2009年抗骨质疏松药市场报告

抗骨质疏松药：老牌产品后劲不足     截止2009年4月，SFDA先后颁发了9个双膦酸类药物生产批件，新上市的品种显现出强大的竞争力，挤占了旧品种的市场，引领了市场的更迭；本土企业在市场份额的争夺上稍谦逊色。降钙素类药物新老品种也呈现出此长彼消之势。     骨质疏松症是导致中老年人骨骼损伤的主要诱因之一，其不良预后严重影响了老年人的生活质量。为了引起全社会的普遍关注，世界卫生组织已将2000～2010年定为“骨与关节病十年”，旨在提高认识，重视骨与关节的病变，把骨质疏松预防与治疗关口前移。近年来，社会老龄化的趋势和对骨质疏松症早预防、早治疗、科学诊断与合理用药的共识逐步推开，也推动了抗骨质疏松药物市场的发展。     需求推动市场快速增长     骨质疏松症（OP）是一种内分泌、营养、免疫、遗传多种复合因素引起的代谢性疾病。也是没有感觉和明显临床症状的病症。它虽然可发生于任何年龄段，但是发生率随年龄增高而增加，其主要特征是骨质在代谢进程中，骨组织微观结构变化，现为骨矿含量减少，致使骨密度下降、骨骼脆性不同程度地增加。随着骨质疏松的严重程度增加，可导致全身性骨骼疾病，造成骨骼持续疼痛、腰背畸形和脊柱变形，此外可引起椎骨及桡骨远端骨折，被称为吞噬老年人健康的“隐形流行病”。         进入2008年，全球骨质疏松症患者已超过2亿人，位居中老年人五大疾病患病率之首。社会普查表明，许多中老年人均有不同程度的骨质疏松。在女性中发生率约为40%，男性的发生率近15%。骨质疏松患者中髋部骨折的发生率已超过了30%。         卫生部组织的在全国范围内持续五年的骨质疏松流行病调查显示，我国大约有3500万～4000万人患有骨质疏松症，占全国总人口近3%；预计到2025年将达到1.5亿多人。已严重影响了老年人的健康和生存质量，也给国家医疗保障投入和广大家庭带来沉重的经济负担。     强大的市场需求带动了骨质疏松症治疗药物的快速增长。据IMS公司公布数据显本，2007年，世界八大药市前500种畅销药品中，抗骨质疏松处方药物市场份额已达到了118.93亿美元，同比上一年增长了11.81%。2008年，在全球经济危机、部分专利药到期和仿制药上市的影响下，抗骨质疏松前10种处方用药下降了4%，仍达到了113.65亿美元（图1、表1）。国外医药市场分析家认为，到2014年全球主要骨质疏松药品市场仍将超过140亿美元。 图1  全球畅销药品500强中抗骨质疏松药物市场与增长   表1  2008年全球八大药品市场抗骨质疏松领先药物 销售额及增长率(亿美元) 药名 商品名 生产厂商 2007年 2008年 同比增长(%) 利塞膦酸钠 Actonel/Benet 宝洁/赛诺菲安万特/武田 19.15 20.67 7.94 阿仑膦酸钠 Fosamax/Bonalon 默沙东/帝人 32.31 17.91 -44.57 唑来膦酸钠 Zometa/Aclasta/ Reclast 瑞士诺华 13.38 16.36 22.27 伊班膦酸钠 Bonviva(邦罗力) 罗氏/葛兰素史克 10.61 13.25 24.92 雷洛昔芬 Evista(易维特) 礼来/第一三共/中外制药 12.65 12.48 -1.37 结合雌激素 Premarin 惠氏 10.55 10.70 1.42 特立帕肽 Forteo 礼来 7.09 7.79 9.87 cinacalcet Sensipar 安进 4.63 5.97 26.94 阿发骨化醇 Onealfa/Alfarol 帝人/中外制药 2.48 2.58 4.03 鲑降钙素 密钙息 瑞士诺华 2.81 2.47 -12.10 替勃龙 Livia(利维爱) 阿克苏诺贝尔欧加农 1.88 1.80 -4.26 依降钙素 Elcitonin 旭化成 1.39 1.67 2.00     在全球临床应用的主要药物中，双膦酸盐在市场中的比例占据了70%，而降钙素和选择性雌激素受体调节剂也是重要品种。     近10年来，我国抗骨质疏松产品结构逐渐完善，尤其是国内药品批发领域和样本医院用药市场规模增长较快。据中国医药商业协会统计数据表明，2006年，我国药品批发领域200强中，抗骨质疏松和补钙药品销售额已达到了9.76亿元。2007年，在药品市场走出低谷后，同比上一年增长了22.53%，达11.96亿元（图2）。根据2008年上半年数据分析，2008年抗骨质疏松和补钙药品批发领域销售额将超过15亿元的市场规模，全国骨质疏松治疗药物市场容量约为60亿元左右。 图2 我国近四年药品批发领域抗骨质疏松市场分析       骨质疏松症是由于人体骨质吸收和骨质形成失衡所致的一类疾病，主要以预防为主。随着正确用药观念推广以及药品与保健品概念的明晰，治疗骨质疏松药物市场蓬勃发展。按作用机制，骨质疏松症防治药物分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。近年来，在我国骨质疏松和补钙药品市场上，钙制剂和活性维生素D3占据了市场的45%左右，双膦酸盐类占25%，降钙素类占22%，此外还有激素替代疗法类药物。其中抗骨质疏松的治疗药物主要是降钙素、骨钙调节剂、选择性雌激素受体调节剂（SERMS）和甲状旁腺激素（PTHs）。 表2  近两年国内药品批发领域抗骨质疏松及钙制剂销售额 排序 品类 2007年 2006年 同比增长(%) 1 钙尔奇D 47907 37303 28.43 2 鲑降钙素 21495 16359 31.40 3 复合氨基酸鳌合钙 14856 14331 3.66 4 葡萄糖酸钙 9181 10766 -14.72 5 阿仑膦酸钠 6374 3950 61.37 6 骨化三醇 9569 6494 47.29 7 阿法骨化醇 5446 4416 23.32 8 帕米膦酸钠 4750 3972 19.59     双膦酸类新品引领市场更迭        双膦酸类药物系强力骨吸收抑制剂，在低剂量时通过抑制破骨细胞活性，可减少成熟破骨细胞的分化和骨质溶解，降低骨转换率而达到骨钙密度逐渐增加的作用，是治疗绝经后骨质疏松症和骨量减少、恶性肿瘤引起的骨转移疼痛的标准药物。         随着这一类药物的快速发展，按照化学结构中侧链组合及其发展进程分为三代产品。目前，在第一代产品依替膦酸钠的基础上，已发展到第三代产品唑来膦酸盐和利塞膦酸钠，成为国内外治疗骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛、变形性骨炎的高效药物。         自双膦酸类药物问世后，全球已合成了300多个抗骨质疏松症药物。国外已有10多个成熟品种广泛用于临床，国内也相继展开了该类药物的研发工作。截至2009年4月数据资料，SFDA已先后颁发了依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、英卡膦酸钠、利塞膦酸、唑来膦酸和亚甲基二膦酸盐等9个药物的生产批件，产品上市后应用于临床治疗。      ▲依替膦酸钠         依替膦酸钠（etidronate）是第一个上市的双膦酸盐代表性药物，亦称为羟乙膦酸钠，由美国宝洁公司和孟山都药厂开发，商品名Didronel。于1977年作为骨代谢调节剂在意大利首次上市，尔后在美国、加拿大、英国上市。20世纪90年代在日本上市，用于治疗变形性骨炎和恶性高钙血症。普遍认为是一种较为理想、应用较多的骨质疏松治疗药物，已列入《国家基本医疗保险药物目录》钙代谢调节药物品种。         依替膦酸钠的最大特点是对骨代谢具有调节作用，能广泛地结合于骨形成表面，临床中采用间歇、周期性加钙联合给药方式，在防治原发性和绝经后骨质疏松症方面取得较好效果，已成为当前医学专家倾向性治疗。         1996年，中国华西医科大学、成都菊乐制药有限公司共同开发了羟乙膦酸钠原料药及其片剂，获得SFDA的生产批文，商品名为“邦特林”。随后上海医工院与江苏天晴制药总厂合作开发了原料药及其片剂，1997年2月获得生产批文，商品名为“依膦”。         1998年以后，北京巨能制药、浙江海正药业、天津太平洋制药有限公司、扬州中宝制药有限公司也获准生产。         从近两年国内市场看，依替膦酸钠在同类品种中起伏波动较小，但增长不高，随着新产品的相继推出，第一代的双膦酸钠表现出用药剂量较大，疗效较弱的特点，并有抑制钙的重吸收引起骨软化的可能性，因此其市场表现出增长乏力之势。         ▲氯屈膦酸钠         氯屈膦酸钠是芬兰利拉斯等制药厂开发的药物，1986年首次在芬兰上市，商品名Bonefos，现已在世界50多个国家地区上市。该药特点是防止羟磷灰石结晶，直接抑制破骨细胞活性及形态变化，药物分布在骨组织中，具有很强的亲和力、吸附力。         临床用于畸形骨炎、骨癌变及其所致的高钙血症，保持血清钙水平，是治疗乳腺癌引起骨病的一线药物；本品能抑制老年人骨质丢失或减缓骨质丢失的速度，降低骨质疏松所导致的脊椎骨折风险。         1992年，芬兰利拉斯的氯屈膦酸钠在我国通过临床验证后，获准进口销售，商品名为“骨膦”。目前，临床用的进口氯屈膦酸钠是拜耳先灵西药部的产品“固令（Bonefos）”。         国内氯屈膦酸钠产品开发较早，1998年SFDA最先批准了广州白云山明兴制药有限公司、南京制药厂、金陵药业南京金陵制药厂3家生产原料药及制剂。随后又颁发了哈药集团三精制药股份有限公司、海南灵康制药有限公司的生产批文。该药在同类品种中具有许多优点，口服与静脉给药平稳，副作用低，是又一间歇、周期性给药的药物。其中进口品牌药“固令”占据了90%以上的份额；国产药物仅占10%左右，主要品牌是南京制药厂的“洛屈”、广州白云山明兴制药有限公司的“德维”和海南灵康制药的“雅坤宇”。         ▲帕米膦酸钠         帕米膦酸钠是由瑞士汽巴嘉基公司开发的焦磷盐类似物，1987年在阿根廷以商品名Aminomux上市，1989年在英国上市，商品名Aredia（阿可达）。1991年10月获得FDA批准，用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症、佩吉氏症，骨质溶解性转移和特发性骨质疏松症。本品在美国的专利于2005年7月到期，世界范围的专利申请量仅10余个，国内没有相关专利。1997年4月30日我国已授权对诺华公司帕米膦酸钠与水合物及粉针剂的行政保护。     该药物对膦酸钙具有很强的亲和性，通过降低血清钙水平，减少骨质破坏、吸收，进而减轻肿瘤溶骨转移引起的疼痛，抑制骨吸收作用比氯屈膦酸钠强10倍，比依替膦酸钠强100倍，国外报道长期口服可防止骨折的发生，对骨质无明显不良作用。帕米膦酸钠也是改善癌症晚期患者骨质溶解性的药物，可改善肿瘤患者生活质量，从而推动市场销售。     2001年，帕米膦酸钠达到了市场顶峰7.52亿美元，在全球畅销药品中位列第70名。随着专利期的临近和第三代药物唑来膦酸钠的上市，2003年后帕米膦酸钠已从全球500强药物市场退出，做为通用名药物销售。     帕米膦酸钠在我国开发较早，1996年上海医工院、南京药物研究所、合肥医工所分别研制成功，经小批量试产和Ⅱ期临床研究后，1998年12月深圳海王药业取得了生产原料药及其粉针剂生产批文。1999年3月浙江奥托康制药集团取得了原料药及其注射剂生产批文。至2009年4月，SFDA已审核批准国内27家生产原料药，18家企业生产粉针或注射液。2007年，国内药品批发领域，帕米膦酸钠销售额4750万元，同比上一年增长了19.59%（图3）。 图3  近年国内药物批发领域帕米膦酸钠市场分析 ▲阿仑膦酸钠        阿仑膦酸钠是双膦酸盐类中的新产品之一，属于第三代双膦酸盐类药物。由意大利Instituto Gentili公司率先研制成功，1993年在意大利首次以商品名Alendros上市。默克公司获得转让后，1995年9月29日获得美国FDA批准再上市，商品名为Fosamax。适用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎，随后美国FDA又批准其为预防骨质疏松处方用药，阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素，优于降钙素，能显著增加骨密度，降低骨折发生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和较高的安全性。现在阿仑膦酸钠已在全球多国上市。1996年3月我国已授权对Gentili的阿仑膦酸钠片剂行政保护，1998年批准杭州默沙东公司的产品“福善美”用于临床。     阿仑膦酸钠与骨组织有较高的亲和力，能减少骨的再吸收，临床疗效比帕米膦酸的强10倍，可抑制破骨细胞的发展。2002年美国骨矿物质研究会上认为阿仑膦酸盐是目前较为优越药品，患者长期应用后腰椎骨矿物质密度增加了70%，髋骨矿物质密度增加了3倍，但是在应用监测中也逐渐暴露出消化道的不良反应。为增加患者的顺应性，便于患者口服，相继推出新的蜡状剂型和长效制剂，均在美国和欧盟上市，与此同时以色列梯瓦公司已着手于阿仑膦酸钠非专利药市场的开发。     阿仑膦酸钠在全球市场表现不菲，但2007年8月美国专利期满后，无法避免市场的下滑，2008年，默克公司的Fosamax在全球的销售额急转直下，降到15.53亿美元，导致了全球抗骨质疏松市场份额的缩水。 图4  全球福善美市场销售额分析              1996年，重庆医工院、石家庄康平医药研究所开发了新药阿仑膦酸钠，1998年石家庄制药集团欧意药业获得生产批件正式上市，商品名为“固邦”。同年海南曼克星制药的“天可”也获准用于临床。目前，国内已有8家生产原料药19家片剂，临床用药有10 mg和70 mg两种规格，其中10 mg片剂用量较大，国产药主导市场，70 mg则由默沙东的福善美占据主流，每周1次给药用于绝经后预防骨质疏松症。     阿仑膦酸钠市场基本上已经形成了国产药、合资药、进口药竞争角逐的局面，2007年国内药品批发领域，阿仑膦酸钠销售额6374万元，同比增长61.37%。2007年样本医院国产70 mg阿仑膦酸钠片剂市场上，北京万生药业的“安仑”占据了90%。2008年一季度样本医院用药市场上，默沙东的“福善美”同比增长了46.36%，北京万生药业的“安仑”比上一年同期增长了348%，而扬子江集团上海海尼药业的阿仑膦酸钠片也是快速增长的药物，石药集团欧意药业和海南曼克星制药厂的阿仑膦酸钠片增势平缓，原研药福善美零售价较高，因此占据厂市场份额的80%以上，国产药不到20%（图5）。 图5  2008年上半年我国阿仑膦酸钠用药金额     ▲利塞膦酸钠        利塞膦酸钠是第三代双膦酸盐类中首先上市的骨吸收抑制剂药物，由宝洁公司与赫美罗研制开发。1998年首次在美国上市用于治疗佩吉特氏病，2000年4月FDA批准本品用于预治绝经后妇女的骨质疏松症和糖皮质激素诱导的骨质疏松症，商品名为“Actonel”。目前，欧盟20多个国家已经批准利塞膦酸钠用于这一适应证。2008年，赛诺菲安万特、宝洁公司和日本武田的Actonel和Benet市场销售额为20.67亿美元，同比上一年增长了7.94%。         该药具有疗效高、剂量小、副作用轻的特点，其抗骨质再吸收作用是帕米膦酸钠的10倍，其溃疡发生率比阿伦膦酸钠低3倍，更适合于中老年人应用。     2000年3月，国内厂商已申报临床，至2009年4月SFDA已批准了常州华生制药、河南天方药业、芜湖华信生物药业、昆明积大制药、扬子江药业集团、北京双鹭药业、江苏豪森药业等7家生产原料药及片剂。目前，国内利塞膦酸钠市场较小，是一有待进行开发的品种。 图6  近年安万特/宝洁利塞膦酸钠世界性销售增长分析     ▲      ▲唑来膦酸         唑来膦酸是异环型第三代双膦酸类药物，主要适用于恶性肿瘤引起的高钙血症，是瑞士诺华公司研制开发的新品种，2000年10月首先在加拿大获准上市，2001年5月在英国上市，2001年8月获美国FDA批准，商品名Zometa。2002年2月FDA又批准了新的适应证，用于包括恶性肿瘤引起的高钙血症以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移的治疗。迄今为止，该药已在包括欧盟表国、瑞士、巴西、加拿大和澳大利亚等60多个国家上市。         唑来膦酸能降低癌症患者骨及软组织转移的发生率；可用于辅助治疗骨转移癌症患者，以缓解高血钙、骨痛和骨折的危险；还可用于延缓骨转移的发生。其作用机制可能是抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。         从诺华公司公布的经营销售情况看，帕米膦酸钠已不是世界七大药品市场的主推品种，已把唑来膦酸作为换代产品去占据高端市场。2007年销售额达到13.38亿美元，2008年销售额为16.36亿美元，同比上年增长了22.27%，是全球高增长率的双膦酸类药物之一。我国已批准了包括北京诺华制药有限公司在内的12家厂商生产，主要制剂是粉针剂和注射液，从公布的销售数据来看，市场开发力度不足导致销售额较小。         经过广泛临床应用表明，双膦酸盐对骨代谢疾病具有较好疗效，但是在物理、化学、生物及毒理学上各有差异，日前市场上新一代品种不断推出，其疗效与安全性更佳，除上述品种外，还有罗氏/葛兰素史克的伊班膦酸钠、赛诺菲公司的替鲁膦酸钠和日本山之内开发的英卡膦酸钠均已在国外获准上市销售，制药厂商们也在期待着其带来的收益。     降钙素类几家欢喜几家愁        降钙素是人和动物甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，也是钙代谢过程中的三大调节激素之一。能直接作用于破骨细胞的受体，抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞形成，转化为正常代谢。补充外源性降钙素能刺激本体释放促肾上腺皮质激素，防止溶骨流失，增加骨量，提高骨骼强度。同时具有明显对骨骼的镇痛作用。降钙素生产工艺有化学合成法、提取法和DNA重组法，合成降钙素由瑞士汽巴嘉基开发后，1982年在瑞士和意大利首先以商品名Cibacalcin上市，随后在欧美多国上市，用于变形性骨炎的治疗。目前应用的药品主要是合成鲑降钙素和依降钙素。      ▲鲑鱼降钙素        鲑鱼降钙素（salcalcitonin）是由32个氨基酸组成的多肽类物质。是一类具有高度活性的降钙素，通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降低，能显著降低高周转性骨钙的流失。是用于骨质疏松、变形性骨炎、高钙血症的治疗药物。         20世纪90年代初，瑞士诺华制药公司开发成功了鲑鱼降钙素，随后通过了美国FDA审批，以商品名Miacalcin上市。临床研究表明，其药物作用高于人降钙素20倍，抑制破骨细胞的活性较天然降钙素强50倍，是治疗妇女停经后骨质疏松的药物，用药期间疗效较好，不良反应轻。在全球骨质疏松市场逐渐增长形势下，2000年鲑鱼降钙素全球销售额达4.25亿美元的峰值，在竞争激烈的市场中逐渐下滑，到2008年仍有2.47亿美元，年均降幅为7%。         1994年，瑞士诺华公司的鲑鱼降钙素在我国获得注册，商品名为密钙息（Miacalcic）。意大利里沙化马大药厂的鲑鱼降钙素以商品名考克（Calco）也获准注册上市。临床药物有注射剂和喷鼻剂。         国产鲑降钙素注射剂最先由河北联合制药于1997年开发成功，商品名“邦瑞得”。近年SFDA先后批准上海第一生化制药、桂林南药股份、青岛国大生物制药、北京双鹭药业等10家企业的产品上市。         ▲依降钙素        依降钙素（elcatonin）由日本旭化成工业株式会社开发，也称为合成鳗降钙素，商品名“Elcatonin”。本品是在鲑降钙素结构上进行修饰后，采用乙烯键基代替天然产物双硫键的衍生物，其分子结构稳定，生物效价高达6000U/mg，可促进骨形成、改善骨组织，并具有迅速改善炎症和中枢性镇痛作用，有效率为60%。2007年IMS数据显示，其全球性市场份额为1.39亿美元。1999年日本旭化成工业株式会社名古屋药厂的产品在我国注册后用于临床，商品名为“益钙宁”国内已开发了这一品种，2000年SFDA批准了丽珠集团丽宝生物制药的原料药在国内生产；2004年批准了山东绿叶制药股份的10U注射液在国内生产，是目前的国内独家产品。         近两年，国内降钙素市场不断增长，2005年国内药品批发领域的降钙素市场为15566万元，2006年增长到16359万元，2007年同比增长了31.40%，创下了21495万元新高。     结语        骨质疏松治疗药物旨在降低骨质的流失与更新，可有效防止骨折，而钙制剂仅作为普通的保健食品应用。我国对骨质疏松的认识及其市场处于起步时期，市场份额仅2%～3%左右。市场上品种繁多，鱼目混珠，只有不断增强医疗与保健知识，才能对骨质疏松药物与补钙制品有一全面的认识与，使之成为银发市场上众望所归的佳品。