肝硬化腹水的治疗指南

null肝硬化腹水的治疗指南 Guidelines on the management of ascites in cirrhosis肝硬化腹水的治疗指南 Guidelines on the management of ascites in cirrhosisGut 2006;55;1-12null1.简介 2.分类 3.形成机制 4.诊断 5.治疗 6.预后 7.自发性细菌性腹膜炎（SBP） 简介简介腹水是肝硬化的主要并发症之一，随访10年大约有50％的肝硬化患者发生腹水。腹水的出现是肝硬化自然病程中的重要标志，一旦出现腹水，2年内的死亡率为50％，需要考虑肝移植。 75％腹水由肝硬化引起，其余的病因包括恶性肿瘤（10％）、心功能不全（3％）、结核（2％）、胰腺炎（1％）等。分类分类国际腹水协会（International ascites club） 无并发症的腹水(uncomplicated ascites) 难治性腹水(refractory ascites)分类分类无并发症的腹水 腹水没有感染，不伴肝肾综合征。 1级（轻度）。只在超声检查时发现腹水。 2级（中度）。腹水引起中度腹部对称性膨隆。 3级（重度）。腹水引起明显的腹部膨隆。分类分类难治性腹水 腹水不易纠正或治疗性腹腔穿刺后容易复发，内科治疗不能满意控制。 利尿剂耐药型腹水：对饮食限钠和强化利尿治疗（饮食钠限制在90mmol/d（相当于5.2g盐）以下，安体舒通400mg/d和速尿160mg/d至少一周）无效。 利尿剂难治型腹水：由于利尿剂导致的并发症限制了利尿剂有效剂量的应用，从而使腹水难以控制。利尿剂导致的并发症利尿剂导致的并发症肝性脑病：排除其他诱发因素 肾功能损害：Scr上升大于1倍或Scr＞2mg/dL 低钠血症：血钠下降＞10mmol/L，至＜125mmol/L 低钾或高钾血症：血钾＜3mmol/L或＞6mmol/L形成机制形成机制腹水形成的机制有两个关键因素 门脉高压 水钠潴留 白蛋白×门脉高压门脉高压门脉高压对腹水的形成至关重要。 肝静脉压力梯度（HVPG）＜12mmHg很少发生腹水，而门腔静脉分流降低了门脉压通常可使腹水缓解。nullDisse间隙胶原沉积肝窦毛细血管化再生结节压迫门脉高压静水压↑高动力循环血管扩张、有效血容量不足RAAS激活，ADH↑肝肾反射腹水水钠潴留肾血管收缩液体漏出到 周围间隙门脉高压的形成及作用水钠潴留的病理生理水钠潴留的病理生理血管活性物质（NO、前列环素、胰高血糖素等） ↑肝硬化系统性的血管扩张有效血容量↓高动力循环（与体位有关）肾交感活性↑，RAAS激活肾血管收缩、肾血流量↓GFR↓钠的滤过和分泌↓醛固酮↑或敏感性↑钠重吸收↑水钠潴留门脉高压肝肾反射白蛋白白蛋白窦内皮细胞形成多孔内皮，对几乎所有大分子包括血浆蛋白通透。跨肝窦胶体渗透压几乎是0。 内脏毛细血管孔是肝窦的1/50－1/100。微血管跨壁压为0.8-0.9（最大值的80－90％）。 胶体渗透压梯度的存在减弱了血浆蛋白含量对跨微血管液体交换的影响。 渗透压的降低引起腹水。× 血浆白蛋白浓度对腹水形成速率的影响不大。 诊断诊断初始的评估 诊断性腹腔穿刺和腹水检查初始的评估初始的评估病史和体格检查 血液化验：血常规、肝肾功能和电解质、凝血功能。 腹部B超：肝、脾、胰、淋巴结。 腹腔穿刺腹腔穿刺穿刺部位：左下腹或右下腹，脐周约15cm处，避免损伤肿大的肝脏或脾脏。 并发症：主要是腹部血肿，发生率1％，但很少危及生命。严重的并发症如腹膜积血或肠穿孔等非常罕见（<1/1000）。 凝血功能障碍并不是腹穿的禁忌症。大多数肝硬化腹水的患者都有凝血酶原时间的延长和不同程度的血小板减少。严重的血小板减少（<40000）可输单采血小板以减少出血风险。腹穿步骤腹穿步骤腹穿要严格无菌，穿刺套管应多孔以防止肠管阻塞。 通常采用Z型轨道穿入，即垂直穿入皮肤后斜进针，再垂直穿透腹膜，以保证皮肤和腹膜的穿刺孔不重叠，防止渗漏。 腹穿后如有渗漏，应反向卧位2h，穿刺点周围缝合（最好荷包缝线）。腹水检查腹水检查 中性粒细胞计数 SBP 培养 蛋白 SA-AG 淀粉酶 细胞学腹水细胞计数腹水细胞计数自发性细菌性腹膜炎（SBP）在住院肝硬化腹水中约占15％，所有的腹水患者都必须进行SBP的筛查。 腹水中性粒细胞计数>250/mm3（0.25×109/L），排除内脏穿孔或腹腔脏器炎症，可以诊断SBP。 肝硬化腹水的红细胞计数通常<1000/mm3，2％的肝硬化腹水有血性腹水（>50,000/mm3），其中30％患肝细胞癌，50％无明确病因。腹水培养腹水培养革兰染色没有用处。 抗酸杆菌涂片阳性率很低，培养阳性率约50％。 腹水接种到血培养瓶中鉴定SBP病原体的阳性率为72-90％，而普通消毒容器培养阳性率仅为40％。 腹水蛋白腹水蛋白渗出液和漏出液 （>25g/l和<25g/l ） 通常认为心衰引起的腹水是漏出液而事实上却很少是这样。 腹水蛋白>25g/l患者高达30％患肝硬化。 同时患有肝硬化和结核性腹水的患者腹水蛋白含量较低。 腹水渗出液和漏出液的鉴别腹水渗出液和漏出液的鉴别腹水蛋白腹水蛋白血浆腹水白蛋白梯度（SA-AG）分类准确性达97％。 SA-AG＝血浆白蛋白浓度－腹水白蛋白浓度 腹水淀粉酶腹水淀粉酶腹水淀粉酶升高可诊断胰性腹水。 怀疑有胰腺疾病的患者检查腹水淀粉酶。腹水细胞学检查腹水细胞学检查7％的腹水细胞学检查阳性。 细胞学检查诊断恶性腹水的准确率为60-90％。 并不是诊断原发性肝细胞癌所必需的。治疗治疗 卧床休息 限钠 限水 利尿剂的使用 利尿治疗中低钠血症的处理 治疗性腹穿 经颈静脉肝内门体分流（TIPS） 卧床休息卧床休息在肝硬化腹水患者，直立位可激活RAAS系统和交感神经系统，减少肾小球滤过率和钠的分泌，使患者对利尿剂的反应降低。中等量体力活动时这些变化更加显著。 但没有临床研究显示卧床休息能增加利尿剂的效果或减少住院天数。卧床会导致肌肉萎缩以及其他并发症，使住院时间延长。 通常并不推荐用于无并发症的腹水。限钠限钠限制钠盐可以减少利尿剂用量，更快缓解腹水，缩短住院时间。饮食钠盐应限制在90mmol/d（5.2g盐）。 一些药物，尤其是泡腾片，钠含量较高。静脉应用的抗生素通常每克含2.1-3.6mmol钠，环丙沙星每200ml（400mg）含30mmol钠。 原则上腹水患者避免输入含钠盐的液体，但有些情况，如肝肾综合征和肾功能不全伴严重低钠血症时，应当输入晶体液和胶体液进行扩容。对肝肾综合征患者，国际腹水协会推荐输入正常钠盐。限水限水没有研究证实限制水的摄入对腹水的缓解有益或有害。 大部分专家主张：无并发症的腹水，限制水的摄入没有益处。 腹水伴低钠血症者应限制水的摄入。 低钠血症主张扩充血容量以抑制ADH的分泌。 （参见－利尿治疗中低钠血症的处理） 特异性加压素2受体拮抗剂－稀释性低钠血症 在等待肝移植患者中，避免严重的低钠血症很重要，因术中液体复苏过程中会增加中心性脑桥髓鞘溶解的危险。利尿剂利尿剂螺内酯（安体舒通） 呋塞米（速尿） 阿米洛利 布美他尼 螺内酯（安体舒通）螺内酯（安体舒通）醛固酮受体拮抗剂，作用于远端肾小管，排钠保钾。它是肝硬化腹水的初始治疗药物。初始剂量为100mg/d，可逐渐加量至400mg/d。利钠效果要3-5天起效。比襻利尿剂如呋塞米利钠和利尿效果好。 副作用：大多数副作用与抗雄激素的作用有关。 如男性性欲下降、阳痿、乳房发育和女性月经不规则。亲水性的坎利酮（canrenoate，醛固酮结抗剂）钾衍生物可以明显减少男性乳房发育的副作用。他莫昔芬20mg Bid治疗男性乳房发育有效。 另一个重要的副作用是高钾血症，限制了其在腹水中的应用。呋塞米（速尿）呋塞米（速尿）袢利尿剂，有明显利钠和利尿作用。单用于肝硬化疗效不佳，常与螺内酯合用，可增加利钠效果。 初始剂量40mg/d，每2－3天加量一次，最大剂量不超过160mg/d。 大剂量使用常会引起严重电解质紊乱和代谢性碱中毒，要谨慎。其他利尿剂其他利尿剂阿米洛利（武都力）作用于远端小管，15－30mg/d在80％的患者有利尿作用，比螺内酯和坎利酮效果较弱。 布美他尼（丁脲胺）和呋塞米作用机制和疗效相似。 利尿注意事项利尿注意事项阶梯式治疗：适度限钠→逐步增加螺内酯剂量→单纯400mg螺内酯无效时才加用呋塞米。 体重变化：严重的水肿不必限制每天减少的体重。只用水肿缓解而腹水持续存在时，则每天减少的体重量不能超过0.5kg/d。 过量的利尿剂会造成血管内容量不足（25％）导致肾功能损害、肝性脑病（26％）和低钠血症（28％）。利尿治疗无反应利尿治疗无反应约10％肝硬化腹水患者有难治性腹水。在对治疗无反应的患者中，应详细了解用药和饮食。 用药：确定没有服用高钠或抑制水钠排泄的药物(如NSAIDs)非常重要。 饮食有无严格限钠：可通过测定尿钠排泄量确定。如果尿钠排泄量高于推荐量，且患者对治疗无反应，考虑患者依从性不良。利尿治疗中低钠血症的处理利尿治疗中低钠血症的处理低钠血症：＜135mmol/l 血钠＞125mmol/l 血钠≤125mmol/l 血钠＞125mmol/l血钠＞125mmol/l 腹水患者若血钠＞125mmol/l，不必限水，可安全使用利尿剂，只要肾功能没有明显恶化。血钠≤125mmol/l血钠≤125mmol/l中度低钠血症（血钠121-125mmol/l）有争议。 英国的是，一旦血钠≤125mmol/l，应停用利尿剂并继续观察。本领域的共识是血钠≤120mmol/l是必须停用利尿剂。 如果血肌酐明显升高或血肌酐＞150μmmol/l，建议扩容。 琥珀明胶（Gelofusine）、聚明胶肽（Haemaccel）、4.5％的白蛋白溶液，含有和生理盐水相同的钠浓度。 扩容会加重水钠潴留，但正常肾功能伴有腹水比肾衰好。治疗性腹腔穿刺治疗性腹腔穿刺大量或难治性腹水的患者通常需要反复大量放腹水。大量放腹水（4－6l/d）并输注白蛋白（8g/l腹水）比利尿剂更有效，且并发症少、住院时间短。 一次放完腹水（Total paracentesis)比多次反复放腹水更安全。未进行容量扩充可致腹穿后循环功能不全伴肾功能损害和电解质紊乱。 放腹水后如不用利尿剂，大部分（93％）的腹水复发，1-2d内应用螺内酯者18％复发。放腹水后使用利尿剂不会增加循环功能不全的风险。腹穿步骤腹穿步骤腹穿要严格无菌，穿刺套管应多孔以防止肠管阻塞。 通常采用Z型轨道穿入，即垂直穿入皮肤后斜进针，再垂直穿透腹膜，以保证皮肤和腹膜的穿刺孔不重叠，防止渗漏。 腹水应在1－4h内通过调整针头方向和患者体位尽量放完。 腹穿后如有渗漏，应反向卧位2h，穿刺点周围缝合（最好荷包缝线）。腹穿后血流动力学改变腹穿后血流动力学改变彻底放腹水会伴明显的血流动力学改变。 以往错误的认为彻底的放腹水（＞10L）会导致循环衰竭。 大量放腹水（2－4h 内＞10L）会造成明显的腹内压和下腔静脉压力下降，导致右房压力下降，心输出量增加。3h时达最大效应。肺毛细血管楔压（PCWP）6h时降低，如无胶体补充会继续降低。血压平均下降8mmHg左右。 腹穿后循环功能不全的严重性与生存率有关。腹穿后的扩容腹穿后的扩容使用代血浆还是白蛋白尚有争议。 国际腹水协会推荐 ＜5L使用代血浆。 ＞5L应使用血浆制品（白蛋白20－25％浓度 8g/L）。 多次放腹水后不用白蛋白会引起更多的肾功能损害，明显血钠下降和RAAS系统激活。 白蛋白预防低钠血症的发生比代血浆更有效（8％vs17％），并降低肝脏相关并发症的发生率，减少住院天数。经颈静脉肝内门体分流（TIPS）经颈静脉肝内门体分流（TIPS）含义：侧侧门腔分流，局麻下进行。 作用：控制腹水率27－92％。引起RAAS活性下降，增加钠的分泌。 还能缓解60－70％肝性胸水。TIPS与治疗性腹穿相比有效性尚有争议。 副作用：TIPS引起肝性脑病的发生率约25％，在60岁以上较多见。Child-Pugh C患者行TIPS后预后不良。TIPS增加心脏的前负荷，对有心脏病者可诱发心衰。 需要频繁放腹水者（＞3次/月）及有肝性胸水者可考虑行TIPS。 TIPS－终末期肝病积分TIPS－终末期肝病积分预测TIPS术后生存率 R＝0.957×loge（Cr mg/dl）＋0.378 ×loge（TB mg/dl）＋ 1.120×loge（INR）＋0.643×（肝硬化病因） 注：肝硬化病因是酒精性或胆汁性肝硬化记为0，其他病因记为1。Cr和TB都使用旧单位mg/dl。 R＞1.8中位生存期3个月，除了作为肝移植的过渡外，不建议进行；R＝1.5中位生存期6个月；R＝1.3中位生存期1年。预后预后腹水在诊断2年内的死亡率为50％，一旦药物治疗无效，50％将在6个月内死亡。 治疗性腹穿和TIPS尽管可提高患者等待肝移植过程中腹水的控制率和生活质量，但对大多数没有肝移植的患者并不提高生存率。 因此，一旦肝硬化腹水患者出现腹水，必须对是否适合肝移植进行评估。 腹水患者的肾功能不全要引起重视，因移植前肾功能不全会使死亡率增加，移植术后恢复时间延长，住院时间延长。自发性细菌性腹膜炎（SBP）自发性细菌性腹膜炎（SBP）自发性细菌性腹膜炎（SBP）是指不存在临近脏器感染时腹水单一细菌的感染。 是腹水患者常见的严重并发症，在肝硬化腹水住院患者中发生率为10－30％。 在所有肝硬化腹水的住院患者中必须进行腹穿筛查SBP。 诊断 诊断SBP患者通常是无症状的。 提示：发热、轻微腹痛、腹水骤增、呕吐和意识不清等。 在有肝性脑病、肾功能损害或无明确原因的白细胞减少也要怀疑SBP。 腹水分析腹水分析诊断：当腹水中性粒细胞计数＞250/mm3（0.25×109/l），没有外科腹内感染灶。 血性腹水，红细胞＞ 10000/mm3 （恶性肿瘤或创伤引起），每250个红细胞折合1个粒细胞进行校正。 中性粒细胞计数一般由人工计数，仪器计数相对较低。 腹水培养腹水培养培养阴性的中性粒细胞腹水（PMN＞250/mm3）与培养阳性的SBP临床表现类似，治疗相同。 一些“单一微生物的菌性腹水”表现为培养阳性但中性粒细胞计数正常。大多数被机体的自然免疫机制清除（如调理素和补体介导的杀菌活性）。 腹水培养阳性→中性粒细胞计数 正常→再次培养，暂不治疗 升高（＞250/mm3）→按SBP治疗 SBP的治疗SBP的治疗抗生素 输注白蛋白 抗生素 抗生素SBP患者最常见的病原体是大肠埃希菌属、革兰阳性球菌（主要是链球菌）和肠球菌，它们占所有SBP病原体的70％。 常用：头孢噻肟 ，可覆盖95％的菌群。 5天vs10天 小剂量（2g Bid）vs大剂量（2g Qid） 其他：其他头孢类，如头孢曲松、头孢他定及阿莫西林－克拉维酸。 无症状患者可口服抗生素治疗。环丙沙星（750mg Bid po）和阿莫西林－克拉维酸（100mg/200mg Tid po），都可产生肾功能损害。 抗生素疗效 抗生素疗效感染的缓解多伴有症状和体征的改善，没有改善的患者应考虑治疗无效。抗生素治疗2天后腹水中性粒细胞计数下降＜25％提示对治疗无反应。 此时应怀疑“继发性腹膜炎”（继发于肠穿孔或腹内脏器感染），需要进一步评估，根据体外培养结果或经验性调整治疗。腹水有多种微生物强烈提示肠穿孔，需要紧急外科手术。 鉴别：立位平片和腹部CT最有价值。输注白蛋白输注白蛋白30%SBP患者伴有肾功能损害，并使SBP死亡率增加。 关于SBP患者输注白蛋白的效果尚未肯定。 头孢噻肟 ＋白蛋白 提高生存率，降低肾损害发生率至10％。 与羟乙基淀粉相比，白蛋白改善循环功能，降低内皮功能不全的发生率。 建议：如果有肌酐升高或升高趋势，推荐在6h内输白蛋白1.5g/kg，第3天输1g/kg。SBP的预防SBP的预防未患过SBP且腹水蛋白含量较低（＜10g/l）者是否进行预防尚有争议。 患过SBP者一年的复发率为70％。 SBP一年生存率30-50%，两年生存率25-30％，因此患过SBP而治愈者应考虑肝移植。 患过1次SBP的患者口服诺氟沙星（400mg/d）可将SBP的发生率从68％降至20％，革兰阴性杆菌SBP从60％降至3％。 肝硬化患者长期应用喹诺酮类预防，发生革兰阳性菌较多（79％），未预防者发生革兰阴性菌感染较多（67％）。总结总结腹水的出现是肝硬化自然病程中的重要标志。控制腹水非常重要，不仅改善生活质量，也可避免严重并发症如SBP的发生，但不能提高生存率。 因此腹水患者应当考虑作为肝移植的指征。肝移植是腹水及其并发症的最终治疗方法。指南建议指南建议诊断诊断治疗性或诊断性腹穿前必须签署知情同意书。 初次腹水检查应包括血浆-腹水白蛋白梯度，优于腹水蛋白浓度。 当临床上怀疑有胰腺疾病时，应当进行腹水淀粉酶的检查。 腹水应当床旁接种血培养瓶，并且镜下进行中性粒细胞计数。治疗治疗卧床休息不推荐用于腹水的治疗。 饮食中钠盐应限制在90mmol/d（5.2g/d）。低钠血症低钠血症血钠126-135mmol/l，血肌酐正常。继续利尿剂治疗，注意电解质。不必限水。 血钠121-125mmol/l，血肌酐正常。国际上的建议是继续利尿剂治疗，英国的建议是停止或慎用利尿剂治疗。 血钠121-125mmol/l，血肌酐升高（＞150μmmol/l或＞120μmmol/l并有升高趋势）。停止利尿，进行扩容。 血钠≤120mmol/l，停止利尿。这些病人的处理是困难而有争议的。大部分病人应用胶体（聚明胶肽，琥珀明胶，羟乙基淀粉）或晶体进行扩容。但要避免血钠在24h内升高＞12mmol/l。 利尿利尿一线治疗应单用螺内酯，剂量从100mg/d增加到400mg/d。 如腹水不能缓解，可在密切生化和临床检测下加用呋塞米，最高剂量160mg/d。 治疗性腹腔穿刺治疗性腹腔穿刺治疗性腹穿是大量和难治性腹水的首选。 在无并发症的腹水，放腹水量＜5L后进行扩容可用代血浆而不必用白蛋白。 大量放腹水应当一次放完，且立即应用白蛋白8g/L腹水（即～100ml20％白蛋白/3L腹水）进行扩容。 TIPSTIPSTIPS在评估风险－效益比后可用于需要频繁放腹水的难治性腹水，或肝性胸水。 肝移植 肝硬化腹水患者应当考虑进行肝移植。 SBP 诊断SBP 诊断所有住院的肝硬化患者必须进行诊断性腹腔穿刺。 所有肝硬化腹水患者有腹膜感染的症状和体征，包括肝性脑病、肾功能损害或无明确原因的白细胞减少，必须进行诊断性腹腔穿刺。 腹水应当床旁接种血培养瓶。 SBP 治疗SBP 治疗腹水中性粒细胞计数＞250/mm3 ，应当开始经验性抗感染治疗。 三代头孢如头孢他定在SBP治疗中应用最广，并且有效。 SBP患者发生肾功能损害应在6h内输白蛋白1.5g/kg，第3天输1g/kg。SBP 预防SBP 预防发生过1次SBP的患者应口服诺氟沙星（400mg/d）或环丙沙星（500mg qd）预防SBP。 所有SBP患者应考虑进行肝移植。null