多重耐药的鲍曼不动杆菌治疗探索

多重耐药的鲍曼不动杆菌治疗探索  中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院加强医疗科 石岩 刘大为教授 随着抗生素的广泛应用, 细菌耐药问题日趋严重。其中，不动杆菌对抗生素的敏感性发生了巨大的变化，出现了多重耐药株（MDR），因其表现出高度的耐药性，我们可能面临着无药可治的局面，故而这一问题引起了广泛的关注。本篇仅就其耐药发展趋势、治疗选择及面临的问题进行探讨。 不动杆菌耐药发展趋势 不动杆菌属是一种非发酵糖的革兰阴性杆菌,其中鲍曼不动杆菌是最常见的条件致病菌, 它广泛分布于医院环境中，在高危人群中可引发严重的感染。同时不动杆菌属耐药机制复杂，易表现为多重耐药性, 又因其生命力强,可长期在医院内定植，易造成感染的爆发流行，故人们更加关注该菌的耐药趋势及引发的感染。 自1991年纽约首次爆发多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDR-Ab）感染后,该菌的耐药日益严重。2000年，来自SENTRY的调查显示，该菌对一线药物碳青霉烯类的耐药率从2%上升至46%～54%[1]。这一事件成为全球性的标志事件。此后该菌的耐药性仍在飞速进展，1998年台湾国立大学医院分离出对目前常规检测的药物全耐药的不动杆菌，称之为泛耐药菌（PDR-Ab）。自此这一菌株在全球迅速增加。 该菌的耐药并非偶然，它与细菌耐药变迁的总体趋势一致。目前研究认为获得MDR-Ab感染的危险因素主要与患者病情严重程度、治疗干预强度、免疫力、基础心肺功能、接受多种侵袭性操作、机械通气、广谱抗生素使用等有关，这些决定了它在院内的分布以ICU、血液、移植、烧伤等病房多见。它主要引起医院获得性肺炎尤其是呼吸机相关性肺炎、菌血症、尿路感染、脑膜炎等，其中在机械通气患者中引起的下呼吸道感染已越来越受临床的关注。 该菌耐药变迁的重要意义在于: 对碳青霉烯类的耐药将意味着同时对多种抗生素耐药。不仅如此，随着PDR-Ab的出现，将有可能把我们真正推向无药可治的地步 [ 2-4 ]，故近年来掀起了如何应对这一严峻挑战的热潮。 所谓多重耐药株，是指对常用的7类抗假单胞菌的抗生素（包括: 抗假单孢的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类、磺胺类）中的至少5类耐药的菌株。而泛耐药株（PDR）则是对上述7类抗生素全耐药的菌株，它是MDR中的特殊类型。 MDR-Ab的治疗——含舒巴坦的制剂 MDR-Ab，尤其是对碳青霉烯类耐药的不动杆菌(CR-Ab)往往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制有关。因其产生多种水解酶是主要的机制，针对此，舒巴坦与大多数β-内酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用[5-7]。同时它可以抑制细菌产生的多种β-内酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多数超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），以此应对多种水解酶耐药。 不动杆菌耐药变迁的重要意义在于: 对碳青霉烯类的耐药将意味着同时对多种抗生素耐药。不仅如此，随着泛耐药菌的出现，将有可能把我们真正推向无药可治的地步。 不仅理论如此，自1996年起一系列的临床研究都证实了含舒巴坦的制剂对MDR-Ab（尤其是对CR-Ab）的治疗作用。无论是对伤口、呼吸道、泌尿系感染[8]，还是严重的菌血症[9]、脑膜炎[10]，都收到了满意的效果，总体治愈率>80%，而且使用舒巴坦单药和复方制剂间无差异，从而确立了舒巴坦在治疗该菌中的关键作用。目前推荐对MDR-Ab可经验选用舒巴坦复方制剂。尤其是在重症患者及该菌株高发区域，经验性选择氨苄西林/舒巴坦可以显著降低死亡率[11]。 PDR-Ab的治疗 1．老药新用，新药研发 上述针对MDR-Ab的治疗，关键之处在于还存在体外敏感的药物，但对于PDR-Ab，我们应如何治疗呢？ 目前有益的探索主要是针对耐药机制中的低通透性及泵出机制。相关的研究一方面选择传统的多粘菌素E (Colistin)及米诺环素类，因其主要作用于细菌细胞膜，有强的药物通透性，可产生慢效杀菌作用; 另一方面是新近研发的新型四环素类，替加环素（tigecycline），因其可以克服所有的泵出机制，故在抗生素摄入减少引起的耐药中效果显著[12-14]。 相关研究似乎给我们带来了一线希望，但仔细后不难发现: 应用粘菌素类副作用大，肾功能衰竭的发生率在肾功能正常者为27%，在原有肾功能不全者中发生率为58%[12]，限制了临床使用。不仅如此，它对于肺炎的显效率明显低于泌尿系、血行性感染（25% vs. 80%），而肺炎又是最常见的感染部位，可见该药无论就疗效还是副作用都不甚满意。四环素类及其衍生物尽管取得了较好的疗效[13]，但研究样本量小，需要进一步证实; 替加环素这一新药似乎最有潜力[14]，但同样因样本量小、尚未上市，而限制了其应用，但是，随着应用的广泛，势必将再度面临耐药的产生。所以对于泛耐药菌株，我们一方面需继续积累多西环素类及替加环素的使用经验，同时更迫切的是借助于对耐药机制的深入理解，从现有的药物中选择合理的联合用药及恰当的给药剂量，从中寻找突破点。 2．PDR-Ab的治疗探索 随着对不动杆菌耐药机制的深入研究，目前认为产生各种水解酶是不动杆菌的主要耐药机制，其次是PBP靶位及亲和力的改变、外膜通透性下降及通透蛋白的缺失、泵出机制等，就此我们可以探索现有药物的价值。 ①针对PBP结合靶位及产酶耐药——舒巴坦的优势 上文中指出了舒巴坦的独特作用奠定了其在MDR-Ab中的治疗作用。但对于一个体外药敏试验耐药的菌株，它能否继续发挥作用呢？分析目前的PDR-Ab，我们会发现在全耐药中含舒巴坦的制剂有相当的比例为中介。近年研究认为，舒巴坦的内源性抗菌活性与浓度直接相关[15]。文献报道对PDR-Ab，选用相对大剂量的舒巴坦（4～6 g/d）有效。这些有益的尝试提示对于泛耐药株，如果有中介药物，若使用足够的剂量时在体内不一定无效。 ②外膜通透性下降及泵出机制——联合治疗的基础 针对绿脓杆菌的研究指出: 协同联合主要可克服低水平无渗透力或泵出性耐药，由于这也是不动杆菌的耐药机制之一，提示我们联合治疗可能有效。但联合不是盲目、随意的，应考虑到药物的最小抑菌浓度（MIC）。对绿脓杆菌的研究指出当头孢他啶、阿米卡星的MIC均为16 mg/L时选用最大且安全的剂量可能有效，但当两者的MIC分别为256 mg/L和64 mg/L时则不再考虑。 目前针对PDR-Ab，有关联合治疗的药代动力学及临床疗效的研究有限，并且在有限的研究中还存在争议。 首先一些体外或动物研究并不支持联合用药。西班牙学者[16 ]通过豚鼠不动杆菌肺炎模型，比较泰能单药或联合阿米卡星的药代及药效动力学。结果显示，泰能联合阿米卡星后，最大血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）均下降，肺组织细菌浓度增加，无论是对泰能敏感还是耐药的菌株都得出一致的结论。由此提示联合用药可能会减弱抗菌作用。 然而HsuehPR等人[17 ]协同联合实验的结论却与之不同，认为亚胺培南联合舒巴坦或联合阿米卡星显示有协同作用，而亚胺培南联合喹诺酮类或喹诺酮类联合舒巴坦则无协同作用。同时作者指出尽管协同作用使MIC值降低，但该值仍超过了常规剂量抗生素所能达到的血浆水平，提示这种联合的治疗潜力可能有限。但同时他们也不否认部分患者使用大剂量的亚胺培南(3 g/d)联合舒巴坦也获得了成功。可见对于这一耐药株，体内、体外的药代动力学可能存在差异，我们需要进一步深入研究联合药敏试验的意义及体内、外药动/药效的差异，为临床提供帮助。 最近的体外药代动力学研究[18]比较了非传统治疗药物间联合用药的效果。研究显示多西环素、粘菌素、利福平单药对不动杆菌的敏感性分别为92%、100%、64%。多西环素和粘菌素联合对所有菌株均有协同作用，粘菌素联合利福平仅对20%的菌株有协同，粘菌素联合美罗培南对12%的菌株有协同。提示多西环素和粘菌素联合可能是最佳选择。但临床可操作性及真正疗效尚无报道。 近年提出了多种抗生素的组合模式，如: 头孢哌酮/舒巴坦或其他头孢菌素联合阿米卡星、亚胺培南联合阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星和亚胺培南、β-内酰胺类联合氟喹喏酮或利福平 … 由于都是小样本报道，我们很难评价其作用的优劣。 随着对耐药机制研究的进展，发现了一系列特殊的酶，有文章[19]指出在我国2004年分离出的鲍曼不动菌株中，96.4%的OXA-23型碳青霉烯水解酶PCR为阳性，相关研究[20]显示该菌株仅对多粘菌素B、米诺环素（多西环素）敏感、头孢哌酮/舒巴坦为中介。由此提示我们掌握当地耐药菌流行病学特点并借鉴相关研究，即使不能逐例进行耐药基因分析，还是有可能经验性的选择药物。我单位针对这一流行病学特征，在一段时间内经验性选择足量的头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素类，取得了良好效果（待发表）。 总之，我们在选择联合用药方案时，一方面要考虑到药物的MIC值，另一方面应尽可能了解当地的主要耐药表型，便于针对不同的耐药机制，合理联合用药。 临床中存在的问题 1．对于非多重耐药的不动杆菌, 如何选择药物？ 我们常面临的问题是当细菌对包括碳青酶烯类等多种抗生素敏感时，是首选传统的一线药物碳青酶烯类，还是尽量避免。因为当前细菌耐药日益严重，我们选择药物不仅要考虑疗效问题，同时还要考虑诱导耐药及对整体耐药趋势的影响。前文提到，细菌耐药是与抗生素的广泛应用密切相关的，不动杆菌也不例外。目前的大量研究[17,21,22]指出，应用碳青霉烯类药物是产生MDR-Ab的独立危险因素。所以我们在治疗感染的同时，必须考虑到抗生素导致的细菌耐药，尽可能选择有效且低诱导耐药的药物。 2．是否能选用舒巴坦单剂治疗不动杆菌感染？ 目前越来越多的研究指出真正对不动杆菌起作用的成分是舒巴坦，临床研究也支持舒巴坦单剂与复方制剂总体疗效无显著差异，所以从理论上是可以的。但仔细分析相关研究我们不难发现，同一种药物在治疗不同部位感染中的疗效是不同的。对于脑膜炎、菌血症有效率在80%左右，而针对肺炎有效率仅有20%～50%，甚至更低。为什么会有这种差异呢？这就是我们临床常见的第三个问题。 3．治疗耐药菌感染的临床复杂性 文中一开始就提到获得多重耐药菌的危险因素，这些使临床决策更加复杂。这部分患者长期住院、应用多种抗生素，体内往往存在多种耐药菌定植。在制定决策前，必须要区分是定植还是感染，然而临床上严格划分界线很难，因为两者间具有连续性，所以决定治疗的时机是尤其重要的，它将直接影响治疗的效果。同时此类患者病情迁延，致病菌多样化，以混合感染为主，临床有时很难确定此时的不动杆菌是否就是唯一的致病菌，尤其是对于肺部感染，这可能是报道中应用舒巴坦单剂治疗不动杆菌肺炎的疗效差于脑膜炎、菌血症的一个重要原因。 我们在治疗感染的同时，必须考虑到抗生素导致的细菌耐药，尽可能选择有效且低诱导耐药的药物。 总之，在临床上我们面临的不仅仅是针对耐药菌本身应选择何种药物，同时还要区分感染与定植、确定治疗的最佳时机、不同感染部位对治疗反应的差异以及治疗对总体耐药趋势的影响等一系列复杂的问题。 尽管目前对多重耐药株，特别是泛耐药菌株感染还没有最优化的治疗方案，但加强对其耐药机制的理解、结合药代及药效动力学的研究，通过增加药物剂量、延长输注时间、甚至改变给药途径（如: 吸入）以达到最佳的药代及药效动力学，我们仍有希望找到切实可行的治疗方案。 目前认为，选择中介药物给予足够的剂量及合理联合用药，体内不一定无效; 非传统抗菌药物（多西环素、粘菌素、利福平等）的作用需要我们进一步评价。同时针对耐药菌，更重要的是采取综合的治疗策略，如切断传播途径，积极治疗原发病，并且在选择药物时要充分考虑临床的复杂性，