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2004-丙型肝炎防治指南

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2004-丙型肝炎防治指南 临床肝胆病杂志 2004年 8月第 20卷第 4期 丙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会 【中图分类号]11512.6 3 【文献标识码】c 【文章编号]1001—52.56(2oo4)o4—0197—07 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型 肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死 和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌 (HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重 的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有 关领导的支持下,中华医学会肝病学分会...
2004-丙型肝炎防治指南
临床肝胆病杂志 2004年 8月第 20卷第 4期 丙型肝炎防治 中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会 【中图分类号]11512.6 3 【文献标识码】c 【文章编号]1001—52.56(2oo4)o4—0197—07 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型 肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死 和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌 (HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重 的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有 关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病 与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医 学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国 丙型肝炎防治指南。必须指出,临床医学的精髓在 于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最 合理的诊疗措施。因此,不应将本指南看作为一成 不变的金科玉律。现代医学的发展 日新月异,新理 论、新观点、新的诊断技术和新的防治会不断出 现,本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修 改和更新。 1 丙型肝炎的病原学 1.1 HCV特点 HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单 股正链 RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同 亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示 HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如 1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV 感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期, 在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株 病毒群,称为准种(quasispecies)。 1.2 HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码 10 余种结构和非结构(NS)蛋白。NS3蛋白是一种多功 能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶 /三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是 RNA依赖的 RNA 聚合酶,均为 HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重 要靶位。 1.3 HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感;100~C 5mln或 60oC 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。 收稿日期:2~04—04—01 197 2 丙型肝炎的流行病学 2.1 世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家 终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计。 全球HCV的感染率约为 3%,估计约 1.7亿人感染 HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。 2.2 我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人 群抗一HCV阳性率为3.2%。各地抗一HCV阳性率 有一定差异,以长江为界,北方 (3.6%)高于南方 (2.9%),西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为 2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和 4.6%。抗 一 HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由 1岁组的 2.0%至50—59岁组的3.9%。男女间无明显差异。 HCV lb和2a基因型在我国较为常见,其中以 1b型 为主;某些地区有 la、2b和3b型报道;6型主要见于 香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基因型。 2.3 丙型肝炎传播途径 2.3.1 血液传播:是 HCV的主要传播途径,主要 有:(1)经输血和血制品传播。我国自1993年对献 血员筛查抗 一HCV后,该途径得到了有效控制。但 由于抗一HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染 者不产生抗 一HCV,因此,无法完全筛除 HCV RNA 阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染 HCV。 (2)经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的 传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致 HCV 传播占60%一90%。使用非一次性注射器和针头、 未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺 等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破 损和血液暴露的传统医疗方法也与 HCV传播有关; 共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是 HCV潜 在的经血传播方式。 2.3.2 性传播:与 HCV感染者性交及有性乱行为 者感染 HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播 疾病者,特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者,感染 HCV的危险性更高。 2.3.3 母婴传播:抗 一HCV阳性母亲将 HCV传播 维普资讯 http://www.cqvip.com 198 给新生儿的危险性为 2%,若母亲在分娩时 HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并 HIV感染时,传播的危险性增至20%。HCV病毒高 载量可能增加传播的危险性。 部分 HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥 抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤 破损及其他无血液暴露的接触一般不传播 HCV。 3 丙型肝炎的自然史 暴露于 HCV后 1~3周,在外周血可检测到 HCV RNA。但在急性 HCV感染者出现临床症状时, 仅 50%~70%患者抗 一HCV阳性,3个月后约90% 患者抗 一HCV阳转。 感染 HCV后,病毒血症持续 6个月仍未清除者 为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为 50%~85%。感 染后 20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为 2%~ 4%;中年因输血感染者为 20%~30%;一般人群为 10%~15%。40岁以下人群及女性感染 HCV后 自 发清除病毒率较高;感染HCV时年龄在4o岁以上、 男性及合并感染 HIV并导致免疫功能低下者可促 进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜 酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁 载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致 的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的 HCC发生率在感染 3O年后为 1% ~ 3%。主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者,一 旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为 1% ~7%。 上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促 进 HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的 HCC发生 率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量 均有所下降。 肝硬化和 HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死 因,其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道,一旦发 生肝硬化,10年存活率约为80%,如出现失代偿,10 年的存活率仅为25%。干扰素(IFN)Ct治疗后完全 应答者(包括完全应答后复发者)的 HCC发生率较 低,但无应答者的HCC发生率较高。 4 HCV传播的预防 4.1 丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。 4.2 严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿 献血。通过检测血清抗 一HCV、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)严格筛选献血员。应发展 HCV抗原的检测方 法,提高对窗口期感染者的检出率。 4.3 经皮和黏膜途径传播的预防 Chin J Clini Hepatol,August 2004,vo1.20,No.4 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具 应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴 手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝 其戒毒。不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和 文身等用具应严格消毒。 4.4 性传播的预防 对有性乱史者应定期检查,加强管理。建议 HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进 行正确的性教育。 4.5 母婴传播的预防 对 HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺, 尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿 暴露于母血的机会。 5 丙型肝炎的临床诊断 5.1 急性丙型肝炎的诊断 5.1.1 流行病学史:有输血史、应用血液制品史或 明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏 期为2~16周(平均 7周),散发性急性丙型肝炎的 潜伏期尚待研究。 5.1.2 临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季 肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可 出现脾肿大,少数患者可出现黄疸。部分患者无明 显症状,表现为隐匿性感染。 5.1.3 实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗 一 HCV和 HCV RNA阳性。HCV RNA常在 ALT恢复 正常前转阴,但也有 ALT恢复正常而 HCV RNA持 续阳性者。 有上述 1+2+3或 2+3者可诊断。 5.2 慢性丙型肝炎的诊断 5.2.1 诊断依据:HCV感染超过6个月,或发病日 期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性 肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果 综合分析,亦可诊断。 5.2.2 病变程度判定:病变程度判断可参考中华医 学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修 订的《病毒性肝炎防治))(200o年,西安)中关于 肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断。HCV单 独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠 HIV、HBV等 病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为 重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与 其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急 性、亚急性和慢性经过。 5.2.3 慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综 合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性 关节炎、眼口干燥综合征(SjOgren syndrtzae)、扁平苔 维普资讯 http://www.cqvip.com 晦床肝胆病杂志 2004年8月第20卷第4期 藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴 瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 5.2.4 肝硬化与 HCC:慢性 HCV感染的最严重结 果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。 5.2.5 混合感染:HCV与其他病毒的重叠、合并感 染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合 感染较为多见。 5.2.6 肝脏移植后 HCV感染的复发:丙型肝炎常 在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免 疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生 肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常 的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时 HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。 6 丙型肝炎的实验室诊断 6.1 血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反 映肝细胞损害程度,但 ALT、AST水平与 HCV感染 引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平 行;急性丙型肝炎患者的 ALT和 AST水平一般较 低,但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋 白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在 病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显 降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中,约 30%ALT水平正常, 约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数 此类患者只有轻度肝损伤,但有部分患者可发展为 肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的 重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎 患者病情进展的监测指标,但迄今尚无一个或一组 血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。 6.2 抗 一HCV检测 抗一HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛 查,也可用于HCV感染者的初筛。但抗一HCV阴转 与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。用第三代 EIA法检测丙型肝炎患者,其敏感度和特异度可达 99%,因此,不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。 但一些血透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患 者可出现抗 一HCV假阳性,因此,HCV RNA检测有 助于确诊这些患者是否合并感染 HCV。 6.3 HCV RNA检测 在 HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基 因组水平可达到 105 107拷贝/ml。在 HCV慢性感 染者中,HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差 异,变化范围在 5×104 5×106拷贝/ml之间,但同 一 名患者的血液中 HCV RNA水平相对稳定。 199 6.3.1 HCV RNA定性检测:对抗 一HCV阳性的 HCV持续感染者,需要通过 HCV RNA定性试验确 证。HCV RNA定性检测的特异度在 98%以上,只要 一 次病毒定性检测为阳性,即可确证 HCV感染,但 一 次检测阴性并不能完全排除 HCV感染,应重复检 查。 6.3.2 HCV RNA定量检测:定量聚合酶链反应 (qPCR)、分枝 DNA(bDlNA)、实时荧光定量 PCR法均 可检测 HCV RNA病毒载量。国外 HCV RNA定量检 测试剂盒有 PCR扩增的 Cobas V2.0、SuperQuant、 HCV RNA定量分析法等,但 bDNA的 Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的 实时荧光定量 PCR法已获得国家食品药品监督管 理局(s兀)A)的正式批准。不同 HCV RNA定量检测 法可用拷贝/ml和 Ⅲ/rrIl两种表示方法,两者之间 进行换算时,应采用不同检测方法的换算公式,如罗 氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究 所的 SuperQuant拷贝数/rrIl换算公式是:IU/IIll= 0.854×拷贝数/ml+0.538。 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾 病的进展并无绝对相关性,但可作为抗病毒疗效评 估的观察指标。在 HCV RNA检测中,应注意可能存 在假阳性和假阴性结果。 6.4 HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多,国内外在抗病毒 疗效考核研究中,应用 Simmonds等 1 6型分型法 最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治 疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。 7 丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症 和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面 至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相 似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到 其他的一些组织学特征,如:(1)单核细胞增多症样 病变,即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状;(2) 肝细胞大泡性脂肪变性;(3)胆管损伤伴汇管区大量 淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损 毁,小叶间胆管数量减少,类似于自身免疫性肝炎; (4)常见界面性炎症。 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴 滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶 内库普弗细胞或淋巴细胞聚集,这些较为特征性的 组织学表现,对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参 考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊 维普资讯 http://www.cqvip.com 断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标 准。对于科研或评估治疗药物的疗效,可根据不同 需求,选用国内外各种半定量计分方法。 8 抗病毒治疗目的和药物 8.1 抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的 HCV,以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝 衰竭或 HCC,并提高患者的生活质量。 8.2 抗病毒治疗的有效药物 干扰素(巧N)a是抗 HCV的有效药物,包括普通 IFNgl、复合 IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素 a(PEG一 巧Na)。后者是在 IFNg1分子上交联无活性、无毒性 的PEG分子,延缓 IFNgl注射后的吸收和体内清除过 程,其半衰期较长,每周 1次给药即可维持有效血药 浓度。复合 IFN9t-tg相当于普通 IFN~MU。PEG— IFNgl与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒 治疗方案,其次是普通 IFNgl或复合 IFN与利巴韦林 联合疗法,均优于单用 IFNgl。国外最新临床试验结 果显示,PEG—IFNgl一2a(180ttg)或 PEG—IFN a一2b (1.5Ve,/ks)每周 1次皮下注射联合利巴韦林口服治 疗48周的疗效相似,持续病毒学应答(s、 )率可达 54% 56%;普通 m№(3Mu)肌肉注射每周 3次联 合利巴韦林治疗 48周的 SV'R率稍低,为 44%一 47%;单用 PEG—IFNgl一2a或普通 IFNgl治疗 48周 的SV'R率分别仅为 25% 一39%和 12% 一19%。我 国的临床试验结果表明,PEG—IFNgl一2a(180ttg)24 周单药治疗慢性丙型肝炎的总SV'R率为41.5%,其 中基因 l型患者为 35.4%,非 l型患者为 66.7%。 因此,如无利巴韦林的禁忌症,均应采用联合疗法。 9 抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清 HCV RNA阳性的丙型肝炎患 者才需要抗病毒治疗。 9.1 一般丙型肝炎患者的治疗 9.1.1 急性丙型肝炎:IFNgl治疗能显著降低急性丙 型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCV RNA阳性, 即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚 无统一方案,建议给予普通 IFN~MU,隔日1次肌肉 或皮下注射,疗程为 24周,应同时服用利 巴韦林 (800—1000)mg/d。 9.1.2 慢性丙型肝炎:(1)ALT或 AST持续或反复 升高,或肝组织学有明显炎症坏死(G 2)或中度以 上纤维化(S 2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治 疗。(2)ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根 据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤 维化(S2、s3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予 Chin J Clini He~tol,A st 2004,Vo1.20,No.4 抗病毒治疗;对轻微炎症坏死且无明显纤维化(So、 S1)者,可暂不治疗,但每隔 3—6个月应检测肝功 能。(3)ALT水平并不是预测患者对 IFNgl应答的重 要指标。既往曾报道,用普通 IFNgl治疗 ALT正常的 丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用 IFNgl治 疗。但最近有研究发现,用PEG—IFNcO.a与利巴韦 林联合治疗 ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应 答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于 ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要 HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚需积累更多病例作 进一步临床研究。 9.1.3 丙型肝炎肝硬化:(1)代偿期肝硬化(Child— Pugh A级 患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所 降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和 HCC 等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治 疗。(2)失代偿期肝硬化患者,多难以耐受 IFNgl治 疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。 9.1.4 肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化 或HCC患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。 IFNgl治疗对此类患者有一定效果,但有促进对移植 肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和 严密观察下进行抗病毒治疗。 9.2 特殊丙型肝炎患者的治疗 9.2.1 儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治 疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示,IFNgl单 一 治疗的SV'R率似高于成人,对药物的耐受性也较 好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行 抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应 根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血 压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决 定是否给予抗病毒治疗。 9.2.2 酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促 进 HCV复制,加剧肝损害,从而加速发展为肝硬化 甚至 HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病 毒治疗的依从性、耐受性和SV'R率均较低,因此,治 疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 9.2.3 合并 HBV或 HIV感染者:合并 HBV感染会 加速慢性丙型肝炎向肝硬化或 HCC的进展。对于 HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗 HCV治 疗;对于两种病毒均呈活动性复制者,建议首先以 IFNgl加利巴韦林清除 HCV,对于治疗后 HBV DNA 仍持续阳性者可再给予抗 HBV治疗。对此类患者 的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展, 抗 HCV治疗主要取决于患者的 CD;细胞计数和肝 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床肝胆病杂志 2004年8月第 20卷第 4期 组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行 高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先 治疗 HCV感染;正在接受 HAART治疗、肝纤维化呈 s2或 S3的患者,需同时给予抗 HCV治疗;但要特别 注意观察利巴韦林与抗 HIV核苷类似物相互作用 的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制 者(c跗 阳性淋 巴细胞 <2×108/L),应首先给抗 HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗 HCV治疗。 9.2.4 慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾 功能衰竭且未接受透析者,不应进行抗病毒治疗。 已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特 别是准备行肾移植的患者),可单用IFNa治疗(应注 意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生 严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。 10 抗病毒治疗的禁忌证 见表 1。 表 1 抗 HCv治疗药物的禁忌证 绝对禁忌证 相对禁忌证 Na 妊娠 甲状腺疾病 精神病史(如严重抑郁症) 视网膜病 未能控制的癜痫 银屑病 未戒断的酗酒/吸毒者 既往抑郁症史 未经控制的自身免疫性疾病 未控制的糖尿病 失代偿期肝硬化 未控制的高血压 有症状的心脏病 治疗前粒细胞<1.0×lo9/L 治疗前血小板<50×lo9/L 器官移植者急性期(肝移植除外) 利巴韦林 妊娠 未控制的高血压 严重心脏病 未控制的冠心病 肾功能不全 <100g/L 血红蛋白病 }丑)<80g/L 注:抗病毒治疗的患者及其配偶在治疗过程中和停药后 6个月 均应坚持避孕。 11 抗病毒治疗应答的类型及影响因素 11.1 抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同,可分为生化学应答、病 毒学应答及组织学应答。 11.1.1 生化学应答:ALT和 AST恢复正常。 11.1.2 病毒学应答:(1)早期病毒学应答(EVR): 指治疗 12周时血清 HCV RNA定性检测阴性(或定 量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数 级(【Dg)以上。有早期 EVR者易获得 SVR,无 EVR 者不易获得 SVR,因此 EVR可作为预测 SVR的指 201 标。(2)治疗结束时病毒学应答(EIVR):即治疗结 束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最 低检测限);(3)SVR:即治疗结束至少随访24周时, 定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测 限);(4)无应答 (NR):指从未获得 EVR、EIVR及 SVR者。(5)复发(relapse):指治疗结束时为定性检 测 HCV 为阴性(或定量检测小于最低检测限), 但停药后 HCV RNA又变为阳性;(6)治疗中反弹 (breakthrough):治疗期间曾有HCV RNA载量降低或 阴转,但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳 转。 11.1.3 组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死 和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织 分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量 计分系统来。 11.2 抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影 响。下列因素有利于取得 SVR:(1)HCV基因型 2、3 型;(2)病毒水平<2×106拷贝/ml;(3)年龄<40岁; (4)女性;(5)感染 HCV时间短;(6)肝脏纤维化程度 轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无明显肥胖者;(9)无 合并 HBV及 HIV感染者;(10)治疗方法:以 PEG— IFNtx与利巴韦林联合治疗为最佳。 1 2 慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行 HCV RNA基因分型(1型和非 1 型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗 程和利巴韦林的剂量。 12.1 HCV RNA基因为 1型,或(和)HCV RNA定量 2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一: 12.1.1 PEG—IFNa联合利巴韦林治疗方案:PEG一 Ⅱ1№一2a 180Vg,每周 1次皮下注射,联合口服利巴 韦林 1000me/d,至 12周时检测 HCV RNA:(1)如 HCV RNA下降幅度 <2个对数级,则考虑停药;(2) 如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低 检测限,继续治疗至48周;(3)如 HCV RNA未转阴, 但下降 2个对数级,则继续治疗到24周。如24周 时HCV RNA转阴,可继续治疗到 48周;如果 24周 时仍未转阴,则停药观察。 12.1.2 普通 IFNtx联合利巴韦林治疗方案: a(3 — 5)MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴 韦林 1000mg/d,建议治疗48周。 12.1.3 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案: 可单用普通 IFNa、复合 WN或PEG—WN,方法同上。 12.2 HCV RNA基因为非 1型,或(和)HCV RNA定 量 <2×lO6拷贝/ml者,可采用以下治疗方案之一: 维普资讯 http://www.cqvip.com 202 12.2.1 PEG—IFN~t联合利巴韦林治疗方案:PEG— IFN~t一2a 180txg,每周 1次皮下注射,联合应用利巴 韦林 800mg/d,治疗 24周。 12.2.2 普通 IFN~t联合利巴韦林治疗方案:IFN~t 3MU,每周3次肌肉或皮下注射,联合应用利巴韦林 (800—1000)mg/d,治疗 24—48周。 12.2.3 不能耐受利巴韦林不 良反应者治疗方案: 可单用普通 IFN~t或 PEG—IFN~t。 注:(1)国外文献报道,PEG—IFN~t一2b(1.0 1.5)t,e,/kg与 PEG—IFN~t一2a(180/xg)每周 1次皮下 注射,联合利巴韦林口服48周,两法治疗丙型肝炎 的SVR率相似,前者在我国也即将被批准上市; (2)在采用普通 IFN~t治疗时,有人采用所谓“诱导疗 法”,即每天肌肉注射 №(3 5)MU,连续(15 3O) d,然后改为每周 3次。国外研究表明,患者对这一 方案的耐受性降低,且能否提高疗效尚不肯定; (3)利巴韦林用量参考:体重 >85kg者,1200mg/d; (65—85) 者 1000rag/d;<65kg者,800mg/d。有文 献报道,利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。 12.3 对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用 IFN~t治疗后复发的患者,采用 PEG—IFN~t一2a或普通 IFN~t联合利巴韦林再次治 疗,可获得较高SVR率(47%,6o%);对于初次单用 IFN~t无应答的患者,采用普通 IFN~t或 PEG—IFN~t一 2a联合利巴韦林再次治疗,其 SVR率较低(分别为 12% 15%和 34% 4o%)。对于初次应用普通 IFN~t和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可 试用 PEG—IFN~t一2a与利巴韦林联合疗法。 1 3 抗病毒治疗的不良反应及处理方法 13.1 IFN~t的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺 疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射 部位无菌性炎症等。 13.1.1 流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌 肉酸痛、乏力等,可在睡前注射 IFN~t,或在注射 IFN~t 同时服用非甾体类消炎镇痛药,以减轻流感样症状。 随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。 13.1.2 骨髓抑制:一过性骨髓抑制主要表现为外 周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤ O.75×lO9/L ,血小板 <50×lO9/L,应降低 IFN~t剂 量;1—2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如 中性粒细胞绝对数≤O.50×lO9/L,血小板 <30× log/L,则应停药。对于中性粒细胞明显降低者,可 用粒细胞集落刺激因子(G—CSF)或粒细胞巨噬细 胞集落刺激因子(GM—CsF)治疗。 Chin J Clini Hepatol,August 2004,Vo1.20,No.4 13.1.3 精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦 虑和精神病。其中抑郁是 IFN~t治疗过程中常见的 不良反应,症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因 此,使用 IFN~t前应评估患者的精神状况,治疗过程 中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。 对症状严重者,应及时停用 IFN~t。 13.1.4 IFN~t可诱导 自身抗体的产生:包括抗甲状 腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无 明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺 功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫 血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼 疮样综合征等,严重者应停药。 13.1.5 其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质 性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发 症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病 变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应 停止治疗。 13.2 利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。 13.2.1 及时发现溶血性贫血:需定期做血液学检 测,包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。 在肾功能不全者可引起严重溶血,应禁用利巴韦林。 当 降至 ≤100g/L时应减量;Hb≤80g/L时应停 药。 13.2.2 致畸性:男女患者在治疗期间及停药后 6 个月内均应采取避孕措施。 13.2.3 其他不良反应:利巴韦林还可引起恶心、皮 肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。 1 4 丙型肝炎患者的监测和随访 14.1 对接受抗病毒治疗患者的随访监测 14.1.1 治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的 第一个月应每周检查 1次血常规,以后每个月检查 1次直至 6个月,然后每 3个月检查 1次。 14.1.2 生化学检测:治疗期间每个月检查脚 ,治 疗结束后 6个月内每2个月检测 1次。即使患者 HCV未能清除,也应定期复查 AIJTo 14.1.3 病毒学检查:治疗 3个月时测定 HCV RNA; 在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。 14.1.4 不良反应的监测:所有患者要在治疗过程 中每6个月、治疗结束后每3 6个月检测甲状腺功 能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检 查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图 检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其是 对表现有明显抑郁症和有 自杀倾向的患者,应给予 维普资讯 http://www.cqvip.com 旺旦 盘查 笙 月第20卷第4 停药并密切防护。 14.2 对于无治疗指征或存在禁忌症及不愿接受抗 病毒治疗的患者的随访 14.2.1 肝脏活检:显示无或仅为轻微损害者,肝病 进展的可能性小,但仍应每24周进行 1次体检并检 测 ALT。必要时可再做肝活检检查。 14.2.2 生化学检查:对 ALT持续正常且未进行肝 活检者,每24周进行 1次体检并检测ALT。 14.2.3 肝硬化患者的随访:如已发展为肝硬化,应 每3—6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部 B超(必要 时CI’或maI),以早期发现HCC。对于HCC高危患 者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有 AFP增 高),更应加强随访。另外,对肝硬化患者还应每 1 2年行上消化道内镜或食管x线造影检查,以观 察有无食管胃底静脉曲张。 15 提高丙型肝炎患者对治疗的依从性 患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医 生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病 程,并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的 疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍 药物的不良反应及其预防和减轻的方法,以及定期 来医院检查的重要性,并多给患者关心、安慰和鼓 励,以取得患者的积极配合,从而提高疗效。 [参 考 文 献 ] [1]AU~nJ A,Benve~uL.Mmmgemt~t el"hepatitis[J].J Hepatol,2OO3,38 (Suppl1):S1014一Sl18. 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