药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则

药物警戒管理规范和药物流行病学评估 技术指导原则 2005 年 3 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 礼来制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I. 简介 ...........................................................................................................................1 II. 背景 ..........................................................................................................................1 A. PDUFA III 风险管理指导原则的目的 .............................................................1 B. 风险管理指导原则文件概述 ...........................................................................2 III. 药物警戒和药物流行病学在风险管理中的作用............................................3 IV. 识别和描述安全性信号：从病例报告到病例系列........................................3 A. 病例报告规范...................................................................................................4 B. 规范的病例报告的特征 ...................................................................................4 C. 构建病例系列 ...................................................................................................5 D. 对病例系列的总结描述性分析.......................................................................6 E. 用数据挖掘找出产品-事件组合..............................................................7 F. 值得进一步调查研究的安全性信号................................................................9 G. 考虑信号的背景：计算报告率还是发生率 ...................................................9 V. 超越病例复习：通过观察性研究对信号进行调查研究................................... 11 A. 药物流行病学研究......................................................................................... 11 B. 登记系统 .........................................................................................................14 C. 调查 .................................................................................................................15 VI. 安全性信号的解读：从信号到潜在安全性风险 ..............................................15 VII. 超越常规的药物警戒：制定药物警戒计划 .....................................................17 1 药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则 I. 前言 本文件在药物警戒规范以及药品包括生物制品（不包括血液和血液成分）的 观察性数据进行药物流行病学评价方面为行业提供了指导意见2。具体来说，本 文件在下列方面给出了指导意见：(1)安全性信号识别；(2)药物流行病学评价和 安全性信号解读；(3)药物警戒计划的制定。 FDA的指导原则文件，包括本指导原则，不是确立法律上强制执行的条款。 除非引用到了具体的法律或法规要求，这些指导原则文件描述的是FDA对某个主 题当前的考虑，应当只看作是建议。FDA指导原则文件中所用的单词“should（应 当、要）”，其含义是提议或建议，而不是必须接受。 II. 背景 A. PDUFA III 风险管理指导原则的目的 2002年6月12日，国会第二次重新批准了处方药使用费法案（PDUFA III）。 在PDUFA III的背景下，FDA同意满足某些考核目标。那些目标之一是针对药品 和生物制品的风险管理活动制订企业指导原则。作为实现这一目的的启动步骤， FDA征求了公众对风险管理的建议。具体来说，FDA发布了3个概念性文件。每 个文件重点针对风险管理的某一个方面，包括：(1)进行上市前风险评估；(2)建 立和落实风险最小化工具；(3)进行上市后药物警戒和药物流行病学评价。除了 收到很多针对这3个概念性文件的书面意见外，FDA还于2003年4月9-11日召开了 一个公众研讨会，对这些概念性文件进行讨论。FDA在编写下面3个有关风险管 理活动的指导原则文件时，考虑了收到的所有意见。指导原则文件的草案于2004 年5月5日发表，向公众提供发表意见的机会，征求意见的时间截止到2004年7月6 日。在制订最终的指导原则文件时，FDA参考了收到的所有意见。 1. 上市前风险评估（上市前指导原则） 2. 风险最小化行动计划的制订和应用（风险管理计划指导原则） 3. 药物警戒规范和药物流行病学评价（药物警戒指导原则） 2 B. 风险管理指导原则文件概述 与在此之前的概念文件和指导原则草案相同，这3个最终的指导原则文件中， 每个文件都重点针对风险管理的一个方面。上市前指导原则和药物警戒指导原则 的重点分别是上市前风险评估和上市后风险评估。风险管理计划指导原则的重点 是风险最小化。风险评估和风险最小化结合起来就构成了FDA所说的风险管理。 具体来说，风险管理就是下列过程的反复进行：(1)对某个产品的获益/风险平衡 情况进行评估；(2)提出和落实相应工具，在保留获益的同时使风险最小化；(3) 评价工具的有效性，以及获益/风险平衡的再评价；(4)根据情况对风险最小化工 具进行调整，进一步改善获益/风险平衡情况。在产品的生命周期中会持续不断 地进行以上这4个步骤，并得到风险评估的结果，指导申办者就风险最小化做出 决策。 在查看本指导原则中提供的建议时，申办者和申请人要牢记下列要点： • 本指导原则中的许多建议本意不是要普遍适用于所有产品。 制药行业在研发和上市过程中已经进行了风险评估和风险最小化活动。联 邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）以及FDA实施条例规定要进行常规 的风险评估和风险最小化工作（参见，FDA对专业化的药品和不良 事件监测和报告的要求）。因此，这里给出的许多建议重点是针对这样一 些情况，即某种产品可能出现临床上重要的以及类别或程度上较以往不同 寻常的风险。我们尽可能在文件中指明某个建议的本意是针对所有产品， 还是仅针对某一部分的产品。 • 在获得安全性数据和制订风险最小化行动计划的过程中，保护患者及其隐 私至关重要。 进行所有风险评估和风险最小化活动的过程中，申办者必须遵守涉及人类受 试者研究和患者隐私的相应法规要求3。 • 本指导原则尽可能反映了FDA所制订的指导原则与国际化定义和国际标 准协调一致的承诺。 • 本指导原则所涉及的主题目前正在各种国际论坛中讨论，我们也参加了这 些讨论，我们认为本指导原则中所提出的建议要尽可能反映对有关问题的 最新考虑。 3 • 在规划风险评估和风险最小化活动的时候，申办者应当考虑可能受这些活 动影响的医疗系统相关参与人员的意见（如，来自消费者、药剂师和药房、 医生、护士和第三方付费者的意见）。 • 这3个指导原则中有相互重叠的内容。 我们已经尽量在每个文件的内容中注明了有内容重叠的地方，也注明了何时 需参考其他指导原则，这些可能会有帮助。 III. 药物警戒和药物流行病学在风险管理中的作用 产品研发过程中的风险评估应当是以彻底和严格的方式进行；但是，临床试 验中不可能发现所有的安全性问题。一旦产品进入市场，暴露于这种产品的病例 数一般都会大大增加，包括有合并症的患者，以及那些合并用药的患者。因此， 上市后的安全性数据收集以及根据观察性数据进行风险评估对于评价和明确某 个产品的整体风险情况，以及对风险最小化做出知情决策都至关重要。 本指导原则文件的重点是批准之后的药物警戒活动。本指导原则所用的术语 药物警戒（pharmacovigilance），其含义是指与不良事件的检出、评估和推测有 关的所有科学活动和数据采集活动。这包括药物流行病学研究的应用。进行这些 活动的目的是发现不良事件，尽可能认识其性质、发生频率和潜在的危险因素。 药物警戒工作主要包括安全性信号的识别和评价。本指导原则文件中，安全 性信号是指与某种产品使用有关的不良事件超过预期不良事件数量。信号可以源 自上市后数据和其他来源，如临床前数据以及与同一类别药物中其他产品的相关 事件。即使单独一份记录翔实的病例报告也有可能被看作一个信号，如果该报告 说明再激发试验阳性，或者不用这种药物的情况下该事件的出现非常罕见，就更 是如此。 信号一般表示需要进行进一步的调查研究，调查的结果可能得出该产 品引起这一事件的结论，也可能无法得出这种结论。一个信号被发现之后，应当 对其进行深入评价，明确该信号是否代表潜在的安全性风险，是否应当采取其他 行动。 IV. 识别和描述安全性信号：从病例报告到病例系列 药物警戒规范的依据一般是从自发性不良事件报告（也称为病例报告）中获 得完整的数据。这些报告用于构建利于解读分析的系列病案。 4 A. 报告规范 报给申办者和FDA的自发性不良事件病例报告以及其他来源例如医学文献 或临床研究的报告，可能得到药物不良反应的信号。这些报告的质量对于合理评 价产品和不良事件之间的关系至关重要。FDA建议，申办者要在首次接触和之后 的随访中，特别是对于严重不良事件4，尽可能获得完整的信息，以便对病例进行 评价，，鼓励申办者用训练有素的医疗人员向报告者询问情况。计算机辅助会谈 技术，针对性的调查问卷以及针对特定事件提出的其他方法都有助于突出提问的 线索。如果报告是来自消费者，则得到允许可与熟悉该患者不良事件的医疗人员 取得联系，这往往非常重要，这样就可以得到更多的医学信息，根据需要可以调 阅相关的医疗记录。 FDA建议病例随访的强度和方法要取决于所报告事件的严重性、报告的来源 （如，医疗人员、患者、文献），以及其他因素。FDA建议，最为积极的随访工 作应当针对严重不良事件报告，特别是所涉药物还没有发生过的那些不良事件。 B. 规范的病例报告的特征 规范的病例报告包括下列要素： 1. 对不良事件或疾病体验的描述，包括体征或症状发生的时间； 2. 令人质疑的药物和明确的合并用药的详细情况（即，剂量、批号、 、日期、疗程），包括非处方药、营养品和近期停用的药物； 3. 患者特征，包括人口统计学信息（如年龄、种族、性别），用药前 的疾病基线特征、合并症、合并用药、有关疾病的家族史、其他危险因素； 4. 事件诊断的记录，包括用于做出诊断的方法； 5. 事件的临床经过和患者转归（如，住院或死亡）5； 6. 基线时、治疗期间和治疗后的相关治疗措施及实验室数据，如有必 要包括血药浓度； 7. 去激发试验和再激发试验结果方面的信息； 8. 其他各种相关信息（例如，如果对评估事件非常重要的话，应该报 告与该事件相关的细节或患者获益方面的信息）。 对于错误用药的报道，规范的病例报告应详细描述以下有用信息： 5 1. 所涉及的产品（包括商品名（专有名称）和通用名（固有名称）、 生产商、剂型、含量、浓度以及容器的类型和大小）； 2. 导致该错误用药事件的先后次序； 3. 发生错误的工作环境； 4. 涉及该错误的工作人员类型，错误类型以及造成该错误的有关因素。 FDA建议申办者应根据“国家医疗错误报告和预防协调委员会”（NCC MERP）纲要和分类要求在病案叙述部分详述有关医疗错误的所有恰当信息6。虽 然不强制要求申办者采用这一分类系统，但FDA发现该分类系统是很有用的工 具，可以对医疗错误报告进行分类和分析。该分类系统为通过报告收集医疗错误 相关数据提供了一套用语和结构。 C. 构建病例系列 FDA建议申办者通过对病例的认真审查和检索更多的病例，对上市后自发性 报告中得到的信号进行初步评价。根据最新的编码词典（如，用于药品注册活动 的医疗词典[MedDRA]），利用全面的数据库搜索策略，可以从申办者的全球不 良事件数据库、已经发表的文献以及其他可用的数据库（如，FDA的不良事件报 告系统[AERS]或疫苗不良事件报告系统 [VAERS]）中找出更多的病例。有了更 多的病例，FDA建议要采用标准化的病例定义（入选和排除病例的正式标准）， 对候选病例是否能入选一个病例系列进行评价7。一般情况下，FDA建议对每个 病例进行的审查，应在采取其他调查或分析之前进行。FDA建议，通常重点在于 严重的、未在产品说明书里描述的不良事件的审查上，虽然其他事件可能也需要 进一步的调查（参见IV.F.节的详细介绍）。 对每个病例进行审查的时候，FDA建议申办者要评价每个病例报告的临床内 容和完整性，必要时要对报告者进行随访。特别是要注意去掉所有重复的报告。 在对病例报告进行评价时，FDA建议申办者应寻找可能提示药物和不良事件之间 关联性的一些特征，包括： 1. 在预计期内发生了不良事件（如，1型过敏反应发生于治疗后的几天内， 治疗几年后出现癌症进展）； 2. 药物暴露前没有与该事件相关的症状； 3. 去激发试验或再激发试验阳性的证据； 6 4. 事件同前期已经证实的该产品药理/毒理作用吻合；对于疫苗，事件与已 经明确的感染或免疫损伤机制一致； 5. 事件与同类其他产品已知作用一致； 6. 有来自临床前研究、临床试验和/或药物流行病学研究的其他支持性证据； 7. 事件没有其他解释（如，没有可能造成该事件的合并用药；没有合并其他 疾病，之前没有相关病史） 有混杂因素的病例很常见，特别是在合并有其他疾病的患者中。有混杂因素 的病例（即该病例的不良事件并非由被关注的产品所引起，而是由其它因素所致） 依然可以代表所讨论产品的不良反应。FDA建议申办者对这些病例进行认真评 价，不要常规地把这些病例排除在外。单独对没有混杂因素的病例进行分析可能 有用。 对于任何一个个案报告，非常明确地知道事件是否由某个产品所致，这种情 况非常少。迄今为止，对于评价个案病例的因果关系，没有国际公认的标准，特 别是对于经常是自发性的事件（如，脑卒中、肺栓塞）。严格的药物流行病学研 究，如病例对照研究、队列研究配合相应的随访，常常用于进一步考察对药物与 某个不良事件之间的潜在联系。 FDA不推荐某个具体方法对因果关系进行分类，但以前曾用过很可能有关、 可能有关、或不可能有关这些不同分类8。如果要进行因果关系评价，FDA建议 可以对所采取的因果关系分类方面进行详述说明，以便理解这种分类的逻辑关 系。 如果安全性信号与医疗错误有关，FDA建议申办者要报告导致这一事件的所 有已知有关因素。有许多参考文献可以帮助申办者获得对事件的全面说明9。FDA 建议，申办者要尽量对报告者进行随访，以获得对该事件的完整叙述，重点是药 物应用体系（如，处方/订购过程、分发程序、用药过程）。这些资料有利于最 大限度地规避今后此类错误，制定相关研究策略提供信息。 D. 对病例系列的描述性分析总结 如果有1个或多个病例提示某个安全性信号就需要进一步的调查， FDA会建 议构建一个病例系列，对描述的临床信息进行总结，以寻求潜在安全性风险的特 7 征，并尽可能找出危险因素。病例系列通常包括对下列内容的分析： 1. 事件的临床和实验室表现以及经过； 2. 患者的人口统计学特征（如，年龄、性别、种族）； 3. 暴露的持续时间； 4. 从最初产品暴露开始到发生不良事件的时间； 5. 病例所用的剂量，包括说明书所标剂量，大于说明书所标剂量，以及过量； 6. 合并用药； 7. 有合并症，特别是已知会引起这种不良事件的那些合并症，例如已存在的 肝功能或肾功能损害； 8. 给药途径（如，口服还是胃肠道外给药）； 9. 如果有生产批号，应说明事件发生患者中所用产品的批号； 10. 随着时间推移或产品生命周期中事件报告率的变化情况。 E. 用数据挖掘方法找出产品-事件组合 在风险识别和评价的各个阶段，用统计学或数学工具对所报告的不良事件进 行系统考察可以提供更多的信息，有助于说明某个产品所报告的不良事件是否过 多。通过将数据挖掘技术应用于大规模的不良事件数据库，如FDA的AERS或 VAERS数据库，有可能会发现值得进一步调查研究的不常见或预料之外的产品- 事件组合。数据挖掘技术可用于增强现有的信号检测策略，对于评价事件的规律、 时间趋势以及药物相互作用有关事件特别有用。数据挖掘不是用于确定产品和不 良事件之间因果关系的工具。 目前所用的数据挖掘方法通常会得到1个分数，即(1)对某个具体药物来说某 个特定事件（如，肝衰竭）的所有报告数（即，“实际报告数”）与(2)对所有药物 来说同样一个特定事件的报告数（即，“预期报告数”进行比较后的分数10。通过 校正可能对报告数量有影响的因素，如报告的角度（如，报告年份）或患者的特 征（如，年龄或性别），可以对这种分析进行细化。另外，也可以将数据挖掘限 于对某个特定类别药物的分析，或者限于对用于治疗某种特定疾病的药物进行分 析。 数据挖掘得到的分数（或统计量）可以对某个特定的产品-事件组合实际观 8 察值与预期值之间比例失衡的情况进行定量分析。这个分数与分析者所选的一个 阈值进行比较。一个潜在不良事件可能过多的这一现象被定义为分数超过指定阈 值的任何产品－事件组合将数据挖掘技术应用于大规模数据库（如AERS）时，一 种产品有多个产品-事件组合都大于指定阈值的情况并不少见。阈值越低，有多 个组合超过阈值需要进一步调查研究的可能性越大。 多种介绍过的数据挖掘方法，例如多项伽玛泊松分布缩检法（Multi-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）11,12，报告率比例法（PRR）13,14，以及神经网 络方法15，值得考虑采用除了实际有药物事件组合的病例数较少（如<20），或 者预期有药物事件组合的病例数< 1外，MGPS和PRR方法一般都可以找出类似的 药物事件组合，供进一步调查研究16。 虽然所有这些方法本身都是探索性的或者是用于提出假设的方法，但通过这 些方法可以探明某个产品与同类中的其他产品或者与所有其他产品相比，所报告 的不良事件的规律。FDA在进行这种比较的时候特别慎重，因为AERS或VAERS 这样的自发不良事件报告系统有各种各样的报告偏倚（如，有些观察可能反映的 是联合治疗的情况，而不是这种产品本身的情况，还有其他因素，包括所治疗的 疾病，其他合并症或者未进行记录的混杂因素，事件的报告可能是由于这些因素 所致）。此外，AERS或VAERS数据可能受到递交数据不完整、重复报告、报告 不足以及舆论或法律诉讼所驱动的报告等方面的影响。因为报告偏倚可能因产品 不同而不同，也可能随时间推移而不同，对于不同的事件可能有不同的变化，所 以尚不能预测这些因素对数据挖掘所得到的分数有什么影响。 采用数据挖掘技术不是信号识别或评价所必需的内容。如果数据挖掘结果要 报给FDA，那么这些数据的汇报应当是在比较大规模的、合理的、临床流行病学 研究的背景下进行。这应当包括：(1)对所用数据库的描述；(2)对所用数据挖掘 工具的描述（如，统计学算法、药物、事件分析所选择的分层）或者相应的参考 文献；(3)对每个病例报告以及与感兴趣的特定药物-事件组合有关的任何其他相 关安全性信息（如，来自临床前、临床、药物流行病学或其他可用研究的结果） 进行认真的评价。 9 F. 值得进一步调查研究的安全性信号 FDA认为，采用上述方法申办者可以对安全性信号进行识别和初步鉴定。根据这 些数据仍然无法知道对患者的实际风险，因为不能清楚定义所有事件的特征，以及总 是存在治疗期间相关信息不完整和某些方面报告不够等问题。值得进一步调查研究的 安全性信号可能包括但不仅限于以下方面： 1. 在产品说明书里未提及的新不良事件，特别是严重的不良事件； 2. 已在产品说明书里提及的事件但其严重程度明显增加； 3. 发生了在普通人群中极其罕见的严重不良事件； 4. 新的产品-产品、产品-器械、产品-食物或者产品-营养品之间的相互作用； 5. 发现了以前没有认识到的危险人群（如，有特定种族或遗传倾向或合并症 的人群）； 6. 产品名称、标签、包装或使用混淆不清的情况； 7. 对产品用法的担心（如，按高于说明书所标剂量使用时出现的不良事件， 或者在不推荐使用的人群中用药时出现的不良事件）； 8. 目前所执行的风险最小化计划可能有欠缺所引起的担心（如，风险管理计 划疏漏一些严重不良事件的报告17；） 9. 申办者或FDA发现的其他需要关注的问题。 G. 考虑信号背景：计算报告率还是发生率 如果申办者认为出现某些不良事件频发的担忧或根据某个安全性信号决定 是否作进一步的研究和分析，那么把该信号放到实际背景下来考虑尤为重要。为 此，计算产品暴露人群中出现有新不良事件的病例发生率（即，发生率）是药物 流行病学风险评估的标志。 药物流行病学研究中（参见V.A节），可以比较方便地确定分子（新病例数） 和分母（有药物暴露的病例数和暴露时间，如果知道处于风险中的持续时间，可 以用这个时间）。与之相反的是，对于自发报告的事件，由于报告不足的问题， 以及处于风险中的人群大小充其量也是个估计数，所以不可能发现所有的病例。 由于以下原因，全国的分母估计值有局限性： 1. 可能缺乏对全国暴露于某种药品的病例数及暴露持续时间的准确估计 10 数字； 2. 很难排除没有某个风险事件的患者，例如由于暴露时间太短或剂量太小 18； 3. 一种产品可能在不同的人群中用于不同的适应证，但却没有对特定受益 人群使用情况的估计数字。 虽然我们认识到有这些局限性，但我们建议申办者仍应粗略计算不良事件报 告率，作为对不良事件进行调查和评估的一个重要步骤。FDA建议，申办者用美 国自发报告的病例总数作为分子，估计产品在全国的患者暴露人数作为分母，计 算出报告率19,20。FDA建议，尽量用全国范围内产品暴露的病例数或人时数作为 一个报告率的分母估计值。FDA建议只有在没有患者水平的估计值时，才能用暴 露的其他替代指标，如处方数或售出产品的公斤数。FDA建议申办者要在上报资 料中详细说明选择分母以及所用估计方法的理论依据。 报告率及其时间趋势的比较非常有价值，特别是在用于同样适应证的类似产 品或者不同产品类别。但是，这种比较的意义解释上有很大局限性，因为所用的 分子和分母本身就存在不确定性。因此，FDA建议对两个或多个报告率的比较的 解读要非常慎重，一般情况下应当看作是探索性的或者产生假设的目的。报告率 决不能看作是发生率，无论是用于绝对还是用于相对比较的目的。 对所评价的事件在普通人群中的背景发生率进行估计可能有助于给发生率 或报告率提供更多的背景信息，理想的情况是一个亚群中的背景发生率，这个亚 群的特征与暴露人群的特征相似（如，绝经期前妇女、糖尿病患者）。这些背景 发生率可以从下列来源得到：(1)全国卫生统计；(2)已发表的医学文献；或者(3) 专门研究，特别是用大规模自动化数据库或正在开展的有原始数据收集的流行病 学调查进行的亚群研究。FDA建议，发生率或报告率与背景率的估计值之间的比 较要考虑数据来源、诊断标准和风险持续时间等方面可能存在的差异。 虽然不清楚报告不足的程度，但通常假定其程度很大，并可能因产品的类型、 事件的严重性、使用这种产品的人群及其他因素而有所不同。因此，某些情况下， 报告率高于背景率可能是一个很有说服力的指标，说明真正的发生率比较高，到 了足以引起关注的程度。但是，还有其他许多因素会影响产品相关不良事件的报 告（如，舆论、产品在市场上的新颖性），对比较高的报告率进行解读的时候要 11 考虑到这些因素。并且，由于报告不足，报告率低于背景率的事实不一定说明这 种产品与某个不良事件的危险性增加无关。 V. 除病案审评外：通过观察性研究调查安全性信号 FDA认识到对安全性信号进行调查研究有很多种方法。值得进一步调查研究 的信号可以通过认真对产品在真实情况中的应用进行非随机观察研究和随 机试验以进一步评价。上市前指导原则讨论了多种随机化试验，包括大规模的单 纯安全性研究，这种研究可以在批准前或批准后使用风险评估方法。 本文件重点讨论3种类型的非随机观察性研究：(1)药物流行病学研究；(2) 登记系统；(3)问卷调查。本指导原则把重点放在某些风险评估方法上，这样做 我们的本意不是说要提倡使用这些方法，而不用其他方法。FDA鼓励申办者考虑 使用所有的方法对特定的安全性信号进行评价。FDA建议申办者选择最适合某个 特定信号及所关注的研究问题的方法。鼓励打算对某个安全性信号进行评价的申 办者在其计划的进展过程中与FDA进行沟通。 A. 药物流行病学研究 药物流行病学研究可以有各种各样的设计，包括队列研究（前瞻性或回顾 性）、病例对照研究、嵌套式病例对照研究、病例交叉研究或其他研究模式21。 此类研究的结果可用于对某个产品有关的1个或多个安全性信号进行鉴定，也可 以对某种疾病的自然史或药物使用模式进行探讨。药物流行病学研究与病例系列 不同，设计药物流行病学研究的目的是评估药物暴露所致的风险，这种研究有研 究方案和对照组，并对预先指定的假设进行检验。通过药物流行病学研究可以估 计某个产品相关后果的相对风险，有些研究（如，队列研究）还可以估计某个不 良事件的风险（发生率）。申办者任何时间都可以启动药物流行病学研究。根据 上市前数据评审后仍然存在的问题，这些研究有时候在产品最初上市的时候开始 进行。但更多见的情况是在批准上市后，发现一个安全性信号的时候开展此类研 究。最后，还有一些情况，药物流行病学研究是在产品上市前开始（如，对疾病 的自然史或产品的使用模式进行研究，或者用于估计不良事件的背景发生率）。 对于不常见的或延迟的不良事件，药物流行病学研究可能是对其进行评价的 唯一切实可行的选择，即使由于其低统计学效能的限制，这些研究可能有一些局 12 限性。如果所关注的事件发生率不太常见，即低于1:2000-3000时，几乎所有情况 下临床试验都是不切实际的（一个例外是对一些疫苗进行大规模的临床，这种情 况下阈值可以改为1:10,000）。以下情况也难以用临床试验：(1) 对某种产品长 期持续暴露的相关安全性信号进行评价，对在有并发症的人群中暴露出的相关安 全性信号进行评价，或者对有多种合并用药的人群中安全性信号的评价；(2)识 别某个特定不良事件的某些危险因素。另一方面，为了对更常见事件进行评价， 由于这些事件在未治疗的患者中相对比较常见，这种情况下应首先选用临床试 验，而不用观察性研究。 因为药物流行病学研究本质上是观察性研究，所以此类研究受很多混杂因 素、效应变更及其他偏倚的影响，这些情况可能会使这类研究的结果比临床试验 的结果更难以解释。一旦在暴露的患者中相对风险比较高时，这些问题中的某些 问题就非常突出。 因为不同的产品有不同的收益-风险考虑（如，所治疾病的严重性、所评价 安全性信号的性质和发生频率），所以不可能为应当开展药物流行病学研究的时 机详细设定一套通用的标准，进行药物流行病学研究的决定应当根据具体情况具 体分析。当一个重要的产品关联不良事件导致对该产品的获益-风险比提出质疑 时，FDA建议申办者要考虑是否可以用1个或多个药物流行病学研究来对特定的 信号进行探讨。如果申办者决定药物流行病学研究是对某个特定信号进行评价的 最佳方法，那么所提出的研究设计和规模大小将取决于研究目的和所关注事件的 预期发生率。 进行药物流行病学研究时，FDA建议研究者尽量减少偏倚，尽可能将混杂 因素考虑在内。例如，进行药物流行病学研究的时候要特别注意对适应证的干扰 22。因为偏倚、混杂因素或效应变更的影响，对同样的假设进行药物流行病学研 究可以得到不同的甚至是相互矛盾的结果。审慎的做法是开展1个以上的研究， 在1个以上的环境中，甚至使用不同的研究设计进行研究。对于1个以上的研究， 结果之间的一致性有助于核实所观察到的结果是稳健可靠的。 有很多参考文献描述了药物流行病学研究的方法学，讨论了这些方法的优点 和局限性23，为促使开展、解释和记录这些研究提供了指南24。因此，本指导原 则文件不对这些主题进行全面探讨。但是，一个药物流行病学研究的方案一般包 13 括： 1. 明确说明研究目的； 2. 严谨的文献综述分析； 3. 详细描述研究方法，包括： z 所研究的人群； z 所用的病例定义； z 所用的数据来源（如果数据来自美国之外，则包括采用该数据来源的 依据）； z 预计的研究样本量大小以及统计学效能的计算； z 数据收集、管理和分析的方法。 根据计划进行的药物流行病学研究的类型，可以使用多种多样的数据来源， 从前瞻性数据收集到使用现有的数据，如来自以前开展的临床试验的数据或大规 模数据库中的数据。近年来，在自动化医保报销数据库（如HMO、Medicaid）中 开展了很多药物流行病学研究，从这些数据库中可以检索出产品暴露和患者转归 的记录。另外，最近，复杂的电子医疗记录数据库也已用于对药物安全问题的研 究。根据研究目的，可能影响数据库选择的因素有： 1. 医保计划中所入选患者的人口统计学特征（如，年龄、地域）； 2. 医保计划中患者的更新率； 3. 医保计划中医疗获益的范围； 4. 可供研究的暴露人群的规模大小和特征； 5. 重要结局的有效性； 6. 用标准医疗编码系统（如，国际疾病分类系统[ICD-9]）、诊疗步骤编码 或被用作标记的处方去证实治疗获益的条件； 7. 能否接触到医疗记录； 8. 能否接触到没有包括在电子信息系统内的患者数据。 对于多数药物流行病学研究，FDA建议申办者应当通过对至少抽样的病历进 行详细的审查，验证其诊断结果。如果以前报道过准备使用的数据库对所要研究 的特定药品暴露事件或结果已有验证，那么FDA建议要上报相关文献，支持说明 所提研究的合理性。 14 FDA鼓励申办者在规划药物流行病学研究的时候与本监督管理局进行沟通。 B. 登记系统 药物警戒和药物流行病学中所用的术语登记“registry”可能有不同的含义。本 指导原则文件中，登记是“对个人信息进行收集、储存、检索、分析和传播的一 个有机系统，这些个人暴露于某种特定的医疗干预措施，他们有某种特定的疾病 或情况（如危险因素）使其容易发生健康相关的事件，或者以前曾暴露于已知或 怀疑能够引起不良健康作用的物质（或环境）”25。要尽可能包括一个对照组（即， 有某种疾病或危险因素但未接受治疗的个体，或接受了其它除所关注的医疗干预 之外的医疗干预措施）26。 通过建立登记系统，申办者可以对自发性病例报告、文献报告或其他来源中 所发现的安全性信号进行评价，对不良后果的危险性有影响的因素进行评价，如 剂量、暴露时间或患者特征27。登记系统在下列方面特别有用： 1. 收集大规模自动化数据库中所没有的转归结果信息； 2. 收集多个来源的信息（如，医生记录、住院小结、病理报告、人口统计）， 特别是当患者在一定时间内从多个单位接受医疗服务时。 申办者任何时间都可以开展登记研究。在最初上市的时候或者上市前、一个 新的适应证被批准时、或者需要对自发病例报告中所发现的安全性信号进行评价 时，都可以开展登记工作。在决定是否要建立一个登记系统时，FDA建议申办者 应当考虑下列因素： 1. 希望得到其他风险信息的类型； 2. 通过其他方法得到这种信息的现实情况； 3. 建立登记系统的可行性。 选择开展登记系统的申办者应当提出书面的方案，方案要有下列内容：(1) 登记系统的目的；(2)文献综述；(3)相关动物数据和人体数据的摘要总结。FDA 建议方案还要包含对下列内容的详细描述：(1)系统性病例入选和随访的计划；(2) 数据收集、管理和分析的方法；(3)终止登记系统的条件。基于登记系统的监测 系统应当包括认真设计的数据收集表，确保数据的质量、完整性及有效性，并通 过病历抽样检查或者通过与医疗人员访谈来验证登记系统的发现。FDA建议登记 15 系统的规模大小以及数据收集的时间长短要与所研究的安全问题相符，我们鼓励 申办者与FDA讨论其登记系统的起草计划。 C. 问卷调查 对患者或医疗人员的调查可以收集到对下列内容进行评价的信息，例如： 1. 安全性信号； 2. 关于对产品说明书所描述的不良事件的了解； 3. 按说明书使用一种产品，特别是当所标明的用法是用于受限制的人群或 者存在多种禁忌证； 4. 对风险最小化行动计划中的要点的遵循情况（如，在发药时是否提供了 用药指导原则）以及28； 5. 医疗界是否存在商品名（专有名称）听起来或看起来相像的名称混淆情 况。 和登记系统一样，申办者任何时间都可以开展问卷调查。在最初上市的时候 （如为了履行上市时的承诺）或者希望对自发病例报告中所发现的安全性信号进 行评价的时候，都可以开展调查。 FDA建议准备开展调查工作的申办者制定一个书面方案，方案中要说明调查 的目的，并对研究方法进行详细描述，包括：(1)患者或医疗人员的入选和随访； (2)预计样本量大小；(3)数据收集、管理和分析的方法29。FDA建议基于问卷调查 的监测系统要包括认真设计问卷调查工具，并尽可能通过病历或药房记录抽样检 查或者通过与医疗人员访谈来验证调查发现。FDA建议调查工具在落实应用之前 要经过验证或预试验。FDA建议申办者要考虑问卷调查的翻译和跨文化验证是否 重要。 鼓励申办者与FDA讨论其问卷调查计划的制订。 VI. 安全性信号的解读：从信号到潜在安全性风险 发现一个安全性信号之后，FDA建议申办者应审慎评估病案等级和概述因此 产生的病案系列。为了帮助进一步鉴定安全性信号，申办者还可以：(1)采用数 据挖掘技术；(2)计算报告率，与背景率进行比较。根据这些发现和其他可用的 数据（如，来自临床前或其他来源的数据），FDA建议申办者考虑进一步的研究 16 （如，观察性研究），明确是否存在潜在的安全性风险。 当对一个安全性信号的评价提示它可能是一个潜在的安全性风险时，FDA 建议申办者递交所有已收集的安全性信息的汇总数据以及所进行的分析，包括临 床前发现到最新的观察结果。这种上报资料要包括下列内容： 1. 自发性病例报告和发表的病例报告，包括分母或暴露信息，有助于结果 解释； 2. 如果有普通人群和特殊患者人群中事件的背景发生率，也要包括这些数 据； 3. 药物流行病学研究中得到的相对危险度、比值比或其他相关方面的测量 指标； 4. 临床前研究中所观察到的生物学效应、药代动力学或药效学作用； 5. 临床对照试验中的安全性发现； 6. 同类中类似产品的整体上市经验。 对现有的安全性信息进行介绍和解释之后，便有可能对使用某种产品与某个 不良事件之间因果关系的关联程度进行评价。FDA建议申办者的上报资料中要提 供产品对整体使用人群的获益-风险比情况的评价，以及产品对所发现的处于危 险中的人群来说，其获益-风险比情况的评价，而且如果有必要，还要：(1)提出 通过开展其他研究对信号进行深入研究的步骤；(2)提出要采取的风险最小化行 动30。FDA将对所指信号提示的潜在安全性风险进行自己的评估，评估中会考虑 申办者提供的信息和FDA掌握的其他各种相关信息（如，同类中其他产品的信 息），并且将尽可能就其结论与申办者沟通。 一般要考虑的因素包括： 1. 关联的紧密程度（如，产品相关不良事件的相对风险）； 2. 产品使用和事件在时间上的关系； 3. 现有各种数据来源中发现的一致性； 4. 效应在量效关系方面的证据； 5. 生物学上的合理性； 6. 与所治疗的疾病相比，事件的严重性； 7. 人群中风险降低的可能性； 17 8. 用观察性设计或对照临床研究设计开展进一步研究的可行性； 9. 产品所提供的获益程度，包括是否存在其它治疗手段。 如第II节所述，风险管理是一个反复进行的过程，包括对一个潜在的安全性 风险进行深入研究，对产品的获益-风险比情况进行评估，以及落实风险最小化 工具这三个步骤，这些步骤最好是按逻辑的先后次序，而不是同时进行。不一定 推荐开展所有的步骤，具体则取决于前面步骤的结果31。FDA建议要连续不断地 对产品风险的因果关系以及产品风险最小化的策略进行评估，要把新完成的研究 发现考虑在内。 VII. 超越常规的药物警戒：制定药物警戒计划 对于多数产品，常规的药物警戒（即，遵守FDCA和FDA实施条例中所提出 的相应上市后要求）对上市后风险评估已经足够。但是，少数情况下，一种产品 在批准前或上市后可能出现明显的不同寻常的安全性风险，提示申办者需要考虑 制定一个药物警戒计划。 药物警戒计划是申办者制定的计划，其重点是检出新的安全性风险和/或对 已发现的安全性风险进行评价。具体来说，药物警戒计划的内容是描述超越常规 上市后自发性报告的药物警戒工作，设计这种计划的目的是增强申办者获得安全 性信息的能力和加快其获得安全性信息的速度32。产品推出上市的时候、产品上 市营销期间发现一个安全性风险的时候，制定一个药物警戒计划可能很有用。FDA 建议申办者制定药物警戒计划的决定要根据科学方面和后勤保障方面的因素，包 括： 1. 某个不良事件代表一个潜在安全性风险的可能性； 2. 事件发生的频率（如，发生率、报告率或其他可用的测量指标）； 3. 事件的严重程度； 4. 处于风险中的人群的性质； 5. 产品适用的患者的范围（广泛适用还是仅适用于部分人群）； 6. 产品发放的方法（通过药房还是仅通过效能关联的药物使用系统）33。 一个药物警戒计划可以单独制定，或者作为风险最小化行动计划（RiskMAP） 的一部分，如风险最小化行动计划指导原则中所述。申办者可以与CDER新药评 审办公室相应处室以及药物安全办公室的代表会谈，或者与CBER相应的产品办 18 公室以及生物统计学和流行病学办公室的流行病处会谈，讨论某个产品药物警戒 计划的细节。 FDA认为对于批准前和批准后没有发现安全性风险的产品，以及有风险的人 群已经进行了充分研究的产品，上市后监测只要进行常规的自发性报告就可以 了。另一方面，药物警戒计划可能适合于下列情况下的产品：(1)批准前或批准 后发现了严重的安全性风险；或者(2)处于风险中的人群尚未进行充分的研究。 申办者可以与本监督管理局讨论此类产品所出现的安全性问题的性质，决定 是否需要一个药物警戒计划。 一个药物警戒计划可以包括以下一个或多个要素： 1. 在常规要求的报告（即，15天报告）之外通过加急方式上报特殊的严重 不良事件报告； 2. 按预先确定的间隔时间，更加频繁地上报不良事件总结（如，每季度1 次，而不是每年1次）； 3. 主动监测，以便发现通过被动监测可能报告或可能没有报告的不良事 件。主动监测可以是：(1)基于药物：发现服用某些药物的患者中的不 良事件；(2)基于场所：发现患者可能就诊的某些医疗场所中的不良事 件（如，急诊科，等）；(3)基于事件：发现可能与药品有关的不良事 件（如，急性肝衰竭）； 4. 用队列、病例对照或其他相应的研究设计开展其他药物流行病学研究 （例如，自动化投诉数据库或者其他数据库中）（参见第V节）； 5. 建立登记系统，或者开展对患者或医疗人员的问卷调查（参见第V节）； 6. 其他临床对照试验34。 随着数据的不断出现，FDA建议申办者对安全性风险及其药物警戒计划的有 效性进行重新评价。这种重新评价的结果可能导致对某个产品的药物警戒计划进 行修改。有些情况下，FDA可能决定把潜在安全性风险和药物警戒计划的问题交 给药物安全和风险管理咨询委员会或FDA专门处理所讨论的特定产品的咨询委 员会。这种委员会可以召开会议，以便FDA寻求下列反馈意见：(1)关于药物流 行病学研究设计的一般性建议；(2)就申办者或FDA针对某个具体产品或安全性 问题所提出的具体药物流行病学研究征求意见；(3)针对病例系列中得到的早期 19 信号的解读以及是否需要在药物流行病学研究中开展进一步研究，听取意见。虽 然不断有更多的信息，但申办者与FDA协作可以采取临时行动，沟通潜在安全性 风险方面的信息（如，通过产品说明书），使产品对其使用者的风险最小化。 20 注解： 1本指导原则由PDUFA III药物警戒工作组编写，该工作组包括来自食品药品管理局（FDA）药物 评价研究中心（CDER）和生物制品评价研究中心（CBER）的成员。 2为了便于参考，本指导原则使用术语产品（product）或药品（drug） 指CDER或CBER管辖的所 有的药品（不包括血液和血液成分）。同样，为了便于参考，本指导原则用术语“批准（approval）” 指药物批准和生物制品获得许可证。 减少书面工作法案公众负担声明：本指导原则包含信息收集条款，这些条款要接受1995年减少书 面工作法案（PRA）管理和预算办公室（OMB）（44 U.S.C. 3501-3520）的审查。本指导原则中 信息的收集已获得批准，OMB控制号是0910-0001 （截至到2005年3月31日）和0910-0338（截至 到2005年8月31日）。 3参见CFR第45章第46条以及CFR第21章第50和56条。还可以参见1996年的健康保险责任法案 （HIPAA）（公法104-191）以及个人身份健康信息隐私标准（隐私法规）（CFR第45章第160条 以及第164条的A和E项）。隐私法规特别允许所涉实体向生产厂商或者直接向FDA报告与FDA管 辖的产品的质量、有效性和安全性有关的不良事件和其他信息（CFR第45章164.512(b)(1)(i)和(iii)， 以 及 CFR 第 45 章 164.512(a)(1) ） 。 其 他 有 关 患 者 隐 私 保 护 的 指 导 原 则 ， 见 http://www.hhs.gov/ocr/hipaa。 4一个FDA条例草案和指导原则文件中很多地方都提到了报告规范。参见：(1)人用药物和生物制 品的安全性报告要求，条例草案，68 FR 12406（2003年3月14日）；(2)FDA的企业指导原则：关 于不良事件上市后报告；(3)FDA的企业指导原则：关于E2C临床安全性数据管理：定期安全性更 新报告（PSUR）；(4)FDA的企业指导原则：关于人用药物和已注册生物制品上市后不良事件报 告：报告内容的澄清说明。 5 初次报告的时候可能没有患者转归方面的信息。这些情况下，随访报告可以传递有关事件过程 和严重后果，如住院或死亡等，方面的重要信息。 6 医疗错误的定义和医疗错误分类系统请参见http://www.nccmerp.org。 7 可参见：Institute of Medicine (IOM) Immunization Safety Review on Vaccines and Autism, 2004. 8 有关因果关系得其他分类情况，参见世界卫生组织，Uppsala监测中心，2000，药品的安全性 监测。 9 参见Cohen MR (ed), 1999, Medication Errors, American Pharmaceutical Association, Washington DC; Cousins DD (ed), 1998, Medication Use: A Systems Approach to Reducing Errors, Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, Oakbrook Terrace, IL. 10 Evans SJ, 2000, Pharmacovigilance: A science or fielding emergencies? Statistics in Medicine 19(23):3199-209; Evans SJW, Waller PC, and Davis S, 2001, Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 10:483-6. 11 DuMouchel W and Pregibon D, 2001, Empirical Bayes screening for multi-item associations, Seventh ACM SigKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining. 12 Szarfman A, Machado SG, and O'Neill RT, 2002, Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations