2009美国慢性乙肝治疗指南

AASLDAASLDAASLDAASLD 实践指南实践指南实践指南实践指南 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎:2009:2009:2009:2009年更新年更新年更新年更新 缩写 缩写缩写 缩写: :: : HBV HBVHBV HBV，乙型肝炎病毒 ，乙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒 ，乙型肝炎病毒; ;; ; HBsAg HBsAgHBsAg HBsAg，乙型肝炎表面抗原 ，乙型肝炎表面抗原，乙型肝炎表面抗原 ，乙型肝炎表面抗原; ;; ; HCC HCCHCC HCC，肝细胞癌 ，肝细胞癌，肝细胞癌 ，肝细胞癌; ;; ; HBeAg HBeAgHBeAg HBeAg，乙型肝 ，乙型肝，乙型肝 ，乙型肝 炎 炎炎 炎e ee e抗原 抗原抗原 抗原; ;; ; cccDNA cccDNAcccDNA cccDNA，共价闭合环状 ，共价闭合环状，共价闭合环状 ，共价闭合环状DNA; DNA;DNA; DNA; anti-HBe anti-HBeanti-HBe anti-HBe，乙型肝炎 ，乙型肝炎，乙型肝炎 ，乙型肝炎e ee e抗原抗体 抗原抗体抗原抗体 抗原抗体; ;; ; ALT ALTALT ALT，丙氨酸转氨 ，丙氨酸转氨，丙氨酸转氨 ，丙氨酸转氨 酶 酶酶 酶; ;; ; anti-HBs anti-HBsanti-HBs anti-HBs，乙型肝炎表面抗原抗体 ，乙型肝炎表面抗原抗体，乙型肝炎表面抗原抗体 ，乙型肝炎表面抗原抗体; ;; ; PCR PCRPCR PCR，多聚酶链反应 ，多聚酶链反应，多聚酶链反应 ，多聚酶链反应;HCV ;HCV;HCV ;HCV，丙型肝炎病毒 ，丙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒 ，丙型肝炎病毒; ;; ; HIV HIVHIV HIV， ，， ， 人类免疫缺陷病毒 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 人类免疫缺陷病毒; ;; ; HDV HDVHDV HDV， ，， ，丁型肝炎病毒 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒 丁型肝炎病毒; ;; ; HBIG HBIGHBIG HBIG， ，， ，乙型肝炎免疫球蛋白 乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白 乙型肝炎免疫球蛋白; ;; ; AFP AFPAFP AFP， ，， ，甲胎蛋白 甲胎蛋白甲胎蛋白 甲胎蛋白; ;; ; US USUS US， ，， ， 超声波检查 超声波检查超声波检查 超声波检查;IFN- ;IFN-;IFN- ;IFN-α αα α，干扰素 ，干扰素，干扰素 ，干扰素- -- -α αα α; ;; ; pegIFN- pegIFN-pegIFN- pegIFN-α αα α，聚乙二醇干扰素 ，聚乙二醇干扰素，聚乙二醇干扰素 ，聚乙二醇干扰素- -- -α αα α 本指南由美国肝脏疾病研究协会批准并代表了学会的观点。被美国感染病学会支持。本指南由美国肝脏疾病研究协会批准并代表了学会的观点。被美国感染病学会支持。本指南由美国肝脏疾病研究协会批准并代表了学会的观点。被美国感染病学会支持。本指南由美国肝脏疾病研究协会批准并代表了学会的观点。被美国感染病学会支持。 前言前言前言前言 这些指南用以协助内科医生和其他健康提供者对感染乙型肝炎病毒（HBV）的慢性患者进行 识别、诊断和管理。这些建议给乙型肝炎患者提供了数据支持。基于以下几点：（1）正式综 述和分析发表的专题著作——Medline 检索到 2006 年 12 月和到 2008 年 12 月已发表的挑选 的资料的数据和在 2003-2009 年的对慢性 HBV 感染管理有影响的会议摘要；（2）美国大学评 估卫生实践和设计实践指南的医师手册 1；（3）政策指南，包括 AASLD 对于发展和运用实践 指南的政策以及美国胃肠病协会（AGA）关于指南的政策声明 2；和（4）作者在乙型肝炎的 经验。此外，2000 和 2006 年美国国立卫生研究院（NIH）关于“乙型肝炎管理”的会议的 记录，EASL 慢性乙型肝炎管理的 2009 年临床实践指南，亚太 2008 年慢性乙型肝炎管理共 识声明和 NIH 2008 年慢性乙型肝炎管理共识讨论会促进这些指南的发展。3-7建议首先用于 诊断、治疗和预防方面。他们是可以改变的。特有的建议基于有关发表的信息。为试图描述 建议支持的证据的特征，AASLD 实践指南委员需要指定类别并对每个建议进行报告（表 1）。 当有新的信息指南会被周期性更新。 表表表表 1.1.1.1. 建议基于的证据特征建议基于的证据特征建议基于的证据特征建议基于的证据特征 级别级别级别级别 定义定义定义定义 I 随机对照试验 II-1 非随机对照试验 II-2 分组或病例对照分析研究 II-3 多时间序列、明显非对照实验 IIIIIIIIIIII 专家意见、流行病学描述 介绍介绍介绍介绍 估计全世界有 3.5 亿慢性 HBV 感染者。8在美国，估计有 125 万乙型肝炎携带者，其定义为 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性大于 6个月者。9-11HBV 携带者进展为肝硬化、肝脏失代偿、 和肝细胞癌（HCC）的风险增加。12尽管大多数携带者不会从慢性乙型肝炎进展为肝脏并发 症，15%-40%在其一生中会进展为严重后遗症。13以下的指南是先前 AASLD 指南的更新，反 映了新的知识和对新的抗 HBV 抗病毒药物的许可。这些指南中的建议有关于（1）慢性 HBV 感染者的评估，（2）HBV 感染的预防，（3）慢性感染者的处理，以及（4）慢性乙型肝炎的 治疗。等待肝移植的乙型肝炎脏疾患者的管理和肝脏移植后复发性乙型肝炎的预防已涵盖在 最近的综述文章，不会在这些指南中讨论。14 筛选高危人群以识别筛选高危人群以识别筛选高危人群以识别筛选高危人群以识别HBVHBVHBVHBV感染者感染者感染者感染者 乙型肝炎表面抗原的全球患病率变化很大，国家可被定义为有高、中、低 HBV 感染的患病率， 基于 HBsAg 携带者患病率分别为≥8%、2%-7%和＜2%。8，10，15-17在发达国家，从高或中发病率 国家移民的人的发病率更高，他们有更高的危险行为。8，10 HBV 通过围产期、经皮和性暴露传播，也可能通过开放伤口和溃疡通过密切的人-人接触传 播，尤其是在高度流行区孩子之间。10HBV 能在体外生存很长周期 18、19急性暴露后发展为慢 性 HBV 感染的风险从 HBeAg 阳性母亲的新生儿的 90%到婴儿和 5岁以下幼儿的 25%-30%以及 到成人不足 5%。20-24另外，免疫抑制者在急性感染后更容易发展为慢性 HBV 感染。25、26在如 美国这样的国家大多数婴儿、儿童、青少年已经接种抗 HBV，在托儿所或学校里传播 HBV 的 风险非常低，HBsAg 阳性儿童不应该被孤立或被阻止参加活动包括体育运动。 表 2 显示了应筛选 HBV 感染的人群和高危组且如果血清阴性时予免疫。17用于筛查 HBV 者的 检验应包括 HBsAg 和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）。当 HBsAg 和抗-HBs 都阳性时可利用乙型 肝炎核心抗体（抗-HBc）以从免疫清除中区别感染。 有些人可能抗-HBc 阳性但没有 HBsAg 或抗-HBs。发现单独的抗-HBc 可有许多原因。（1）抗 -HBc 可能是慢性乙型肝炎病毒感染的指标；在这些人中，HBsAg 下降到检查不到的水平但 HBV DNA 往往仍然可以检查到，肝脏比血清更容易这样。这种情况并不少见于来自高 HBV 患 病率的地区和有人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的人。27（2）抗-HBc 可能是从先前感染恢复的免疫清除的标志。在这些人中，抗-HBs 下降到检查不到的水平， 但免疫应答反应可在一剂乙型肝炎疫苗后观察到。28（3）抗-HBc 可能是假阳性结果尤其是 从低患病率地区来且没有 HBV 感染风险因素的人。这些个体对乙型肝炎疫苗的应答同没有任 何 HBV 血清标志物的人相似。10，28，29（4）抗-HBc 可能是 HBV 感染窗口期唯一的标志；这些 人应该检测到抗 HBc IgM 阳性。 对应检测 对应检测对应检测 对应检测 HBV HBVHBV HBV感染者的建议： 感染者的建议：感染者的建议： 感染者的建议： 1.1.1.1.以下群体应检测以下群体应检测以下群体应检测以下群体应检测 HBVHBVHBVHBV 感染：生于高或中流行区的人（表感染：生于高或中流行区的人（表感染：生于高或中流行区的人（表感染：生于高或中流行区的人（表 2222）））），美国出生的婴儿时期未接种，美国出生的婴儿时期未接种，美国出生的婴儿时期未接种，美国出生的婴儿时期未接种 疫苗且其父母生于高疫苗且其父母生于高疫苗且其父母生于高疫苗且其父母生于高 HBVHBVHBVHBV 流行区的人，长期转氨酶升高的人，需要免疫抑制剂治疗的人，流行区的人，长期转氨酶升高的人，需要免疫抑制剂治疗的人，流行区的人，长期转氨酶升高的人，需要免疫抑制剂治疗的人，流行区的人，长期转氨酶升高的人，需要免疫抑制剂治疗的人， 有男男性行为的男性，有多个性伴侣或有性传播疾病史的人，犯人，曾经使用注射毒品的有男男性行为的男性，有多个性伴侣或有性传播疾病史的人，犯人，曾经使用注射毒品的有男男性行为的男性，有多个性伴侣或有性传播疾病史的人，犯人，曾经使用注射毒品的有男男性行为的男性，有多个性伴侣或有性传播疾病史的人，犯人，曾经使用注射毒品的 人，透析患者，感染人，透析患者，感染人，透析患者，感染人，透析患者，感染 HIVHIVHIVHIV 或或或或 HCVHCVHCVHCV 的个体，孕妇，和的个体，孕妇，和的个体，孕妇，和的个体，孕妇，和 HBVHBVHBVHBV 感染者的家庭成员、家族成员、和感染者的家庭成员、家族成员、和感染者的家庭成员、家族成员、和感染者的家庭成员、家族成员、和 性接触者。应该检测性接触者。应该检测性接触者。应该检测性接触者。应该检测 HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg 和抗和抗和抗和抗-HBs-HBs-HBs-HBs，血清阴性的人应接种疫苗。，血清阴性的人应接种疫苗。，血清阴性的人应接种疫苗。，血清阴性的人应接种疫苗。 表表表表 2.2.2.2.应被筛查的感染应被筛查的感染应被筛查的感染应被筛查的感染 HBVHBVHBVHBV的高风险群体的高风险群体的高风险群体的高风险群体 ●在高*或中间 HBV 患病率†地区出生的个体，包括移民和收养的子女‡§ -亚洲：所有国家 -非洲：所有国家 -南太平洋群岛：所有国家 -中东地区（除塞浦路斯和以色列） -欧洲地中海：马耳他和西班牙 -北极（阿拉斯加、加拿大和格陵兰的土著居民） -南美洲：厄瓜多尔，圭亚那，苏里南，委内瑞拉和玻利维亚、巴西、哥 伦比亚和秘鲁的亚马逊地区 -东欧：除匈牙利外所有国家 -加勒比：安提瓜和巴布达，多米尼加，格林纳达，海地，牙买加，圣基 茨和尼维斯，圣卢西亚，特克斯和凯科斯群岛 -中美洲：危地马拉和洪都拉斯 ●其他建议筛查的群体 -美国出生婴儿时期未接种疫苗且其父母生于高 HBV 流行地区的人（≥8%） -HBsAg 阳性者的家庭成员和有性接触者§ -曾经注射毒品的人§ -有多个性伴侣或有性传播疾病史的人§ -有男男性行为的男性§ -犯人§ -长期 ALT 或 AST 升高的个体§ -感染 HCV 或 HIV 的个体§ -接受肾透析的患者§ -所有孕妇 -需要免疫抑制剂治疗者 * HBsAg 患病率 8%。 † HBsAg 患病率 2%-7%。 ‡如果在第一代发现 HBsAg 阳性者，后代应进行检测 §血清阴性者应接受乙型肝炎疫苗 告知告知告知告知和预防乙型肝炎和预防乙型肝炎和预防乙型肝炎和预防乙型肝炎 应该告知慢性 HBV 感染者关于生活方式的改变和传播的预防和长期监测的重要性。无特效的 饮食措施被证实对慢乙进展有影响。但大量使用酒精（女性＞20g/d 和男性＞30g/d）可能 是肝硬化进展的一个危险因素。30、31 HBV 携带者应被告知关于对他人的传播（见表 3）。家庭成员和固定的性伴侣感染 HBV 的风险 增加，因此如果他们 HBV 血清学标志物检测阴性应注射疫苗。10临时的性伴侣及尚未进行检 查或没有完成全程免疫接种程序的固定性伴侣，应该采用屏障保护方法。应该告知 HBsAg 阳性的妊娠妇女确认通知她们的接生者在分娩后立即给其新生儿应用乙型肝炎免疫球蛋白 （HBIG）和乙型肝炎疫苗。10同时应用 HBIG 和乙型肝炎疫苗已被证明预防 HBV 围产期传播 的有效率是 95%，有效率低是因为母体非常高的血清 HBV DNA 水平（＞8 log10 IU/m）。10，32， 33HBV 从医护人员到患者的传播也被证实发生在罕见情况下。34，35对是医护人员的 HBV 携带者， 疾病控制与预防中心建议，没有事先告知和关于在何种情况下可以的专家综述的忠告，HBeAg 阳性者不应该执行暴露倾向的操作，即便要，他们应该被允许才能执行这些操作。36这些情 况将包括在操作前通知预期患者他们的 HBV 情况。尽管 CDC 不使用血清 HBV DNA 水平作为临 床操作的限制，几个欧洲国家使用从 200 到 20，000 IU/mL 不同的阈值水平来确定是否 允许 HBsAg 阳性医护人员执行暴露倾向的操作。37，38 用来自单纯抗-HBC 阳性者的血液输注和其非肝脏固体器官（肾，肺，心脏）移植的感染风 险低：0%到 13%。39用来自 HBsAg 阴性，抗-HBc 阳性供者的肝脏移植后感染的风险高达 75%， 与受者的 HBV 免疫状态有关。40，41如果抗-HBc 阳性供者器官用于 HBV 血清阴性受者，应给予 抗病毒治疗以防止重新 HBV 感染。虽然预防性治疗的最佳疗程尚未确定，有限的疗程，如 6-12 个月对非肝实质器官的移植可能足够。对于肝脏移植，建议终生抗病毒药物治疗，但 是免疫球蛋白是否必要目前还不清楚。42 乙型肝炎接种 乙型肝炎接种乙型肝炎接种 乙型肝炎接种 接种疫苗的建议在最近的 CDC 和免疫实施咨询委员会（ACIP）指南中有概述。10，11推荐对仍 有感染危险者随访检测，如医护人员、母亲 HBsAg 阳性的婴幼儿和慢性 HBV 感染者的性伴侣。 此外，推荐血液透析患者每年检测，因为这些个体免疫力迅速下降，有持续暴露于 HBV 的高 风险。 告知 告知告知 告知以及 以及以及 以及预防从慢性 预防从慢性预防从慢性 预防从慢性 HBV HBVHBV HBV感染者传播乙型肝炎的建议 感染者传播乙型肝炎的建议感染者传播乙型肝炎的建议 感染者传播乙型肝炎的建议： ：： ： 2222....携带者应被告知携带者应被告知携带者应被告知携带者应被告知关于关于关于关于HBVHBVHBVHBV 传播传播传播传播的预防方法的预防方法的预防方法的预防方法（见表（见表（见表（见表 3333））））。。。。(III)(III)(III)(III) 3333....与携带者性接触与携带者性接触与携带者性接触与携带者性接触和家居接触和家居接触和家居接触和家居接触者者者者 HBVHBVHBVHBV 血清标志物阴性的，血清标志物阴性的，血清标志物阴性的，血清标志物阴性的，应该接应该接应该接应该接种种种种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗。(III)(III)(III)(III) 4444....HBVHBVHBVHBV感染母亲感染母亲感染母亲感染母亲的的的的新生儿分娩时应接受新生儿分娩时应接受新生儿分娩时应接受新生儿分娩时应接受 HBIGHBIGHBIGHBIG和乙型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗，，，，并完成并完成并完成并完成推荐的接种程序推荐的接种程序推荐的接种程序推荐的接种程序。。。。(I)(I)(I)(I) 5555....仍有仍有仍有仍有 HBVHBVHBVHBV 感染的感染的感染的感染的风风风风险存在险存在险存在险存在者者者者，如，如，如，如 HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg 阳性阳性阳性阳性母亲母亲母亲母亲的的的的婴幼儿，婴幼儿，婴幼儿，婴幼儿，医护人员医护人员医护人员医护人员，透析患者，以及，透析患者，以及，透析患者，以及，透析患者，以及 携带者的携带者的携带者的携带者的性伴侣应该性伴侣应该性伴侣应该性伴侣应该检测对检测对检测对检测对疫苗疫苗疫苗疫苗的应答的应答的应答的应答。。。。(III)(III)(III)(III) ●●●●携带者携带者携带者携带者母亲母亲母亲母亲的婴幼儿的婴幼儿的婴幼儿的婴幼儿应在应在应在应在年龄年龄年龄年龄 9999 至至至至 15151515个月个月个月个月，，，，其他人在最后剂量完成后其他人在最后剂量完成后其他人在最后剂量完成后其他人在最后剂量完成后 1-21-21-21-2 个月个月个月个月行预防接行预防接行预防接行预防接 种后检测种后检测种后检测种后检测。。。。(III)(III)(III)(III) ●●●●推荐推荐推荐推荐每年为长期透析患者每年为长期透析患者每年为长期透析患者每年为长期透析患者进行疫苗应答者的进行疫苗应答者的进行疫苗应答者的进行疫苗应答者的随访检查随访检查随访检查随访检查。。。。(III)(III)(III)(III) 6666....推荐乙型肝炎携带者戒酒推荐乙型肝炎携带者戒酒推荐乙型肝炎携带者戒酒推荐乙型肝炎携带者戒酒或有限地使用酒精。或有限地使用酒精。或有限地使用酒精。或有限地使用酒精。(III)(III)(III)(III) 7777....单纯抗单纯抗单纯抗单纯抗-HBc-HBc-HBc-HBc 阳性者和来自地流行区无阳性者和来自地流行区无阳性者和来自地流行区无阳性者和来自地流行区无 HBVHBVHBVHBV 危险因素者因该给予全程乙型肝炎疫苗。危险因素者因该给予全程乙型肝炎疫苗。危险因素者因该给予全程乙型肝炎疫苗。危险因素者因该给予全程乙型肝炎疫苗。 (II-2)(II-2)(II-2)(II-2) 表表表表 3333....关于预防传染关于预防传染关于预防传染关于预防传染 HBVHBVHBVHBV给他人的给他人的给他人的给他人的感染者的感染者的感染者的感染者的建议建议建议建议 HBsAg 阳性者应该： ●让性接触者接种疫苗 ●如果配偶未接种疫苗或无天然免疫，性交时使用屏障保护 ●不要共享牙刷或剃须刀 ●覆盖开放伤口和擦伤 ●外漏血液使用清洁剂或漂白剂清洁 ●不捐献血液、器官或精液 HbsAg 阳性的儿童和成人： ●可参加所有活动，包括接触性运动 ●不应该被拒绝入托或入学，且不应该与其他儿童隔离 ●可以分享食物，食具，或亲吻别人 HBV HBVHBV HBV基因型 基因型基因型 基因型 经鉴定 HBV 有八个基因型，标记为 A 到 H。43，44HBV 基因型患病率依地理位置而不同。所有已 知的 HBV 基因型都在美国发现，基因型 A、B、C、D和 E-G 的患病率分别是 35%、22%、31%、 10%和 2%。45 最近的数据表明，HBV 基因型可能在 HBV 相关肝脏疾病进展及干扰素治疗应答中发挥了重要 作用。43来自亚洲的研究发现，HBV 基因型 B 与 HBeAg 在较早的年龄的血清转换相关，比基 因 C 型在 HBeAg 血清转换后有更持久的缓和，更不活跃的肝脏炎症及坏死程度，较慢向肝硬 化进展的速度，较低的进展为 HCC 概率。其他 HBV 基因型和肝脏疾病进展的关系尚不清楚。 几项普通干扰素-α（IFN-α）研究和一项聚乙二醇 IFN-α（pegIFN-α）治疗研究表明， 基因型 A 和 B 相比基因型 C 和 D 有较高的 HBeAg 血清转换率。52-55另一项 pegIFN-α研究报 道基因型 A，但不是基因型 B，与 HBeAg 高血清转换率相关。56核苷类似物（NA）治疗的研 究并没有显示出任何 HBV 基因型和应答之间的关系。因此，在建议临床实践中检测 HBV 基因 型之前，HBV 基因型和治疗应答的关系需要更多的数据。 术语和慢性术语和慢性术语和慢性术语和慢性 HBVHBVHBVHBV感染的自然史感染的自然史感染的自然史感染的自然史 HBV感染相关的协商一致的定义和诊断标准的临床术语于2000和 2006年美国国立卫生研究 院（NIH）乙型肝炎管理会议采用，在表 4 概述。3，4 在慢性 HBV 感染的最初阶段，血清 HBV DNA 水平高，出现 HBeAg。多数携带者最终 HBeAg 消 失，产生 HBeAg 抗体（抗-HBe）。15，57-60 表表表表 4444....用于用于用于用于 HBVHBVHBVHBV 感染的临床术语词汇表感染的临床术语词汇表感染的临床术语词汇表感染的临床术语词汇表 定义定义定义定义 慢性乙型肝炎——肝脏慢性炎症坏死性疾病由乙型肝炎病毒持续感染所 致。慢性乙型肝炎可分为 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。 非活动性 HBsAg 携带状态——肝脏持续 HBV 感染无症状、进行性炎症坏死 性疾病。 乙型肝炎被清除——以前的 HBV 感染无更多病毒学、生物化学或组织学证 实病毒感染活动或疾病。 急性加重或乙型肝炎发作——间歇性的转氨酶活性升高到正常上限 10 倍 以上和超过基线值两倍。 乙型肝炎再活动——已知的非活动性HBsAg携带状态者或乙型肝炎被清除 者再发肝脏炎症坏死性活动性疾病。 HBeAg 清除——原 HBeAg 阳性者 HBeAg 消失。 HBeAg 血清转换——原 HBeAg 阳性、抗-HBe 阴性者 HBeAg 消失并检测到抗 -HBe。 HBeAg 回复——原 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性者 HBeAg 再现。 诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准 慢性乙型肝炎 1.HBsAg 阳性＞6 个月 2.血清 HBV DNA＞20，000 IU/mL（105copies/mL），较低值 2，000-20，000 IU/mL（104-105 copies/mL）常见于 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。 3.ALT/AST 水平持续或间歇升高 4.肝活检示慢性肝炎中度或重度炎症及坏死程度 非活动性 HBsAg 携带状态 1.HBsAg 阳性＞6 月 2.HBeAg -，抗-HBe + 3.血清 HBV DNA＜2，000 IU/mL 4.持续正常地 ALT/AST 水平 5.肝活检证实没有显著的肝炎 乙型肝炎被清除 1.过去知道有急性或慢性乙型肝炎史或存在抗-HBc ± 抗-HBs 2.HBsAg - 3.检测不到血清 HBV DNA * 4.正常 ALT 水平 *用敏感 PCR 检测非常低的水平可检测到 在围产期获得性 HBV 感染者中，很大比例的 HBeAg 阳性患者血清 HBVDNA 高但 ALT 正常。61， 62这些患者被认为是在“免疫耐受”的阶段。许多这样的患者以后进展为 HBeAg 阳性伴 ALT 升高的慢性乙型肝炎。63，64在撒哈拉以南的非洲地区、阿拉斯加和地中海国家，儿童时期 HBV 的传播通常发生在人和人之间。23，65-67这些人中大多数 HBeAg 阳性儿童 ALT 水平升高且通常 在接近或青春期刚开始时血清转换为抗-HBe。在发达国家，HBV 感染通常在成年期间通过性 传播和使用注射的毒品获得。9，10，68可用纵向的数据很少，但肝脏疾病一般出现在高 HBV DNA 水平者中。 在 ALT 水平升高的携带者中，HBeAg 清除率平均每年在 8%到 12%57-60，69，但在免疫耐受期（主 要是亚洲儿童和 ALT 水平正常的年轻人）的携带者 61，62和免疫低下的受试者中非常低。26， 70HBeAg 清除可能伴随肝炎的加重，表现为 ALT 升高。58，60老年人、更高的 ALT 和 HBV 基因型 B（相比 C）与较高的 HBeAg 自发清除率有关。 自发 HBeAg 血清转换后，67%至 80%的携带者 HBV DNA 低或测不到和 ALT 正常且肝活检炎症 及坏死程度很少或没有——“非活动携带状态。”15，57，59，60，66，69，71大约 4%至 20%的非活动携 带者一次或多次退回 HBeAg。在那些抗-HBe 仍阳性者中，10%至 30%在 HBeAg 血清转换后 ALT 和 HBV DNA 水平持续升高，大约 10%至 20%非活动携带者在经过多年静止期后可能出现 HBV 复制再活化及肝炎加重。60，64，69，71，72因此，连续检测是必要的以确定是否一个 HBsAg 阳性、 HBeAg 阴性的携带者真的在“非活动携带状态”，终身随访是必需的以确认仍保持非活动状 态。HBeAg 的清除，无论是自发或在抗病毒治疗后，都降低肝功能失代偿风险，改善生存。 73-81 在 HBeAg 血清转换后的平静期之后中出现中或高水平的 HBV 持续复制或 HBV 复制的再活化， 导致 HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎，其特点是 HBV DNA 水平＞2，000 IU/mL 且肝脏继续炎症 及坏死。82大多数 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者有 HBV 前 C 区或核心启动子区变异。83-89HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者往往比 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎者血清 HBV DNA 水平低（2，000-2000 万比 200，000-20 亿 IU/mL），且更有可能病程波动。这些患者年纪较大，有更进展的肝脏 疾病，因为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎代表了慢性 HBV 感染病程的后期.82，87，90 每年大约 0.5%的 HBsAg 携带者将清除 HBsAg，大多数将发展为抗-HBs。69，91然而，其中近一 半的人仍可在血清中检测到低水平的 HBV DNA。清除 HBsAg 改善预后，但有报道 HBsAg 清除 数年后出现 HCC，特别是在那些 HBsAg 清除前年龄较大或向肝硬化进展者中。69，91-95 有关 有关有关 有关HBV HBVHBV HBV 相关肝脏疾病进展的因素 相关肝脏疾病进展的因素相关肝脏疾病进展的因素 相关肝脏疾病进展的因素 增加肝硬化风险的宿主和病毒相关因素包括老年（更长的持续感染）、HBV 基因型 C、高水平 HBV DNA、习惯性饮酒、同时感染丙肝病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病 毒（HIV）。96，97增加肝硬化或 HCC 的风险的环境因素包括酗酒、致癌物质如黄曲霉毒素、以 及最近大量吸烟。98 HCC 的宿主和病毒危险因素包括男性、HCC 家族史、老年，从抗-HBe 退回 HBeAg 的历史、存 在肝硬化、HBV 基因型 C、核心启动子变异、同时感染 HCV。69，73，96，97虽然肝硬化是 HCC 一个 强的风险因素，30%至 50%与 HBV 相关 HCC 发生于没有肝硬化。13最近对来自亚洲携带者的 几个大组群的前瞻性随访研究发现存在 HBeAg 和高水平的 HBV DNA 是以后发展为肝硬化和 HCC 的独立危险因素。51，99-102 鉴于这些研究中大多数携带者最有可能在围产期获得 HBV 感染且注册的平均年龄是 40 岁左 右，这些数据表明高水平的 HBV 复制持续超过 40 年与 HCC 的风险增加相关。然而，由于慢 性 HBV 感染的波动性，在一个时间点的高 HBV DNA 水平来准确预测携带者个体的预后其可能 性是有限的，且在HBeAg阳性年轻携带者一次高 HBV DNA水平发生 HCC的风险可能相当降低。 同时感染 同时感染同时感染 同时感染 HCV HCVHCV HCV、 、、 、HDV HDVHDV HDV 或 或或 或 HIV HIVHIV HIV HCV. HCV.HCV. HCV.据估计在 10%至 15%的慢性乙型肝炎患者中共存丙型肝炎病毒感染，更常见于注射毒品 者中.103急性 HBV 和 HCV 的同时感染比单纯急性 HBV 感染有更短的 HBs 抗原血症持续期和更 低的血清转氨酶峰值。104，105但是，有报道 HCV 和 HBV 急性同时感染，或在预先存在的慢性 HBV 上的急性 HCV 增加了严重肝炎和暴发性肝功能衰竭的风险。106 HBV 和 HCV 双重感染患者比任何一种病毒单独感染的患者更有可能进展为肝硬化和 HCC。107， 108 HDV. HDV.HDV. HDV.HDV 是一个卫星病毒，依赖 HBV 来产生被膜蛋白。109 HBV/ HDV 同时感染最发生于地中 海地区和南美洲部分地区。过去十年中有效的乙型肝炎疫苗和预防 HBV 传播的公共健康教育 使 HDV 感染的患病率显著下降。110 HDV 感染可有两种形式。第一种形式是 HBV 和 HDV 同时感 染；通常导致更为严重的急性肝炎，比单纯急性乙型肝炎有更高的死亡率， 109，111但很少导 致慢性感染。第二种形式是在 HBV 携带者上出现 HDV 重叠感染，可以出现为让以前无症状 HBV 携带者成为一个严重的“急性”肝炎或让潜在的慢性乙型肝炎加重。与同时感染不同， HBV 携带者的 HDV 重叠感染结果几乎总是导致两种病毒的慢性感染。与单纯慢性 HBV 感染者 相比，更高比例的慢性 HBV/HDV 同时感染者进展为肝硬化、肝功能失代偿，和 HCC。112，113 HIV. HIV.HIV. HIV.研究发现，6%到 13%感染 HIV 者也同时感染 HBV。同时感染 HIV 更常见于来自两种病毒 都流行的地区的人，如撒哈拉以南非洲。10同时感染 HBV 和 HIV 的个体往往有较高的 HBV DNA 的水平，低自发 HBeAg 血清转换率，更严重的肝脏疾病，并增加肝脏相关死亡率。114-117此外， 肝炎严重发作可以发生在低 CD4 计数的开始高活性抗逆转录病毒治疗（HARRT）后经历免疫 重建的 HIV 同时感染者中。115HBV/HIV 同时感染患者肝酶升高除 HBV 外可能由于其他因素引 起，包括 HARRT 治疗和某些机会性感染如巨细胞病毒和鸟型结核分枝杆菌。 有 HIV 感染的患者可以有高水平的 HBV DNA 和肝脏炎症坏死伴抗-HBc 阳性而不是 HBsAg，所 谓的“隐匿性 HBV”。115因此，谨慎检测所有 HIV 感染者的 HBsAg 和抗-HBc，如果任意一个 阳性，检测 HBV DNA。所有 HBV 血清标志物阴性者应该接受乙型肝炎疫苗。如果可行，乙型 肝炎疫苗应在 CD4 细胞计数＞200/uL 时给予，因为低于这个水平对疫苗的应答差。CD4 计数 低于 200 者应先接受 HARRT 治疗，CD4 计数升至 200/uL 以上时给予乙型肝炎疫苗。115，116 评估及慢性评估及慢性评估及慢性评估及慢性 HBVHBVHBVHBV感染患者的管理感染患者的管理感染患者的管理感染患者的管理 初始评估 初始评估初始评估 初始评估 慢性 HBV 感染者的初始评估应包括彻底的病史与体格检查，特别强调同时感染的危险因素、 酒精使用以及家庭 HBV 感染史与 HCC 史。实验室检测应包括肝脏疾病的判定、HBV 复制标志、 和 HCV、HDV 或有这些风险的 HIV 同时感染的检测（表 5）。按美国疾病控制和预防中心建议， 慢性乙型肝炎者应给予甲肝疫苗。118 HBV HBVHBV HBV DNA DNADNA DNA测定 测定测定 测定 临床实践中大多数HBV DNA的测定是基于聚合酶链反应（PCR）扩增，检出下限为50-200 IU/mL （250-1，000 copies/mL），119有限的动态范围，高达 4-5 log10 IU/mL。最近，利用实时 PCR 技术测定 HBV DNA 成为可能，其有更高灵敏度（5-10 IU/mL）和更宽的动态范围（高达 8-9 log10 IU/mL）。120血清 HBV DNA 定量是评估慢性 HBV 感染患者和判定抗病毒治疗治疗疗 效的重要组成部分。 在血清 HBV DNA 水平判定中一个主要的难题是确定截断值用以定义治疗指征和应答。因为甚 至在从急性 HBV 感染血清学恢复者中 HBV DNA 可以持续存在，121低水平的 HBV DNA 水平低可 能与肝脏疾病的进展不相关且病毒清除是不切实际的治疗终点。在 2000 年 NIH 会以上，任 意值 20，000 IU/mL（＞105拷贝/毫升）被作为慢性乙型肝炎的诊断标准。3然而，慢性肝炎、 肝硬化和 HCC 已发现于较低 HBV DNA 水平患者中。此外，一些慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 的波动较大，可能从检测不到到＞2，000，000 IU/mL 变化。122因此，连续监测 HBV DNA 水 平在预后和决定治疗需要时比任何单一任意截断值更重要。现在认识到，较低的 HBV DNA 水平（3-5 log10 IU/mL）可能与进展的肝脏疾病有关并可能需要治疗，特别是在那些 HBeAg 阴性或已经进展为肝硬化者。 肝活检 肝活检肝活检 肝活检 肝活检的目的是评估肝损害的程度，并排除其他原因的肝脏疾病。但是，必须认识到，在对 抗病毒治疗持续应答或自发 HBeAg 血清转换的患者中肝脏组织学能显著改善。病情反复加重 或复发性肝炎的患者中肝脏组织学也可以迅速恶化。 肝活检对不符合指南中明确需治疗者是最有用的。最近的研究表明，ALT 和 AST 正常的上限 应该减少到男性 30 U/L 和女性 19 U/L。123ALT 值接近正常上限的 HBV 感染患者可能组织学 不正常，肝脏疾病死亡率的风险加大，特别是那些 40 岁以上者。因此，肝组织活检的决定 应考虑到年龄、新建议的 ALT 正常上限、HBeAg 状态、HBV DNA 水平、和其他暗示慢性肝病 或门静脉高压的临床特征。 对慢性 对慢性对慢性 对慢性 HBV HBVHBV HBV感染者初始评估的建议： 感染者初始评估的建议：感染者初始评估的建议： 感染者初始评估的建议： 8.8.8.8.初始评估新诊断的慢性初始评估新诊断的慢性初始评估新诊断的慢性初始评估新诊断的慢性 HBVHBVHBVHBV 感染者应包括病史感染者应包括病史感染者应包括病史感染者应包括病史、、、、体检检查和实验室检测如表体检检查和实验室检测如表体检检查和实验室检测如表体检检查和实验室检测如表 5555中的大纲中的大纲中的大纲中的大纲。。。。 (III)(III)(III)(III) 9.9.9.9.对甲肝没有免疫力的所有慢性乙型肝炎者应该接对甲肝没有免疫力的所有慢性乙型肝炎者应该接对甲肝没有免疫力的所有慢性乙型肝炎者应该接对甲肝没有免疫力的所有慢性乙型肝炎者应该接受受受受2222剂甲肝疫苗间剂甲肝疫苗间剂甲肝疫苗间剂甲肝疫苗间隔隔隔隔6666至至至至11118888个月个月个月个月。。。。(II-3)(II-3)(II-3)(II-3) 表表表表 5.5.5.5.慢性慢性慢性慢性 HBVHBVHBVHBV感染患者的评估感染患者的评估感染患者的评估感染患者的评估 初始评估 1.病史与体格检查 2.肝病、HCC 家族史 3.实验室检测以评估肝脏疾病——包括血小板的全血细胞计数、肝功组 合、凝血酶原时间 4.检测 HBV 复制——HBeAg/anti-HBe、HBV DNA 5.检测以排除病毒同时感染——抗-HCV、抗-HDV（从 HDV 感染常见的国家 来的人和有注射毒品史者）、和在有这些风险者中抗-HIV 6.检测以筛选 HCC——AFP 在基线水平，在高风险患者检查超声 7.考虑肝活检对肝脏疾病进行的分级和分期——符合慢性肝炎标准的患 者 不考虑治疗的患者建议随访 HBeAg +，HBV DNA＞20，000 IU/mL 和 ALT 正常 ●ALT 每 3-6 个月检测，如果 ALT 升高需要更频繁 ●如果 ALT 水平在 1-2×ULN 之间，每 1-3 个月复查 ALT；如果年龄＞40、 ALT 在连续检测中达临界线或轻度升高，考虑肝活检。如果活检显示中/ 重度炎症或显著纤维化，考虑治疗。 ●如果 ALT＞2×ULN 3-6 个月且 HBeAg +，HBV DNA＞20，000 IU/mL，考 虑肝穿刺活检及治疗 ●考虑在相关人群筛检 HCC 非活动性 HBsAg 携带状态 ●ALT 每 3 个月共 1年，如果持续正常，ALT 每 6-12 个月 ●如果 ALT＞1-2×ULN，检验血清 HBV DNA 水平并排除引起肝脏疾病其他 原因。如果 ALT 在连续检测中达临界线或轻度升高或 HBV DNA 持续≥2， 000 IU/mL，考虑肝活检。如果活检显示中/重度炎症或显著纤维化，考虑 治疗。 ●考虑在相关人群筛检 HCC 最初没有考虑治疗患者的随访 最初没有考虑治疗患者的随访最初没有考虑治疗患者的随访 最初没有考虑治疗患者的随访 HBeAg HBeAgHBeAg HBeAg阳性伴高血清 阳性伴高血清阳性伴高血清 阳性伴高血清 HBV HBVHBV HBV DNA DNADNA DNA， ，， ，但 但但 但 ALT ALTALT ALT 正常的患者 正常的患者正常的患者 正常的患者。 。。 。这些患者应每隔 3 至 6 个月进行监测（表 5，图 1）。ALT 水平升高时，应进行更频密的监测。58，60，64，124在 ALT 水平升高超过 2 倍的正 常上限 3 至 6个月后，仍 HBeAg 阳性伴 HBV DNA 水平大于 20，000 IU/mL，应考虑肝脏活检 及抗病毒治疗（图 1）。在 ALT 水平持续达临界线或轻度升高，尤其是如果患者超过 40 岁的 患者应考虑肝活检和治疗。肝活检通常对 HBeAg 阳性且 ALT 持续正常的年轻人没有必要（低 于 30 岁）的。 HBeAg HBeAgHBeAg HBeAg 阴性、抗 阴性、抗阴性、抗 阴性、抗-HBe -HBe-HBe -HBe 阳性伴正常 阳性伴正常阳性伴正常 阳性伴正常 ALT ALTALT ALT 水平和 水平和水平和 水平和 HBV HBVHBV HBV DNA DNADNA DNA＜ ＜＜ ＜2 22 2， ，， ，000IU/mL 000IU/mL000IU/mL 000IU/mL 的患者（非活动 的患者（非活动的患者（非活动 的患者（非活动 HBsA HBsAHBsA HBsAg gg g 携带者 携带者携带者 携带者） ）） ）。 。。 。这些患者应在第一年每三个月监测 ALT，以确认他们真正在“非活动携带状态”， 然后每 6-12 个月监测。90，122如果 ALT 水平随后发现升高，需要更频繁监测。此外，如果 ALT 升高持续或复发，应着手评估原因，包括 HBV DNA 检测（表 5，图。1）。 给正进行监测的慢性 给正进行监测的慢性给正进行监测的慢性 给正进行监测的慢性 HBV HBVHBV HBV感染患者的建议（图 感染患者的建议（图感染患者的建议（图 感染患者的建议（图 1 11 1） ）） ）： ：： ： 10.10.10.10. 符合慢性乙型肝炎标准符合慢性乙型肝炎标准符合慢性乙型肝炎标准符合慢性乙型肝炎标准（（（（表表表表4444））））的的的的HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg 阳性和阳性和阳性和阳性和 HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg阴性患者应进行治疗的评估阴性患者应进行治疗的评估阴性患者应进行治疗的评估阴性患者应进行治疗的评估。。。。(I)(I)(I)(I) 11.HBeAg11.HBeAg11.HBeAg11.HBeAg 阳性患者：阳性患者：阳性患者：阳性患者： ●●●●ALTALTALTALT持续正常的持续正常的持续正常的持续正常的 HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg 阳性患者，应间隔阳性患者，应间隔阳性患者，应间隔阳性患者，应间隔 3-63-63-63-6 个月检测个月检测个月检测个月检测 ALTALTALTALT。当。当。当。当 ALTALTALTALT水平升高，水平升高，水平升高，水平升高，ALTALTALTALT 应应应应同同同同 HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA一起检测更频繁。一起检测更频繁。一起检测更频繁。一起检测更频繁。HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg状态应每状态应每状态应每状态应每 6-126-126-126-12 个月检验。个月检验。个月检验。个月检验。(III)(III)(III)(III) ●●●●ALTALTALTALT 水平在水平在水平在水平在 1-21-21-21-2××××ULNULNULNULN 3333 至至至至 6666 个月后，仍个月后，仍个月后，仍个月后，仍 HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg 阳性伴阳性伴阳性伴阳性伴 HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA 水平＞水平＞水平＞水平＞20202020，，，，000000000000 IU/mLIU/mLIU/mLIU/mL 的的的的 患者患者患者患者，或仍，或仍，或仍，或仍 HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg 阳性伴阳性伴阳性伴阳性伴 HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA 水平大于水平大于水平大于水平大于 20202020，，，，000000000000 IU/mLIU/mLIU/mLIU/mL 且且且且 40404040 岁以上的患者，岁以上的患者，岁以上的患者，岁以上的患者，应考虑肝应考虑肝应考虑肝应考虑肝 活检活检活检活检，，，，如果活检显示中如果活检显示中如果活检显示中如果活检显示中////重度炎症或显著纤维化应考虑治疗重度炎症或显著纤维化应考虑治疗重度炎症或显著纤维化应考虑治疗重度炎症或显著纤维化应考虑治疗。。。。(III)(III)(III)(III) ALTALTALTALT 水平升高＞水平升高＞水平升高＞水平升高＞2222××××ULNULNULNULN 3333 至至至至 6666个月后，仍个月后，仍个月后，仍个月后，仍 HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg阳性伴阳性伴阳性伴阳性伴 HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA水平＞水平＞水平＞水平＞20202020，，，，000000000000 IU/mLIU/mLIU/mLIU/mL 的患者的患者的患者的患者，，，，，应考虑治疗。，应考虑治疗。，应考虑治疗。，应考虑治疗。(III)(III)(III)(III) 12.HBeAg12.HBeAg12.HBeAg12.HBeAg 阴性患者：阴性患者：阴性患者：阴性患者： ●●●●HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg 阴性伴正常阴性伴正常阴性伴正常阴性伴正常 ALTALTALTALT 和和和和 HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA＜＜＜＜2222，，，，000000000000 IU/mLIU/mLIU/mLIU/mL 的患者的患者的患者的患者，，，，在第一年应每三个月检测在第一年应每三个月检测在第一年应每三个月检测在第一年应每三个月检测 ALTALTALTALT，，，， 以确认他们真正在以确认他们真正在以确认他们真正在以确认他们真正在““““非活动携带状态非活动携带状态非活动携带状态非活动携带状态””””，然后每，然后每，然后每，然后每 6-126-126-126-12 个月检测。个月检测。个月检测。个月检测。(III)(III)(III)(III) ●●●●如果如果如果如果 ALTALTALTALT或或或或 ASTASTASTAST高于正常上限，应检测高于正常上限，应检测高于正常上限，应检测高于正常上限，应检测 HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA 和更频繁的监测。和更频繁的监测。和更频繁的监测。和更频繁的监测。(III)(III)(III)(III) 图 1. HBeAg 阳性（A）或 HBeAg 阴性（B）HBV 携带者随访法则。ALT，丙氨酸转氨酶；ULN， 正常上限；Rx，治疗；HCC，肝细胞癌。 定期筛选 定期筛选定期筛选 定期筛选 HCC HCCHCC HCC。 。。 。最新关于 HCC 的 AASLD 实践指南已经发表。125作为 HCC 筛选工具的两个预测 评估检测，甲胎蛋白（AFP）和超声（US），US 的敏感性、特异性和诊断准确性高于 AFP。关 于 HCC 的 AASLD 实践指南推荐有高 HCC 风险的携带者用 US 每 6-12 个月监护，当 US 不可用 或费用成问题时单独检测 AFP。125因为 US 检查所见的判读依赖于操作者，临床医生可以选 择使用 US 和 AFP 二者来 HCC 监护。 HCC HCCHCC HCC筛查的建议： 筛查的建议：筛查的建议： 筛查的建议： 13.13.13.13.有有有有 HCCHCCHCCHCC 高风险的高风险的高风险的高风险的 HBVHBVHBVHBV 携带者携带者携带者携带者，，，，如超过如超过如超过如超过 40404040 岁的亚洲男性和超过岁的亚洲男性和超过岁的亚洲男性和超过岁的亚洲男性和超过 50505050 岁的亚洲女性岁的亚洲女性岁的亚洲女性岁的亚洲女性、、、、肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化 者者者者、、、、有有有有 HCCHCCHCCHCC 家族史者家族史者家族史者家族史者、、、、超过超过超过超过 20202020岁非洲人和任何超过岁非洲人和任何超过岁非洲人和任何超过岁非洲人和任何超过 40404040 岁的携带者伴持续性或间歇性的岁的携带者伴持续性或间歇性的岁的携带者伴持续性或间歇性的岁的携带者伴持续性或间歇性的 ALALALALTTTT 升高和升高和升高和升高和////或高或高或高或高HBVHBVHBVHBV DNADNADNADNA水平水平水平水平＞＞＞＞2222，，，，000000000000 IU/mLIU/mLIU/mLIU/mL，应用，应用，应用，应用 USUSUSUS检查每检查每检查每检查每 6-126-126-126-12 个月监测。个月监测。个月监测。个月监测。(II-2)(II-2)(II-2)(II-2) 14.14.14.14.对于居住于对于居住于对于居住于对于居住于 USUSUSUS 不容易获得的地区的有不容易获得的地区的有不容易获得的地区的有不容易获得的地区的有 HCCHCCHCCHCC 高风险的高风险的高风险的高风险的 HBVHBVHBVHBV 携带者，应考虑定期监测携带者，应考虑定期监测携带者，应考虑定期监测携带者，应考虑定期监测 AFPAFPAFPAFP。。。。 (II-2)(II-2)(II-2)(II-2) 慢性乙型肝炎的治疗 慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗 慢性乙型肝炎的治疗 慢性乙型肝炎的治疗目的是达到持续抑制 HBV