真菌疾病的诊断治疗

null真菌疾病的诊断和治疗 医师进修讲座真菌疾病的诊断和治疗 医师进修讲座讲座讲座内容真菌的基础知识 真菌病的分类 真菌病的诊断 常见真菌病的流行病学及诊断治疗 常用抗真菌药物 null真菌的基础知识 真菌是一大类真核细胞型微生物，具有典型细胞核，完善的细胞器。 真菌是一大类真核细胞型微生物，具有典型细胞核，完善的细胞器。真菌的基本特性null真菌真核细胞（A）和细菌原核细胞（B）细胞结构的比较除缺少细胞壁外，动物细胞与真菌细胞在结构上是相似的。 真菌的细胞结构真菌的细胞结构真菌的细胞结构真菌细胞膜真菌细胞膜 真菌细胞膜最主要的固醇是麦角固醇 人类的细胞含有胆固醇 多烯类：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性霉素B 唑类：抑制麦角固醇合成，如氟康唑、伊曲、伏立康唑 有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性 真菌细胞壁真菌细胞壁 真菌细胞壁：多聚糖，如葡聚糖等 葡聚糖的合成发生在细胞膜水平，葡聚糖合成酶激发葡聚糖的合成 棘白菌素（科赛斯）：葡聚糖合成酶抑制剂，一类抑制真菌细胞壁葡聚糖合成的抗真菌药物。 人类细胞没有细胞壁真菌的细胞结构 真菌的细胞结构 核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇 多烯 氮唑类真菌细胞膜 磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂细胞核棘白菌素小结小结 1.真菌细胞膜中主要的固醇是什么？2.哪些抗真菌药物影响真菌细胞膜？ 3.真菌细胞壁的主要组成成分是什么？4.科赛斯™作用机制是什么？真菌的形态特性真菌的形态特性酵母菌或类酵母菌 单细胞真菌呈圆形或椭圆形 隐球菌 念珠菌 霉菌（丝状菌） 多细胞真菌，由菌丝和孢子组成 曲霉菌 毛霉菌等 菌丝和孢子是我们鉴别真菌的重要的依据 null酵母菌：单个细胞（A），芽孢细胞（B）和假孢子（C） 1.细胞核 2. 局部酶溶解 3.母细胞 4.芽孢酵母菌孢子假孢子的形成是念珠菌的特征霉菌菌丝的形态和分类霉菌菌丝的形态和分类A 隔膜菌丝 B 无隔膜菌丝细胞核二形性真菌二形性真菌通常是温度依赖的，也受营养物质及其他因素的影响 同种二形性：通常指在室温下以霉菌的形式生长，在37度（人体温度）以酵母菌的形式生长，如：组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌、孢子丝菌 常为致病性真菌 特殊二形性真菌-白色念珠菌特殊二形性真菌-白色念珠菌 白色念珠菌是同种二形性的一种简单形式，除了酵母形态和假孢子，它能长出真正的菌丝，这是区别和其他念珠菌种群的特征 酵母菌细胞 菌丝繁殖的方式-孢子繁殖的方式-孢子孢子的分类 无性孢子 分生孢子 仅在有隔膜的真菌内形成 芽生孢子 念珠菌 隐球菌 曲霉菌 厚膜孢子 关节孢子 孢子囊孢子 仅在无隔膜的真菌内形成 毛霉菌 有性孢子 与分类有关 结合孢子 囊孢子 担子孢子无性孢子无性孢子芽孢孢子关节孢子厚膜孢子孢子囊孢子小结小结1.霉菌的形态特征是什么？ 2.酵母菌的形态特征是什么？ 3.什么是同种二形性？4.真菌如何繁殖？讲座内容讲座内容真菌的基础知识 真菌病的分类 真菌病的诊断 常见真菌病的流行病学及诊断治疗 常用抗真菌药物 null真菌疾病真菌疾病分类真菌疾病分类变态反应性疾病 如哮喘 真菌毒素中毒 如毒蘑菇中毒 真菌毒素与肿瘤 如肝癌 真菌感染致病菌致病菌 主要致病菌 条件致病菌主要致病菌主要致病菌二形性真菌： 组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 可以在具有正常免疫功能的人群中导致疾病的发生 免疫抑制的病人中表现更重 机会性致病菌机会性致病菌念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌（接合菌）及新现 病原体，如镰刀菌 pcp等 通常发生于免疫力低下的病人 机会性致病菌危险因素机会性致病菌危险因素免疫抑制人群 侵入性监护护理治疗 广谱抗生素的应用增多等真菌的侵入途径真菌的侵入途径1.外源性2.内源性真菌感染的种类真菌感染的种类表浅真菌病，影响毛干和皮肤角质层 皮肤真菌病，侵及皮肤，毛发和指甲 皮下真菌病，影响皮肤，肌肉和皮下连接组织 系统性真菌病，累及内脏器官或真菌血症 表浅感染深部感染真菌感染的种类真菌感染的种类真菌血症小结小结1.真菌疾病的感染途径？2.什么是机会性致病菌？3. 真菌感染的分类讲座内容讲座内容真菌的基础知识 真菌病的分类 真菌病的诊断 常见真菌病的流行病学及诊断治疗 常用抗真菌药物 真菌感染诊断-临床诊断真菌感染诊断-临床诊断 流行病学史：有真菌感染的危险因素 临床表现： 症状及体征：局部 鹅口疮 肺部体征等 全身 发热 低血压等 特殊检查 曲霉菌肺炎的影像学表现 食道念珠菌的喉镜检查等 真菌感染-实验室诊断真菌感染-实验室诊断直接镜检 真菌培养 血清学 PCR实验室检查-直接镜检实验室检查-直接镜检临床标本直接镜检 革兰氏染色 酵母菌阳性 氢氧化钾(KOH)标本 墨汁标本 隐球菌 其它染色，组织病理学 直接镜检直接镜检口腔念珠菌病氢氧化钾标本新生隐球菌的脑脊液墨汁染色实验室检查：组织病理学实验室检查：组织病理学曲霉菌的组织病理学菌丝孢子实验室诊断-培养实验室诊断-培养临床标本培养，分离和鉴别真菌 菌落形态不一样：霉菌 酵母菌 真菌的最终鉴定依赖于这种有机体酵母菌还是霉菌。 霉菌的鉴定通常是以它们无性孢子的显微镜检查为基础的。 酵母菌的鉴定以生物化学检测为基础。 真菌菌落特性真菌菌落特性酵母型菌落 是单细胞真菌的菌落，形态与细菌菌落相似，较大，表面光滑湿润柔软、边缘整齐，如新生隐球菌 类酵母型菌落 形成假菌丝，伸入培养基中， 如念珠菌 霉菌型菌落 是多细胞真菌的菌落。菌落呈棉絮状、绒毛状，并产生不同的色素，如曲霉菌。 标本培养标本培养霉菌A 酵母菌B 有菌丝 无菌丝霉菌的鉴定：分生孢子霉菌的鉴定：分生孢子烟曲霉分生孢子酵母菌的鉴定-生化酵母菌的鉴定-生化白色念珠菌芽管形成 真菌病诊断-血清学检测真菌病诊断-血清学检测检测体液中的真菌抗原或抗体 局限性：特异性（假阳性）和敏感性（假阴性） 抗原和抗体的不同 两种新的抗原检测方法 G-test 检测真菌感染的定性试验，检测β -D-葡聚糖 GM 抗原检测用于曲霉菌半乳甘露糖真菌病的诊断-PCR真菌病的诊断-PCR快速检测 能够鉴别真菌的种类，甚至血清学 过程复杂，通常只能在试验中应用真菌感染诊断的现状真菌感染诊断的现状尽管方法较多，但是快速地、明确诊断严重的真菌感染仍然比较困难。 经常是经验性地抗真菌治疗。小结小结1.临床标本直接镜检在真菌病诊断中有什么价值？2.辨认培养物中霉菌和酵母菌的基本原则是什么？3.作为诊断的工具，真菌培养的主要限制性是什么？4.在真菌病的诊断中，血清学检查的起什么作用？讲座内容讲座内容真菌的基础知识 真菌病的分类 真菌病的诊断 常见真菌病的流行病学及诊断治疗 常用抗真菌药物 真菌是院内感染常见微生物 真菌是院内感染常见微生物占院内感染的7.5% 血液感染的第四位 肿瘤病人发病率为8% 严重创伤、烧伤病人高达16% 死亡率高真菌感染的流行病学概况真菌感染的流行病学概况念珠菌是感染中最常见的真菌。 念珠菌血症以白色念珠菌为主，但有下降趋势，其他非白念如：占总病例约 50%，非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。 曲霉菌感染为第二位真菌感染，死亡率更高。实体器官及造血干细胞移植的侵袭性真菌感染 Pappas PG, et al. TRANSNET 42nd IDSA, 2004. Abstract 671.实体器官及造血干细胞移植的侵袭性真菌感染 美国院内感染病因的流行病学监控美国院内感染病因的流行病学监控美国全境共49家医院（不同地域）进行了3年多的观测研究 监测到了医院内的血液感染常见病原菌Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999) 29:239-24449家医院院内血行感染常见病原菌以及相关的死亡率49家医院院内血行感染常见病原菌以及相关的死亡率Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244侵袭性念珠菌感染的高危患者侵袭性念珠菌感染的高危患者潜在的危险因素包括： 非中性粒细胞减少患者 急性肾功能衰竭 胃肠外营养 抗厌氧菌药物 之前使用万古霉素 脂肪乳制剂 之前接受手术 留置三腔导管Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186; Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12. 国家霉菌病流行病学调查 (NEMIS)是于1993-1995年间在6个美国调查地点进行的前瞻性、多中心研究。研究对象是在外科和新生儿重症监护病房>48小时的患者，目的是调查上述患者发生念珠菌血液感染(CBSIs)的危险因素等级。在4276位患者中，出现42例CBSIs。 中性粒细胞减少患者 癌症 器官移植 使用广谱抗厌氧菌抗生素 之前使用万古霉素 免疫抑制状态 外科手术 留置导管美国（1998-2000）血液分离的念珠菌的类别美国（1998-2000）血液分离的念珠菌的类别Hajjeh et al. (2004) J. Clin. Microbiol. 42(4):1519-1527其它1.12%葡萄牙念珠菌1.02%克柔念珠菌2.04%热带念珠菌12.23%近平滑念珠菌13.25%平滑念珠菌24.46%白色念珠菌45.87%.Difficulties in Establishing a Diagnosis for CandidemiaDifficulties in Establishing a Diagnosis for CandidemiaProphylaxisPreemptiveEmpiricalTreatmentMorbidity/ MortalityBeta-glucan or PCR test?曲霉菌: 日益严重的问曲霉菌: 日益严重的问题曲霉菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高 侵袭方式增多 曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.侵袭性曲霉菌感染高危患者侵袭性曲霉菌感染高危患者免疫抑制患者 血液系统恶性肿瘤患者 骨髓移植受者 实体器官移植受者 长期住院的危重病人 HIV阳性个体.The first Anti-infection Severe Forum，July 2004，Hangzhou，ChinaDifficulties in Establishing a Diagnosis for Invasive MoldsDifficulties in Establishing a Diagnosis for Invasive MoldsNo diseaseCultures/AntigenSigns and symptomsCultures/ histopathologySequelaeProphylaxisPreemptiveEmpiricalTreatmentMorbidity/ MortalityBeta-glucan/ galactomannan/ PCR test?中国的真菌感染流行病学中国的真菌感染流行病学缺少大规模的流行病学调查，但在血液科，移植科，及重症监护病房等发生率高讲座内容讲座内容真菌的基础知识 真菌病的分类 真菌病的诊断 常见真菌病的流行病学及诊断治疗 常用抗真菌药物 念珠菌病念珠菌病念珠菌感染的来源 念珠菌感染的分类 皮肤和粘膜念珠菌病 全身性念珠菌病 念珠菌念珠菌已发现150种，只有10种被认为对人类具有重要致病意义。 白色念珠菌 最常见 热带念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 近平滑念珠菌 高里念珠菌 解脂念珠菌 皱褶念珠菌 假热带念珠菌 常对氟康唑耐药念珠菌感染的来源念珠菌感染的来源 可以来自生活环境和医院环境。 30%－50%健康个体的口腔和肠道等有念珠菌 多为内源性感染，也可通过环境获得感染念珠菌感染的分类念珠菌感染的分类 皮肤和粘膜念珠菌病 口咽部念珠菌病 食道念珠菌病 血行播散性念珠菌病： • 念珠菌血症 • 急性播散性念珠菌病 口咽部念珠菌病口咽部念珠菌病流行病学 临床表现 鹅口疮等 病变部位刮取物的显微镜检查常常可以发现大量的酵母菌和菌丝，可用于明确诊断 真菌培养的诊断意义有限。鹅口疮鹅口疮口咽部念珠菌病治疗口咽部念珠菌病治疗 局部用药： 两性霉素B漱口液 制霉菌素混悬液和含片 克霉唑含片 全身用药： 氟康唑（片剂、溶液、静脉注射液） 伊曲康唑（片剂和溶液） 伏立康唑 两性霉素B（静脉注射液） 棘白菌素 食道念珠菌病食道念珠菌病 免疫低下者：AIDS 肿瘤化疗等 1.明确诊断还需要通过内窥镜直接检查食道。内窥镜检查的典型发现为类似鹅口疮的白色隆起斑块，伴有食道粘膜的严重炎症表现。严重患者可产生大面积病变，甚至可能引起食道的部分梗阻。并进行分级。 2.通常需要进行活检或食道拉网标本检查证实念珠菌感染 治疗方法同口咽部念珠菌，常需全身用药念珠菌血症和急性播散性念珠菌病念珠菌血症和急性播散性念珠菌病全身性念珠菌病的诊断 仍难诊断， 痰或口腔以及大便或皮肤组织培养结果阳性并不能诊断念珠菌病。 已经研制了多种血清试验，没有足够的特异性和敏感性可以用于重症患者的念珠菌病快速诊断 聚合酶链反应（PCR）是近年来在念珠菌非培养诊断方法的研究进展之一 血培养阳性率低于50% 念珠菌血症和急性播散性念珠菌病治疗念珠菌血症和急性播散性念珠菌病治疗 氟康唑（用于非白细胞减少症的患者） 棘白菌素 两性霉素B 伏立康唑 伊曲康唑（FDA未批准该适应症） 念珠菌病IDSA治疗指南 念珠菌病IDSA治疗指南 小结小结1. 最常见的致病性念珠菌是什么? 2. 念珠菌病的常见来源是什么? 3. 口咽部念珠菌病的最常见类型是什么？如何治疗口咽部念珠菌病？ 4. 食道念珠菌病通常在什么情况下发生？如何治疗？ 5. 什么是念珠菌血症？ 6. 目前治疗全身性念珠菌病的方法有哪些？ 曲霉菌曲霉菌已经发现600多种，但只有少量人类致病 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 黑曲霉 构巢曲霉曲霉菌病曲霉菌病最常见：烟曲霉和黄曲霉 通过吸入空气中的无性孢子感染 最常见累及肺部 可从肺中扩散到胃肠道，肾，肝，脑或其它器官 也可发生在鼻窦中，扩散至眼窝和脑 中性粒细胞减少的癌症患者 骨髓移植患者 接受大剂量皮质激素或其它免疫抑制药物的患者曲菌病曲菌病分类 变态反应性支气管肺曲霉菌病 曲霉球 急性侵袭性曲菌病 急性侵袭性肺曲霉菌病 播散性曲霉菌病 侵袭性曲霉菌病诊断侵袭性曲霉菌病诊断痰或鼻腔分泌物培养对侵袭性曲菌病的诊断价值有限 明确诊断需要活检证实存在组织侵袭或有创方法获得的组织标本培养阳性，如通过支气管镜或开胸肺活检 血清抗原试验或抗体检测的诊断价值有限。 对于痰或鼻腔分泌物培养阳性以及临床表现吻合的高危患者，医生常常采用抗真菌药物进行经验性治疗。 侵袭性曲霉菌肺炎侵袭性曲霉菌肺炎急性侵袭性曲霉菌病治疗急性侵袭性曲霉菌病治疗 两性霉素B 伏立康唑 棘白菌素 氟康唑对曲霉菌无抑制作用。伊曲康唑不作为一线治疗隐球菌病隐球菌病由吸入空气中的无性孢子引起的，主要是肺部感染 AIDS，淋巴瘤，白血病和移植受体等 隐球菌性脑膜炎是AIDS患者最重要的致命性并发症之一 治疗：氟康唑 两性霉素B/氟胞嘧啶 细胞壁缺乏β-1，3-D-葡聚糖 科赛斯对其无效 毛霉菌病（接合菌病）毛霉菌病（接合菌病）存在：土壤和腐败物质，以及水果和面包中均可找到 最常见的形式是鼻脑部疾病，在鼻窦增生扩散。也可以侵入性肺部感染的形式出现。 免疫抑制 难以控制的糖尿病 用于透析患者的铁螯合药物去铁铵治疗 治疗：两性霉素B 伏立康唑 科赛斯没有疗效发热伴中性粒细胞减少患者经验性抗真菌疗法发热伴中性粒细胞减少患者经验性抗真菌疗法 定义：在中性粒细胞计数<500个细胞/ul的患者，或中性粒细胞计数虽为1000/ul但预测会在1到2天内下降到<500个细胞/ul的患者，其体温>=38.0C（100.4F）至少超过1小时。 大约48％到60％中性粒细胞减少症的发热患者有感染。据报道，在对一周的经验抗生素治疗无反应患者中，高达33％的患者患有全身性真菌感染，而大多数病例的感染由念珠菌和曲霉菌引起 IDSA指南IDSA指南如果在第5-7天仍持续发热，无迹象显示中性粒细胞减少症即将消退，应添加抗真菌药物，更换或不更换抗生素经验性治疗药物选择经验性治疗药物选择棘白菌素 两性霉素B 伏立康唑 伊曲康唑小结小结1. 最常见的致病性曲霉菌是什么? 2. 曲菌病的感染途径是什么？主要感染部位是哪里？ 3. 在侵袭性曲菌病中哪一种疾病类型最常见？ 4. 侵袭性曲菌病的治疗方法是什么？讲座内容讲座内容真菌的基础知识 真菌病的分类 真菌病的诊断 常见真菌病的流行病学及诊断治疗 常用抗真菌药物 几个概念：抑菌剂和杀菌剂几个概念：抑菌剂和杀菌剂几个概念-MIC几个概念-MIC1. MIC是某一药物在标准条件下抑制病原体生长的最低浓度 2. MIC与常规用药时血液和组织中药物浓度之间的相关性可用于确定药物的敏感性 3. MIC为体外试验，抗真菌药物的体外敏感性和临床活性之间的相关性差 目前比较成熟的是检测氟康唑对念珠菌的MIC检测MIC检测MIC检测肉汤稀释法E-TEST最低杀菌浓度MBC最低杀菌浓度MBC MBC定义为接种菌在24小时内至少被杀死99.9%所需的最低抗菌药物浓度 测定MBC的常规方法，是在肉汤稀释法测定最低抑菌浓度（MIC）时，将肉眼观察无细菌生长各管培养物分别移至不含抗菌药物平皿上，过夜培养得到MBC 耐药性耐药性 耐药性指某一病原体即使在感染部位用药达最大浓度的情况下，仍能导致临床疾病的发生。 临床上，有三种可能的途径导致耐药性真菌感染的出现： 为先天性耐药菌 致感染病原体最初对某种药物敏感，但因发生突变而变为耐药性菌株。 患者受到多种真菌菌属或菌株的感染，选择压力，使最不敏感的菌株/属得以生长临床耐药性临床耐药性 临床耐药性指不能治愈本应该对用药敏感的病原体所致的感染或停药后感染复燃。这一概念阐明：尽管某一病原体的体外耐药性通常能预测治疗失败，但却不一定能预测治疗能否成功。 抗真菌药物分类抗真菌药物分类1、细胞膜 多烯类：两性霉素B 制霉菌素 唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 2、核酸合成 核苷拟似物：氟胞嘧啶 3.细胞壁：棘白菌素The Acceleration of Antifungal Drug DiscoveryThe Acceleration of Antifungal Drug Discovery024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005# of drugsYear多烯类 –两性霉素B多烯类 –两性霉素B多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇结合，也可与人类细胞膜中的胆固醇结合 活性谱广泛，对大多数真菌有抗菌活性 毒性大，尤其是肾毒性。脂型有所改善 两性霉素B作用机制两性霉素B作用机制A、多烯类1穿过真菌细胞壁2，并与真菌细胞膜4中的麦角固醇3结合。 B、多烯类1与麦角固醇2的相互作用导致细胞膜中孔道3的形成。增加了细胞膜的通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏。两性霉素B耐药机制两性霉素B耐药机制1. 先天耐药：葡萄牙念珠菌 高里氏念珠菌 白色毛孢子 假性阿利什利菌病2. 图A多烯类1必须穿透真菌细胞壁2才能到达细胞膜3内的靶点。细胞壁多糖成分的改变导致药物穿透性降低。 3. 图B多烯类1主要与细胞膜中的麦角固醇2结合。遗传突变可能导致其它固醇类3而非麦角固醇插入细胞膜4，从而导致多烯类结合靶点消失。 棘白菌素 协同作用两性霉素B抗菌谱两性霉素B抗菌谱两性霉素具有广谱抗菌活性，对绝大部分重要真菌病原体均有作用 念珠菌属 除葡萄牙念珠菌，高里氏念珠菌 曲霉菌属 常需要高剂量药物治疗 新生隐球菌 毛霉菌属 皮炎芽生菌属 夹膜组织胞浆菌 球孢子菌属 巴西酿母菌 马氏青霉菌两性霉素B的剂型两性霉素B的剂型局部用于皮肤念珠菌感染 口服悬液可应用于口咽部念珠菌感染 静脉剂型 两性霉素B脱氧胆酸盐（DOC） 脂质体两性霉素B，融入一闭合、球形脂质体磷脂双分子层 两性霉素B脂质复合体（ABLC），包裹于带状层脂质中 两性霉素B胶体悬液（ABCD），与硫酸胆固醇酯结合形成小的平滑脂质盘 两性霉素B的适应症两性霉素B的适应症两性霉素B DOC： 用于治疗严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病、毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子丝菌病。 治疗对其它局部性或全身性抗真菌药物无效的口咽部和食道念珠菌病 经验性治疗等 脂型：用于对两性霉素B DOC治疗无效或不能耐受的患者两性霉素B的副作用两性霉素B的副作用两性霉素B的毒性副作用可分为急性型或慢性型。 急性毒性作用：急性或注射相关性毒性以发热、寒战、低血压、恶心、呕吐、头痛和血栓性静脉炎为特征。 慢性型：肾毒性 脂型两性霉素B其肾脏毒性有中等程度的降低 小结小结1、试述多烯类的作用机制和抗真菌活性。 2、试述两性霉素B的主要治疗用途。 3、两性霉素B DOC的主要剂量相关性毒副作用为何？ 4、研制脂型两性霉素B的基本原理是什么？ 5、脂型两性霉素B的适应征有哪些？三唑类药物三唑类药物 三唑类作用于羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，破坏了细胞膜的结构与功能，因而抑制真菌生长。 三唑类主要为抑菌药羊毛甾醇14－α －去甲基酶为细胞色素P450依赖酶。三唑类对人CYP－450酶也有低程度的交叉抑制作用 氟康唑氟康唑有口服和静脉剂型 能很好渗入脑脊液 主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。 抗菌谱：新生隐球菌、对白色、热带和近平滑念珠菌等也有抗菌活性。但是，克柔、平滑念珠菌耐药。对二形性真菌有活性。 氟康唑治疗用途氟康唑治疗用途 念珠菌病：口咽部、食道和阴道念珠菌病，以及全身性念珠菌感染。 尚可用于行细胞毒性化疗或放疗的骨髓移植患者的预防性治疗。 隐球菌性脑膜炎 曲霉菌病或毛霉菌病的治疗和预防无效。 常作为严重感染控制后的维持用药。 氟康唑不良反应氟康唑不良反应不良反应相对较少，常作为真菌药物安全性评价的参照药物 胃肠道不适 皮疹 头痛 肝脏酶短暂性升高 重度肝毒性（罕见） 秃头症 伊曲康唑伊曲康唑口服剂型有胶囊和口服液两种形式。静脉剂型。 广谱抗菌活性，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、巴西副球霉菌和孢子丝菌 伊曲康唑在肝脏代谢 念珠菌株中已发现唑类交叉耐药。 伊曲康唑治疗用途伊曲康唑治疗用途治疗免疫功能受损或无受损患者中的下列真菌感染： 口咽部和食道念珠菌病 对两性霉素B治疗无效或不能耐受的患者的曲霉菌病（肺部或肺外） 芽生菌病（肺部和肺外） 组织胞浆菌病（如慢性空洞性肺部疾病和播散性、非脑膜的组织胞浆菌病） 表皮寄生菌所致的甲真菌病（甲癣）不良反应和药物间相互作用不良反应和药物间相互作用胃肠道不适 皮疹、搔痒 头痛 眩晕 肝脏酶短暂性升高 重度肝脏毒性（罕见） 可能发生盐皮质潴积综合征 药物相互作用多。包括免疫抑制剂环孢霉素与他克莫司、某些抗肿瘤药物（如长春新碱）、苯妥英、苯二氮、甲基强的松龙、地高辛、奎尼丁等。伊曲康唑如与利福平、利福布丁、异烟肼等联用，其血清水平降低。伊曲康唑的副作用-严重心血管事件伊曲康唑的副作用-严重心血管事件 由于有引起严重心血管事件的危险，禁止与西沙必利、哌咪嗪、奎尼丁、多非利特和左美沙朵同时使用伏立康唑伏立康唑伏立康唑是一广谱抗真菌药 有口服和胃肠外剂型 对念珠菌属（包括氟康唑耐药性菌株C. albicans、C. krusei和C. glabrata）和新生隐球菌属、曲霉菌属等显示出杀菌活性。 作用于P450酶，药物间相互作用多 伏立康唑的治疗用途伏立康唑的治疗用途治疗侵袭性曲霉病 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌） 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染null100% 患者会出现异常的视网膜电流图谱；33%以上的患者有暂时的视力障碍（闪光幻觉，常描述为象LSD游伴颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光）； 停药后副作用消失。 皮疹和光敏性：罕见于Stevens-Johnson 综合征病例。 肝酶水平升高( 13%)。 伏立康唑：副作用药物间相互作用药物间相互作用 非常多： 卡马西平、长效巴比妥类、利福平、利福布丁 苯妥英、磺脲类、他汀类、生物碱类、钙通道阻滞剂、地西泮、环孢霉素、麦角生物碱类 奥美拉唑、奎尼丁、西罗莫司 、他克莫司、华法林 三唑类耐药机制三唑类耐药机制克鲁氏念珠菌对所有的唑类均表现出遗传性耐药。光滑念珠菌通常对氟康唑表现为原发耐药 14－α－去甲基酶的生成增多，需更大剂量的药物来抑制麦角固醇的合成 酶靶点发生修饰，导致对唑类抑制作用的敏感性降低 其它固醇而非麦角固醇合成和插入细胞膜 细胞膜对唑类的通透性降低 药物外流泵的数目增多和活性增强，从而促进药物自细胞内转出 唑类药物常存在交叉耐药唑类耐药机制唑类耐药机制小结小结1、试述唑类的作用机制。 2、氟康唑的主要治疗用途为何？ 3、伊曲康唑的主要治疗用途为何？ 4、伏立康唑的治疗用途 5、唑类的耐药现象？氟胞嘧啶氟胞嘧啶1.氟胞嘧啶是核苷拟似物，通过阻断DNA和RNA的合成，从而抑制细胞蛋白合成 2.与两性霉素B联合，用于隐球菌性脑膜炎和全身性念珠菌病的治疗。科赛斯科赛斯葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻断葡聚糖的合成 由于其作用机制与麦角固醇无关，葡聚糖合成抑制剂因而能与两性霉素B及唑类联用以治疗感染。 口服生物可利用度差 (3%); 溶于水, 需要IV 给药; T½很长；因此可允许每日一次给药; 主要经肝代谢； 对人体细胞无毒； 对念珠菌属、曲霉菌属和金罗维氏肺孢子虫有抗菌活性。对夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。科赛斯的副作用科赛斯的副作用 已与药物有关的临床和实验室检查异常一般都是轻微的，极少导致停药 科赛斯-其他同类药科赛斯-其他同类药 Micafungin - Mycamine® (FK463; Fujisawa Health Care) –FDA 批准用于造血干细胞移植以及念珠菌性食道炎患者的预防。 阿尼芬净 (Pfizer) –处于临床 II 和III 期试验研究 阶段(食道念珠菌病和中性粒细胞减少性发热） 联合用药联合用药联合治疗的潜在优势在于： 更迅速的杀菌反应 有可能降低耐药性的产生 经验性治疗时的活性谱更宽泛 科赛斯独特的作用机制，与其他抗真菌药联用有协同作用系统性抗真菌药物的商品名系统性抗真菌药物的商品名目前常用的抗真菌治疗药物比较目前常用的抗真菌治疗药物比较缺点药物优点Fungizone™ 两性霉素B对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌 有抗菌活性肾毒性与潜在药物毒性增加治疗费，增加死亡率 两性霉素B 脂质体剂型 对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌 有抗菌活性 肾毒性比传统的两性霉素B低氟康唑对念珠菌属、隐球菌 有抗菌活性对曲霉菌属无效 耐药率逐年上升（光滑与克柔）多烯类氮唑类Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Groll AH Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Onishi J Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368–377; Stone EA Clin Ther 2002;24(3):351-377; Sporanox™ (Itraconazole) Injection Prescribing Information; Fluconazole Prescribing Information. Sanford Guide 2004 伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌 有抗菌活性细胞色素P450 3A4系统的高效抑制剂 – 与某些药物联用会导致严重的心血管事件，禁用于严重肾功能不全患者。曾观察到特异质肝炎、肝毒性和耐药的发生。 肌酐清除率小于30ml/min不能使用肾毒性 潜在药物毒性 急性注射相关反应的发生率与传统的两性霉素B无显著差别伏立康唑对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌 有抗菌活性细胞色素P450 3A4系统的高效抑制剂－同上 常见副作用包括视觉异常和肝功能异常等 肌酐清除率小于50ml/min不能使用静脉注射 以上药物均有交叉耐药的可能性