VEGF：它是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子，能特异性的刺激血管内皮细胞增殖，参与新生血管的形成过程，被认为是与PDR新生血管形成联系最紧密的一个因子。VEGF及其表达增加促使血管内皮细胞增生，增加血管通透性，促进新生血管形成[12]。②内皮素(ET): ET是血管内皮细胞(VEC)分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。研究表明，VEC损伤是增加ET释放的一个重要机制[13]。DM患者血浆ET水平增高，与VEC数存在非常显著的正相关。表明DM患者血浆ET水平增高和VEC损伤有密切关系。VEC损伤越重，其循环中ET水平增高越明显。已证明视网膜周细胞上存在ET受体。生理状态下适量的ET通过内皮细胞—周细胞间相互作用调节视网膜血管的管径和局部血流量。但ET的过量释放势必强烈刺激视网膜周细胞收缩，导致视网膜局部血流动力学和血流量异常以及局部循环调节功能紊乱，从而促进DR的发生发展。胡蜀红等[14]研究发现，糖尿病患者血浆内皮素浓度明显高于对照组，表明糖尿病患者微血管内皮有损害，其机制可能与长期的高血糖直接或间接损伤血管内皮，微循环动力障碍以及组织缺氧有关。除上述两因子外，在缺氧的情况下视网膜还可释放：成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子，转化生长因子-β及肿瘤坏死因子等，它们均参与PDR的发生。     8高血糖记忆和糖尿病视网膜病变         高血糖记忆是指在后续正常血糖内环境过程中，高血糖引发的微血管持续、进行性改变。研究表明，在血糖持续升高达2.5a的狗，其眼睛的组织病理学仍正常。但在后续2.5a的正常血糖阶段，则发展成严重的视网膜病变。这提示单一良好的血糖控制不能阻断后期视网膜微血管病变的进程。糖尿病干预和并发症研究的流行病学显示高血糖记忆在糖尿病患者中同样可发生。这些研究表明，在糖尿病发病之初进行血糖控制以达到最佳水平是至关重要的。有文献报道[15]，高血糖可引发线粒体过氧化，这一点可以解释在后期正常血糖阶段并发症进展的原因。     9自由基的作用      葡萄糖及其它糖类与大分子物质发生蛋白非酶糖化的过程中,形成脱氧葡萄糖酮醛时,其中间产物和葡萄糖都经历了自身氧化过程,此间伴随着氧自由基和H2O2 的生成。曾有报道称,蛋白的非酶糖化可使自由基产生的速率增加50 倍。  自由基可使膜发生脂质过氧化，产生交链反应，使膜通透性增高。自由基通过攻击膜蛋白及胞内的酶系统和核酸，使细胞增殖周期延长，并可诱导细胞凋亡。由于氧化应激的亢进，EGF(表皮生长因子)、IL-8、PDGF、粘附分子等可促进参与微血管病变的发病及与进展的有关因素基因的表达[16]。      总之，DR 的发病是一个很复杂的病理过程,它是多因素、多阶段作用的结果。它与多元醇代谢异常、蛋白质非酶糖化、自由基作用、糖化血红蛋白、DG-PKC 系统的激活及细胞因子有关。在引起DR的多方面因素中，根本的原因是机体糖代谢紊乱与微循环障碍。糖尿病视网膜病变至今已取得了较大的成绩，但是由于其发病机制错综复杂，各种因素协同作用相互影响，共同参与其发生发展，目前只能把部分并发症突出于临床工作中。其问题的解决有待于基础研究的深入，在我们的实践应用过程中必须把发病机制的科研理论转化为预防和治疗疾病的科学方法，同时又不应忽略不同个体之间的差异。因此，在DR的防治中，要高度重视血糖控制和改善微循环。尤其要在微血管病变的早期，切实控制好血糖，中止或逆转血流动力学异常，以减少微血管病变的发病率，根据DR发病机制研究的新进展，可以针对其发病机制采取相应对策以达到预防和治疗早期DR的目的，同时又应针对不同个体不同情况采取个体化的防治方针。 【参考文献】   1 Malone JI, Morrison AD, Pavan P. 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