《高血压与临床抗高血压药物治疗》

高血压与临床降血压药物治疗 高血压与临床抗高血压药物治疗 大量流行病学调查和临床研究证实高血压是引起脑中风(卒中)、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重心血管疾病的最主要的危险因素，血压愈高危险也愈大。 应用药物降低血压目前虽然不能彻底治愈高血压，但是能减轻高血压引起的头痛、头昏、心悸、失眠等症状，更重要的是可减少由于持续性高血压所造成的心脑肾等重要生命器官的功能障碍和器质性病变。因此，合理应用降血压药物，正确进行抗高血压治疗仍然具有相当重要的临床意义。 第一节 高血压临床基础知识 一、血压 血液流动时对血管壁产生的压力。血压一般是指肱动脉内的压力。动脉血压的形成是心室射血和外周血管阻力相互作用的结果。血压分为收缩压（SBP）与舒张压（DBP）。收缩压与舒张压之差值称为脉压差。 正常人血压呈明显的昼夜波动，动态血压曲线呈双峰一谷如长柄勺的形状，称为勺型血压曲线。即夜间血压最低，清晨起床活动后血压迅速升高，在上午6-10时及下午4-8时各有一高峰，继之缓慢下降。夜间 (22 时至次晨 6 时 ) 收缩压和平均动脉压较白昼下降大于 10 ％。中、轻度高血压患者昼夜波动曲线与正常类似，但血压水平较高。血压变异性和血压昼夜节律与靶器官损害及预后有较密切的关系；伴明显靶器官损害或严重高血压患者其血压昼夜节律可消失。 血压的单位 毫米汞柱（mmHg）和千帕（kPa） 1mmHg=0.133kPa；1kPa=7.6mmHg 二、中国卫生部2004年高血压诊断分级标准 正常血压   收缩压<120mmHg 和 舒张压<80mmHg 正常高值   收缩压120～139mmHg 和 舒张压80～89mmHg 高血压   收缩压≥140mmHg  或 舒张压≥90mmHg 1级高血压（轻度） 收缩压140～159mmHg 或 舒张压90～99mmHg 2级高血压（中度） 收缩压  160～179mmHg 或 舒张压100～109mmHg 3级高血压（重度） 收缩压 ≥180mmHg 或 舒张压≥110mmHg 单纯收缩期高血压   收缩压≥140mmHg 和 舒张压<90mmHg 中国卫生部《高血压防治指南》2004年对高血压诊断标准进行了调整，增加“正常高值”标准。虽然高血压标准仍为≥140/90 mmHg，但将原来的正常血压值纳入正常高值范围。新规定的目的在于提前开始高血压预防措施，使医疗干预力度加强，对糖尿病等慢性疾病患者控制血压有非常重大的意义。 三、高血压病分类及新定义 高血压按发病原因可分为继发性高血压和原发性高血压。继发性高血压是由明确的发病原因所引起，如肾病、内分泌疾病、心血管疾病、更年期、妊娠等，一旦病因去除，病人即不再有高血压。原发性高血压即发病机理不明的高血压。临床所见高血压90%以上属于原发性高血压。血压增高虽然与血管、心脏、输出血量等有关，但这些因素又受许多其它因素影响和调节，如神经系统、内分泌系统等，其调节机制也非常复杂。因此，原发性高血压发病机理是多因素的。 高血压新定义 2005年第20届美国高血压学会（ASH）年会上，ASH Writing Group提出了高血压的新定义：高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能与结构的改变。新定义认为高血压是一个终生存在、进行性发展的病理生理过程，最终影响整个循环系统，组成了心血管事件链。高血压作为事件链的起始，心衰作为终末阶段，神经内分泌系统的过度激活自始至终参与其中。新定义把高血压从单纯的血压读数升高扩大到了总的心血管危险因素的评估，包括动脉粥样硬化、内皮功能损害、亚临床疾病和心血管事件，包括是否存在肥胖、糖耐量异常、吸烟、冠心病家族史等危险因素、心血管疾病生化标志物（血脂、血糖、炎症指标）以及靶器官损害。重新定义的目的是根据血压和危险因素两方面界定未来发生心血管疾病的危险，强调全面干预血压水平和多种心血管疾病危险因素同等重要，即使是血压正常，如果合并3个以上危险因素或1项心血管疾病，也属于高危患者，对这样的患者也应积极降压治疗。 四、高血压流行病学调查结果 经过多年的流行病学研究，现在对高血压在人群中的流行特征和规律有了比较清楚的认识。高血压流行的一般规律是： （ 1 ）高血压患病率与年龄呈正比； （ 2 ）女性更年期前患病率低于男性，更年期后高于男性； （ 3 ）有地理分布差异。一般规律是高纬度（寒冷）地区高于低纬度（温暖）地区。高海拔地区高于低海拔地区； （ 4 ）同一人群有季节差异，冬季患病率高于夏季； （ 5 ）与饮食习惯有关。人均盐和饱和脂肪摄入越高，平均血压水平越高。经常大量饮酒者血压水平高于不饮或少饮者； （ 6 ）与经济文化发展水平呈正相关。经济文化落后的未 “ 开化 ” 地区很少有高血压，经济文化越发达，人均血压水平越高； （ 7 ）患病率与人群肥胖程度和精神压力呈正相关，与体力活动水平呈负相关； （ 8 ）高血压有一定的遗传基础。直系亲属（尤其是父母及亲生子女之间）血压有明显相关。不同种族和民族之间血压有一定的群体差异。 2002年卫生部、科技部和国家统计局共同在全国范围内开展的“中国居民营养与健康状况调查”（27万人）显示高血压疾病呈现“一高三低”结果。我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数为1.6亿，比1991年增加7 000多万。农村高血压患病率上升迅速，城乡差距已不明显；而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅分别为30.2%、24.7%和6.1%，仍处于较差水平。估计目前全国有高血压患者2亿，每10个成人至少有2人是高血压。部分北方地区成人高血压患病率达30%，即每10个成人有3人是高血压。　 * 2002 年的定义：知晓率为可被诊断为高血压的调查对象在调查前就知道自己患有高血压者的比例；治疗率为可被诊断为高血压的调查对象中近 2 周内服降压药者的比例； 控制率为可被诊断为高血压的调查对象中目前通过治疗血压在140/90 mmHg 以下者的比例。 五、高血压——人类健康的“无形杀手” 心脑血管病成为中国人首位死因，高血压是第一危险因素。 国内一项40 岁以上 17 万人群 8 年（ 123 9191 人 - 年）随访结果表明，总死亡 20033 人，总死亡率为 1345.2/10 万人 - 年。前三位死亡的原因（死亡率 /10 万人 - 年）分别为心脏病（ 296.3 ）、恶性肿瘤（ 293.3 ）、脑血管病（ 276.9 ）。总死亡的危险因素第一位是高血压, 此后是吸烟和缺乏体力活动。心脏病占总死亡的 23.1 ％，恶性肿瘤占22.3 ％，脑血管病占 21.3 ％。心脑血管病合并占总死亡的 44.4% 。（Jiang He, Dongfeng Gu, Xigui Wu, et al. Major Causes of Death among Men and Women in China. N Engl J Med 2005; 353:1124--1134.） 2008年卫生部公布了第三次全国居民死因调查的主要结果。 脑血管病、恶性肿瘤位列城乡居民死亡原因前两位, 分别占死亡总数的22.45%和22.32%。脑血管病死亡率是欧美发达国家的4至5倍,是日本的3.5倍。 高血压对人体造成的危害主要表现为重要靶器官损伤。高血压是脑卒中、心脏病及肾脏病最主要的危险因素。我国人群流行病学调查表明，我国人群血压水平从110/75mmHg开始，随着血压水平升高而心血管发病危险持续增加，与血压110/75mmHg以下比较，血压120~129/80~84mmHg时，心血管发病危险增加1倍，血压140~149/90~94mmHg，心血管发病危险增加2倍，血压高于180/110mmHg时，心血管发病危险增加10倍。高血压性心脏病可引起充血性心力衰竭、心律失常，合并冠心病时可发生心绞痛甚至心肌梗死。高血压与心脏损害密切相关。血压升高使左心室负担加重，致左心室代偿性肥厚。1999年WHO将左心室肥厚定为高血压心脏损害。研究证明，左心室肥厚本身是心血管病的独立危险因素，会造成系列严重后果：如使冠状动脉储备功能进一步减少，冠状动脉发生粥样硬化；增加室性心律失常，诱发猝死；增加心肌耗氧量，进一步发展成为左心室扩大而致心衰等。有高血压病史者的心力衰竭危险比无高血压病史者高6倍。 高血压及相关疾病的医疗负担是巨大的，据 2003 年统计我国高血压直接医疗费为 300 亿元人民币，脑血管病为 263亿元，心脏病为 288 亿元。据估计我国心脑血管病每年耗费（直接医疗费和间接耗费） 3000 亿元人民币。 由于我国人群高血压控制率较低，使心脑血管病发病及死亡率居高不下。估计每年新发脑卒中200万人，新发心肌梗死50万人。脑卒中现患700万人，心力衰竭现患400多万人，心肌梗死现患200万人。每年心脑血管病死亡300万人，其中一半与高血压有关。(卫生部2009年全国高血压日活动宣传材料) 六、抗高血压治疗的绝对与相对效益 1991年著名学者Dzau和Brauwald提出心血管事件链(cardiovascular cotinuum)，将心血管病(CVD)作为一个整体进行防治，从而形成一个重要的概念，即心血管危险(cardiovascular risk)。心血管危险定义为一段时间内发生CVD的概率，就是从多种危险因素，例如高血压、糖尿病、高脂血症等，导致动脉内皮损害、左心室肥厚和动脉粥样硬化，直到冠心病事件、心力衰竭以及死亡的可能性。这种危险通常以10年内CVD的发生率(绝对危险)表示。10年内心血管危险小于20％被认为是正常危险水平。 心血管危险概念目前已经对临床高血压诊治产生重要影响，包括治疗策略、治疗的目标水平、各种危险因素对治疗的影响等。1999年WHO/ISH高血压治疗指南就采用了心血管危险概念，将高血压患者根据心血管危险，分为低危、中危、高危和极高危4层。 抗高血压治疗的相对效益是指临床试验的组间疾病事件发生率的比例差异；治疗的绝对效益是指用某药物治疗多少病人方能防止1例主要心血管事件的发生。 国外大量随机化对照的临床试验结果表明，收缩压每降低10~14mmHg或/和舒张压每降低5~6mmHg，脑卒中危险减少2/5，冠心病减少1/6，总的主要心血管事件减少1/3。我国临床试验的综合分析结果为收缩压每降低9mmHg或/和舒张压每降低4mmHg，脑卒中危险减少36%，冠心病减少3%，总的主要心血管事件减少34%。 HOT－Plendil研究是一项大规模国际抗高血压临床治疗试验，研究的入选对象年龄50～80岁，舒张压≥100mmHg，中危患者占50.1％，高危和极高危患者占49.9％，无低危患者。中危、高危和极高危患者在未进行降压治疗情况下，10年内CVD事件的发生概率分别是15%～20％、20%～30％和 大于30％。该研究观察18 000多例患者达3.8年，主要研究降压治疗过程中的合理血压控制目标水平。总体研究结果表明舒张压平均降低18～22mmHg，CVD总事件数减少57.3％；舒张压控制在80～85mmHg时CVD减少达到最大程度。随访终末时，各个危险层次10年内CVD事件发生概率均有非常显著降低，分别为6％、9％与16％。绝对获益，即每治疗1000个病人年能预防的CVD事件发生的人数，在中危、高危及极高危患者分别是9～14例、11～20例和多于20例，显示在相同的治疗和血压控制情况下，高危和极高危患者具有相对较高的绝对获益率。将HOT－Plendil研究与90年代初高血压治疗试验(利尿剂与β阻滞剂)的荟萃分析作比较，还发现每1000病人年的心肌梗死发生率(3.0vs7.8)、CVD死亡率(3.8vs6.5)与总死亡率(8.3vs12.3)均有明显减少。 七、高血压日 1998年，卫生部为提高广大群众对高血压危害的认识、动员全社会参与高血压预防和控制工作、普及高血压防治知识，决定将每年10月8日定为“全国高血压日”。 全国高血压日历年主题 1998年：了解您的血压 2004年：高血压与代谢综合征 1999年：控制高血压 保护心脑肾 2005年：控制高血压 防治脑卒中 2000年：普及高血压知识 减少高血压危害 2006年：控制高血压 降压要达标 2001年：控制高血压 享受健康生活 2007年：健康膳食 健康血压 2002年：战胜高血压从社区做起 2008年：家庭自测血压 2003年：保持健康生活方式 控制高血压 2009年：盐与高血压 八、尽早开始抗高血压治疗 何时开始抗高血压药物治疗目前存在两种观点，一种是主张确诊高血压后马上使用药物进行治疗；另一种观点认为可先进行非药物治疗3─6个月，如无效再服药治疗。非药物治疗方法很多，如限盐、戒烟、限酒等，一般3—6个月后，如果血压仍没改善，应开始服用抗高血压药物进行药物治疗。 一般血压≥150／95mmHg，就需要开始药物治疗。当高血压患者合并有其它危险因素时，如糖尿病、吸烟、高脂血症等，更易引起或加重心脏损害。有危险因素1—2条时，血压≥140／90 mmHg，就要开始药物治疗。中年人常有舒张压在90—100mmHg的范围，心率增快现象。随着年龄的增长，中风的危险性增大。如果舒张压总在90mmHg以上，一定要尽早开始抗高血压药物治疗。是否患高血压应经医生诊断；治疗应尽早。千万不要凭个人感觉! 九、目标血压与降压要达标 WHO高血压治疗指南早就提出血压控制目标为<140/90 mmHg。虽然目前定义正常血压为 <120/80mmHg, 但是尚无充分的证据认为血压 <120/80mmHg 肯定比 <140/90mmHg 能获得更大的益处和安全性, 而且较低的血压控制目标值需要耗费巨大的医疗卫生资源。因此,目前降压治疗的血压控制目标值仍然为 <140/90mmHg,。对于糖尿病或慢性肾脏病合并高血压患者，JNC 7（美国国家高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会第7次报告）提出目标值为 <130/80mmHg(JNC 6 为<130/85mmHg)。 现已明确治疗高血压可降低心血管疾病的发生率和病死率，但血压应降低多少或降至多少可获得最佳疗效，即最大限度降低心血管疾病发生率和病残率，且高血压降压治疗中是否存在J形曲线现象，即过剧的降低血压可能会增加心血管病的危险。HOT研究结果回答了上述问题。HOT研究18790例高血压患者，平均年龄61．5岁，平均舒张压为105 mmHg，随机分到预设的3个目标舒张压组，即≤90mmHg，≤85mmHg，≤80mmHg，平均随访3．8年，结果在平均舒张压由105mmHg降到82．6mmHg时，可使心血管事件的危险性降低30％，收缩压平均由170mmHg降到138．5 mmHg时心血管危险性降低22％，血压进一步下降未见心血管事件增多。由此血压控制能带来最大益处的血压值为 139／83mmHg。在3080例伴有缺血性心脏病的患者中舒张压降至70—90mmHg范围内未见J形曲线现象。以上结果打破了高血压J曲线说，对于更合理治疗高血压具有重要意义，是高血压治疗史上的一个里程碑。HOT研究结果还表明合并糖尿病的高血压患者血压控制目标应相对更低。与DBP<90 mmHg的高血压合并糖尿病患者相比，DBP<80 mmHg者心脑血管事件发生率进一步降低50％。合并肾脏损伤的高血压患者也需要更低的血压控制目标。血清肌酐水平≤1.5 mg/dl的患者，心脑血管事件发生率显著低于肌酐水平>1.5 mg/dl者。 2008年HYVET研究结果公布,HYVET研究为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,研究对象为3845例80岁以上高龄高血压患者,他们被随机分为两组,一组接受吲达帕胺缓释片(纳催离缓释片),若血压未达到<150/80 mmHg ,则加用培哚普利(雅施达),另一组接受安慰剂。 研究结果显示,与安慰剂相比,吲达帕胺缓释片和培哚普利降压治疗使这些高龄的高血压患者血压降至<150/80 mmHg,总死亡率降低21%,脑卒中减少30%,致死性脑卒中减少39%,心力衰竭减少64%。HYVET研究是第一项证实对80岁以上高龄高血压患者进行降压治疗,不但明显减少脑卒中,而且显著降低总死亡率的大规模随机临床试验。该研究为高龄高血压患者的干预提供了重要临床试验证据,具有里程碑意义。 血压降低的效益是明显的，抗高血压治疗降压目标：普通高血压患者血压降至<140/90mmHg，年轻人或糖尿病及肾病患者降至<130/80mmHg，老年人收缩压降至＜150mmHg，如能耐受，还可进一步降低。目标血压是138／83mmHg。 由于血压水平与心脑肾并发症发生高度相关，降血压治疗必须彻底达标。才能达到延缓、防止或逆转靶器官损害，减少心血管事件及降低死亡率，提高生活质量的目的。降压治疗血压下限尚无明确规定，但INVEST研究表明,高血压合并冠心病者血压不应低于110/70毫米汞柱。 高血压治疗目标新概念另一个主要内容是降血压除达到血压目标外,应该越快越好。一般要求在数周之内达标,而不是既往要求在3～6个月内达标。VAIUE研究表明,凡在一个月内血压达标者,其心血管事件尤其是心肌梗死与脑卒中的发生死亡率要明显低于血压未达标者。ASCOT的研究也证明血压达标越早越好。总之,降压要达标,达标要快速。这是目前高血压治疗的主要原则。  ★改变生活方式降血压 减重：建议体重指数(kg/m2)应控制在24以下。减重对健康十分有利，如在人群中平均体重下降5公斤，高血压患者体重减少10%，则可使胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症和左心室肥厚改善。减重的方法一方面是减少总热量的摄入，强调少脂肪并限制过多碳水化合物的摄入，另一方面则需增加体育锻炼如跑步、太极拳、健美操等。在减重过程中还需积极控制其它危险因素，饮酒的超重者需戒酒，老年高血压则需严格限盐等。减重的速度可因人而异，但首次减重最好达到减轻5公斤以增强减重信心，以后再根据自觉的症状和有关指标决定进一步减重的速度和目标。 少盐（氯化钠）：WHO建议每人每日食盐量不超过6g。我国膳食中约80%的钠来自烹调或含盐高的腌制品，因此限盐首先要减少烹调用盐及含盐高的调料，少食各种咸菜及盐腌食品。 减少脂肪,补充蛋白质。减少含脂肪高的猪肉，增加含蛋白质较高而脂肪较少的禽类及鱼类。蛋白质占总热量15%左右，动物蛋白占总蛋白质20%。 增加含钾多含钙高的食物，如绿叶菜、鲜奶、豆类制品等。多吃蔬菜和水果。 建议：限制饮酒，男性每日饮酒的酒精量应少于20～30g（约合40度白酒1两），女性则应少于10～15g（约合40度白酒半两）。 增加体力活动，运动强度须因人而异，按科学锻炼的要求，常用运动强度指标可用运动时最大心率为180(或170)减去平时心率，如要求精确则采用最大心率的60%～85%作为运动适宜心率，需在医师指导下进行。运动频度一般要求每周3～5次，每次持续20～60分钟即可，可根据运动者身体状况和所选择的运动种类以及气候条件等而定。  第二节 降血压药物 一、临床常用降血压药 目前临床治疗高血压主要使用利尿剂、β受体阻断剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等几类药物。 （一）利尿剂 利尿剂是传统的高血压治疗药物，最常用利尿降血压药是以氢氯噻嗪（双氢克尿噻）为代表的噻嗪类药物。该类药物抑制远端肾小管前段和近端肾小管对氯化钠的重吸收,增加远端肾小管和集合管的Ｎａ+ —Ｋ+交换,Ｋ+排泄增多而产生利尿降压作用；此类药物的主要不良反应是水、电解质紊乱所致的低钾血症、心律失常等；有可能抑制胰岛素分泌,使血糖升高；因干扰肾小管对尿酸的排泄致高尿酸血症等。上世纪七十至八十年代，临床因使用大剂量氢氯噻嗪降血压，出现较多低血钾、脂代谢和糖代谢紊乱、痛风等不良反应，一度使其应用受到限制。噻嗪类利尿剂降低收缩压的作用优于舒张压，降压作用缓和，服药2－3周后作用达高峰，适用于轻、中度高血压，尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗。氢氯噻嗪引起的低血钾、脂代谢和糖代谢紊乱、痛风等不良反应，降低剂量可减少。目前作为降压药使用时，日剂量不超过50mg，多用12.5mgbid。 其他利尿降血压药：呋塞米（速尿）利钠排钾作用很强，是常用作用最强的利尿药之一。一般仅用于严重高血压、高血压伴有肺水肿或肾功能不全、高血压急症等。氨苯蝶啶是排钠留钾低效利尿药，在早期抗高血压复方制剂中常与氢氯噻嗪配伍使用，以减少钾的丢失。氨苯蝶啶不属于醛固酮拮抗剂。阿米洛利（氨氯吡咪）为目前排钠留钾利尿药中作用最强的药物。作用机制同氨苯蝶啶。 螺内酯（安体舒通）是低效利尿药，有留钾作用，是醛固酮拮抗剂。吲达帕胺兼有利尿作用和钙拮抗作用。 20世纪70年代以来,针对轻型高血压和老年高血压治疗国际上开展了一系列大型多中心随机临床对照试验,应用小剂量噻嗪类利尿剂抗高血压治疗，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚，有效降低心血管事件的发生率与死亡率，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。 瑞典老年高血压研究(STOP)采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的研究设计，人选年龄在70—84岁的老年高血压患者1627例，随机分为治疗组和安慰剂组，平均随访25个月，结果治疗组(用药双氢克尿噻25mg+氨氯吡咪2．5mg或阿替洛尔50mg或美托洛尔100mg或吲哚洛尔5mg／d)与对照组比较，血压明显下降 [(167／87±21／9)mmHg对(186／96±22／10)mmHg]，平均下降 19．5／8．1mmHg，主要终点事件(94比58，P=0．00031)，中风患病率和病死率(53比29，P=0．0081)，总病死率(63比36，p= 0．0079)均显著降低。结论认为用小计量利尿剂和β阻滞剂治疗老年高血压患者与中青年高血压患者同样获益。另一项老年高血压患者治疗试验(MRC)亦采用随机、安慰剂对照、单盲法研究，平均随访5．8年，观察了利尿剂(双氢克尿噻25— 50mg+氨氯吡咪2．5—5mg)、β阻滞剂(阿替洛尔50mg)对老年高血压患者治疗后与安慰剂组相比，血压明显下降，中风降低 25％(P=0．04)，基线校正后利尿剂组与安慰剂组相比降低中风危险性31％(P=0．04)，冠脉事件44％(P=0．0009)和所有心血管事件35％(P=0．0005)。由此亦显示出利尿剂良好的降压、减少主要临床终点事件的效果。在轻度高血压的治疗研究(TOMHS)中，药物组(氯噻酮组，醋丁洛尔组等)较安慰剂组血压下降有显著差异，SBP降幅15．9比9．1mmHg，DBP降幅12．3比8．7mmHg，P<0．001。结果证明在预防心血管病和其他临床疾病中，药物治疗与营养卫生学干预联合应用比单独应用营养卫生学干预更有效。 大多数已结束的高血压治疗试验证实新的抗高血压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂在预防主要心血管终点事件方面均未超过噻嗪类利尿剂。因此，JNC-7特别强调了噻嗪类利尿剂的治疗地位：①应作为多数患者的初始用药；②当血压超过20/10mmHg时，初始治疗应联合用药，通常包括噻嗪类利尿剂; ③噻嗪类利尿剂是高血压合并心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病的强适应证。中国高血压防治指南也将利尿剂作为高血压治疗的初始药和维持药物。 （二）肾上腺素受体阻断剂 肾上腺素受体阻断剂又称为抗肾上腺素药，临床用于抗高血压治疗的药物主要是具有可竟争性与肾上腺素受体结合而产生拮抗神经递质对肾上腺素受体激动的药物。根据其阻断受体的位置和受体亚型不同分为很多类别。目前临床使用较多的是美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔为代表的对心脏有较大选择性的β1受体阻断剂。其他类别肾上腺素受体阻断剂也有应用。各种受体阻断剂在药理作用和药代动力学上相差较大，临床使用上也有很大区别。 β受体阻断剂：以普萘洛尔（心得安）为代表，常用药物有普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔等 。对β1、β2受体均可阻断，对心脏（β1）、支气管（β2）和血管平滑肌（β2）都有影响；并由于β受体阻断，抑制肾素释放，使血浆肾素浓度降低，影响肾素－血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）。因阻断心肌β受体引起心率变慢、心脏收缩力下降，循环血流量减少，心肌氧耗量降低。阻断血管平滑肌β受体后，虽然可使α受体作用相对增强，周围血管阻力增加，不利于降压，但由于心排血量的降低和抑制肾素释放、血浆肾素浓度降低的作用强于α受体增强作用，因此血压下降。临床用于治疗心律失常、心绞痛、高血压。不易引起体位性低血压是其特点。无选择性β受体阻断剂中有些具有较强内在拟交感活性和膜稳定作用，如吲哚洛尔、氧烯洛尔等，其减慢心率、减少心输出量等作用较弱。 β1受体阻断剂：对心脏有较大的选择性。因此，减慢心率、减少心输出量、降低收缩压效果更好。常用药物有美托洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔等。 这类药物属于抗心律失常药物，尤其适合快速性心律失常的患者。对有心动过速伴高血压患者可首选β1受体阻滞剂，尤其对心肌梗死后伴有高血压、心动过速或过早搏动者。β受体阻断剂降压作用缓慢，1－2周内起作用，适用于治疗轻、中度高血压，心率较快(>80次/分)的中青年患者。 α、β受体阻断剂：阻断β受体作用强于阻断α受体作用。对心输出量和心率影响较小。适用于治疗轻度至重度高血压和心绞痛；静注能治疗高血压危象。 代表药物拉贝洛尔、卡维地洛，特点为对心输出量和心率影响较小。适用于治疗轻度至重度高血压和心绞痛；静注能治疗高血压危象。卡维地洛为三代非选择性β受体阻滞剂，阻滞β1、β2受体的同时，还具有α1受体阻滞作用，且不具有内在拟交感活性，为目前较理想的降压药。近年国外报道卡维地洛在降压的同时具有显著降低尿微量白蛋白的作用。 α1受体阻断剂：无选择性α受体阻断剂和α2受体阻断剂主要用于血管挛缩性疾病。用于抗高血压的是以哌唑嗪为代表的选择性突触后α1受体阻断药。常用药物有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、乌拉地尔等。 该类药物能松弛血管平滑肌，产生降压效果。不影响α2受体，不引起反射性心动过速，也不增加肾素分泌。适用于治疗轻、中度高血压，常与β受体阻断剂或利尿剂合用，降压效果更好。由于本类药物既能扩张容量血管降低前负荷，又能扩张阻力血管，降低后负荷，可用于治疗中、重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗塞后心力衰竭。 α受体阻断剂降压对高脂血症和糖耐量异常者可能有利,能逆转左室肥厚，改善胰岛素抵抗，明显改善前列腺肥大患者的排尿困难。但至今尚无临床试验证明长期应用能降低心血管并发症与病死率。 β受体阻断剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学的重大进展之一。它的治疗作用广泛,包括高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等。从1978年世界卫生组织(WHO)就一直将β受体阻断剂列为治疗高血压的一线药物。JNC 7指出，高血压的初始治疗，如无应用其他药物的特殊指征，应选用利尿剂或β受体阻断剂，无效或不能耐受时，再用其他指征或相应的药物。 β受体阻断剂单独或联合其他降压药均可使血压达标。七十年代的MAPHY研究和HAPPHY研究中就已证实。STOP研究也证实β受体阻滞剂或利尿剂在治疗单纯老年舒张期高血压与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂(CCB)降压效果相当。后来的 HOT研究是以非洛地平缓释片(波依定)为主体的研究，也充分表明CCB与β受体阻滞剂或ACEI的联合治疗在降压达标中起着重要的作用。 β受体阻滞剂对于静息心率较快的中青年高血压具有明显降压优势。对老年人高血压降压疗效相对较差。心率较快的高血压患者存在交感神经过度激活，β受体阻滞剂是拮抗交感神经活性，控制心率的有效手段。 前瞻性BPLT荟萃分析表明，β受体阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与CCB或ACEl相当。在减少冠心病方面，阻断RAS系统的药物(ACEIs和ARBs)、CCBs、β受体阻断剂及利尿剂之间无显著差异。在心肌梗死和各种原因病死率方面β受体阻滞剂与其他降压药物疗效没有差异。但是，以脑卒中为终点观测指标的临床治疗试验显示β受体阻断剂不如其他降压药。因此，对合并有心脏病的高血压患者而言，β受体阻断剂的使用是必要的和首选的。因此，JNC 7提出的β受体阻断剂强适应证包括合并有心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、糖尿病的高血压患者。JNC 7明确指出，对于伴有稳定型心绞痛的高血压患者，应首选β受体阻滞剂，对于伴急性冠状动脉综合征包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高和ST段抬高心肌梗死的患者，需要在治疗初即用β受体阻滞剂。 临床发现长期、大量使用非选择性β受体阻滞剂存在升高血糖、甘油三酯和降低高密度脂蛋白的趋势。但是，高选择性β1受体阻滞剂，能减少血胆固醇水平，改变低密度脂蛋白颗粒的大小、电荷和密度，改善蛋白的糖基化和动脉内皮损害，从而有利于减少胆固醇在动脉壁积聚。UKPDS研究证实β受体阻滞剂可以预防糖尿病患者发生心力衰竭。另有研究发现卡维地洛可以改善胰岛素耐受情况。因此，对于糖尿病患者β受体阻滞剂的治疗益处，尤其心脏保护作用，要远远超过可能发生的一些不利影响，临床医师必须权衡利与弊。 2006版英国高血压指南将β受体阻断剂排除在一线降血压药之外。原因可能很多，主要是现有支持证据不足，尤其在靶器官保护、心脑血管终点事件预防方面。另外，β受体阻滞剂不良反应无法回避。如诱发或加重支气管痉挛、心动过缓及心脏传导阻滞、加重外周动脉疾病患者的靶器官缺血、加重心衰病情、糖代谢与脂代谢紊乱等。 β受体阻断剂不适宜于有明显房室传导阻滞、严重窦性心动过缓和心力衰竭患者（门诊病人脉搏不低于每分钟６０次，住院患者不低于每分钟５５次）。不宜用于严重支气管痉挛、慢性阻塞性肺病的患者，哮喘病人应忌用无选择性β受体阻断剂，β1受体阻断剂也应小剂量慎用。 （三）钙离子拮抗剂（CCB） 钙离子拮抗剂是一类能选择性阻断细胞膜Ca2+通道，影响Ca2+经通道内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。临床用于降血压治疗主要是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂中维拉帕米类和地尔硫卓类的一些品种也有使用。 二氢吡啶类钙离子拮抗剂品种较多，如硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼膜地平、尼卡地平、非洛地平、氨氯地平、拉西地平、贝尼地平等。该类药物以阻滞血管平滑肌钙通道，扩张冠状动脉和周围小动脉为主，对心肌收缩性、自律性及传导性的抑制较小。扩张冠状动脉、增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，适合伴有心绞痛、肥厚型心肌病、舒张功能不佳、心率偏慢的高血压患者。老年人收缩期高血压或合并稳定型心绞痛，尤其对伴有冠心病者，多首选此类钙离子拮抗剂。对有传导阻滞、心动过缓者亦甚安全。 1995年美国Pasty和Furberg等人所发表的两项荟萃分析提示，CCB有增加心肌梗死甚至死亡的危险，荟萃分析的对象主要是短效CCB而非长效CCB。分析原因是短效CCB的交感神经激活作用对冠心病事件的预防不利。 硝苯地平小剂量扩张冠状动脉时并不影响血压，是较好的抗心绞痛药物。舌下含服较口服作用迅速。对呼吸功能没有影响，适用于患有呼吸道阻塞心绞痛病人。尼群地平、尼索地平等对冠状动脉和血管的选择性更好，对心肌亲和力小，能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。 尼膜地平选择性作用于脑血管，对外周血管的作用较小，故降压作用较小。主要用于脑血管疾病。尼卡地平对脑血管也有扩张作用。非洛地平（t1/2约25h）、氨氯地平（t1/2约30h）、左旋氨氯地平属于对血管和冠状动脉有更强选择性，作用持续时间长的新型药物，更适合治疗。此类药物（如硝苯地平）能引起心率增快、充血、潮红、头痛、下肢水肿等不良反应，主要见于短作用制剂。 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂中维拉帕米类和地尔硫卓类两类选择性钙离子拮抗剂常用于高血压治疗。两类药物对外周血管有扩张作用，使血压下降。还具有较强心率减慢作用和舒张冠脉作用，也用于抗心率失常及抗心绞痛。窦房结功能低下或心脏传导阻滞、支气管哮喘、心力衰竭等禁忌。 钙离子拮抗剂临床研究结果 2005年6月的第15届欧洲高血压会议上公布了在中国开展的FEVER研究的结果，这是目前国内最大规模的随机、双盲、安慰剂对照的抗高血压临床试验。全国共有109所医院近万例患者入选。入选患者被随机分配至非洛地平加氢氯噻嗪组(4 841 例)或安慰剂加氢氯噻嗪组(4 870 例)。随访60个月， 与对照组相比，联合治疗组脑卒中发生率降低28%； 所有心脏事件下降34%、冠脉事件降低32%、全因死亡率下降30%、心血管病死亡率下降32%。 上世纪八十年代以来， 国内外对钙离子拮抗剂进行了许多大样本高血压降压疗效及心脑血管事件预防作用临床试验。如上海老年高血压硝苯地平试验(STONE)、 尼群地平治疗老年收缩期高血压效果研究(Syst-China 和Syst-Eur)、 以非洛地平为基本用药的HOT研究和STOP-2试验、硝苯地平控释片INSIGH试验、硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价（ACTlON）、北欧地尔硫卓研究（NORDIL）、未经药物治疗高血压患者氨氯地平治疗研究（NORCON）、 氨氯地平和依那普利治疗冠心病研究(CAMELOT)等。随着大量的循证医学证据的积累，钙离子拮抗剂在高血压治疗领域的重要作用得到肯定。 左心室肥厚是心血管事件发生的独立危险因素。钙离子拮抗剂治疗高血压时，往往在血压尚未完全控制时已见心肌肥厚逆转。钙离子拮抗剂可减少某些重要的内源性生长因子如血管紧张素Ⅱ、内皮素和儿茶酚胺等的释放和拮抗这些因子的促心肌肥厚作用。 钙离子拮抗剂尤其是二氢吡啶类还具有延缓动脉粥样硬化进展的作用。欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究证实，与其他降压药相比，在降压效果一致的情况下钙离子拮抗剂有最好的延缓颈动脉内膜中层增厚的作用，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。为此，欧洲高血压学会指南明确指出，钙离子拮抗剂具有抗颈动脉粥样硬化的适应证。 早期短效硝苯地平的临床试验显示，钙离子拮抗剂长期用于抗心肌缺血治疗使病死率增加。但随后的大多数临床研究结果都支持长效钙离子拮抗剂的抗心肌缺血的疗效和安全性。ACTION和CAMELOT两项试验结果显示，长效钙离子拮抗剂应用于冠心病患者具有明确的临床益处。更重要的是，这两项研究表明，稳定型冠心病患者在已经接受现代充分治疗的基础上，加用长效钙离子拮抗剂治疗能够进一步减少冠脉血运重建需要、减少心绞痛的发作、延缓冠状动斑块进展，有效地改善病情进展并显著减少心血管病事件。这充分说明了钙离子拮抗剂在冠心病治疗中具有重要地位。 长效钙离子拮抗剂可显著改善胰岛素抵抗病人的胰岛素敏感性。INSIGHT和ALLHAT临床研究发现，长期使用钙离子拮抗剂治疗高血压，新发糖尿病的几率很低。在高血压糖尿病的亚组研究结果显示，与利尿剂组相比，钙离子拮抗剂组的血糖升高比例和肾脏损害加重的比例明显低。钙离子拮抗剂在降压的同时不影响脂质代谢。在长期的降压试验中还发现，钙离子拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂一样都能明显降低高血压和高血压伴糖尿病亚组患者的心血管死亡率。JNC7将钙离子拮抗剂第一次列为糖尿病的强适应证，从而扩展了钙离子拮抗剂治疗高血压的应用范围。 肾脏保护作用 当病人尚未出现蛋白尿或肾小球滤过率尚正常（>60 mL/min）时，钙离子拮抗剂可以作为第一线降压药，能够充分地保护肾功能。当肾小球滤过率降低而尚无蛋白尿时，钙离子拮抗剂也可以作为第一线降压药，然而大多数病人需要联合应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。如果病人已经有微量白蛋白尿或蛋白尿，为了得到肾保护作用，应该首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，但是不排斥联合应用钙离子拮抗剂。 2003年发表的BPLT第二轮荟萃分析，包括29项临床试验，162314例高血压患者。结果表明，各类降压药与安慰剂相比，CCB降低收缩压幅度最大，降低脑卒中与冠心病的相对危险亦最大。 2005年发表的一项荟萃分析综合了近年来28项大中型临床研究，包括了179 222例高血压或心血管高危患者，主要比较各类降压药物对中风和冠心病的预防效果。结果发现，所有患者中共有5 971例发生中风，钙离子拮抗剂治疗显著降低中风发生率。与利尿剂或β受体阻滞剂治疗比较，钙离子拮抗剂可进一步降低中风危险。 随着大量的循证医学证据的积累，钙离子拮抗剂在高血压治疗领域的重要作用越来越得到肯定。JNC 7、欧洲高血压指南（ESC/ESH 2003）等都把钙离子拮抗剂作为高血压治疗的起始用药，特别适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、高血压伴有心绞痛、高血压伴外周血管疾病、高血压伴颈动脉粥样硬化以及高血压伴妊娠的治疗。 对于稳定的心力衰竭，氨氯地平、非洛地平可以应用，但是没有血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或β受体阻滞剂更有益。目前也无临床研究显示其它钙离子拮抗剂对心力衰竭的治疗有益。因此，钙离子拮抗剂不能作为心力衰竭治疗的常规药物。仅当标准治疗不能耐受，或者血压或心绞痛控制较差的情况下，或者有其他特别适应情况，才考虑氨氯地平、非洛地平与地高辛、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂联合使用。 （四）RAS系统阻滞剂——ACEI与ARB 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）主要通过抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAS)中血管紧张素转换酶（ACE），使血压下降。血管紧张素转换酶抑制剂是一类发展迅速的抗高血压药物，此类药物最早应用于临床的是卡托普利，此后，又有多种ACEI类药物用于临床。目前临床应用较多的有短效药物:卡托普利（活性物）；中效药物：依那普利（前体）；长效药物：福辛普利（前体）、培垛普利（前体）、西拉普利（前体）、贝那普利（前体）、雷米普利（前体）等。 ACEI还可抑制激肽酶，减少缓激肽的降解失活。缓激肽有扩张血管作用和促进释放具有扩血管作用的前列腺素和一氧化氮（有血管保护作用）。这些作用均有利于血管扩张，使血压降低。 RAS约15%存在于循环血液中，85%存在于组织中，如：血管壁、心脏、中枢、肾脏等。高血压时，RAS过度激活，循环血液中过多的血管紧张素Ⅱ引起血管收缩、血压升高；而组织中过多的血管紧张素Ⅱ对组织器官产生长期的损伤，导致器官发生结构的改变（重塑），如血管壁增厚、左心室肥大等， 器官长期损害后将失去原有的功能。ACEI不仅抑制血液中的ACE，而且抑制组织中的ACE，减少AngⅠ转化为AngⅡ。因此也减少了AngⅡ过度产生对心血管系统的不利作用，使心脑肾等靶器官损害得到抑制和逆转。 1999年2月Lancet发表了卡托普利临床研究结果CAPPP。首次证实ACEI在预防高血压患者的心血管疾病及相关死亡上至少与β阻滞剂和(或)利尿剂等传统药物一样有效。随后数十项国际大型临床研究发表，充分肯定了ACEI在高血压治疗领域的重要作用。 第二次澳大利亚血压研究（ANBP-2）入选6 083例老年高血压患者，依那普利治疗平均4.1年后，依那普利组和利尿剂组在同等程度血压降低的基础上，心血管事件发生率和死亡率的联合终点降低11%和32%。 培哚普利预防脑卒中复发研究（PROGRESS）入选6 105例有脑卒中或者短暂性脑缺血发作病史的高血压和非高血压患者，证实脑卒中后无论患者血压是否升高，ACEI与吲哒帕胺合用均有益于预防脑卒中复发，结果显示培哚普利和吲达帕胺的联合治疗能显著降低脑卒中发生率（-28%，p<0.0001）。进一步拓宽了ACEI在心血管疾病预防中的应用范围。 北斯堪的那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUS）观察253例心功能Ⅳ级的严重心力衰竭患者，依那普利治疗使6个月时的总死亡率下降40%，1年死亡率下降31%。 ACEI治疗慢性心力衰竭国际上已有30多项大型临床研究，试验结果几乎完全一致，ACEI治疗显著降低死亡率。汇总分析32项临床试验共7105例心力衰竭患者，ACEI治疗使总死亡率降低23%，死亡或心力衰竭恶化住院的合计发生率降低35%。 在心肌梗死（AMI）患者中进行的早期干预试验多为短期研究，包括CONSENSUS-2、ISIS-4、GISSI-3、SMILE、CCS-1的汇总分析98 496例患者的资料，显示ACEI组和安慰剂组的30天死亡率分别为7.1%和7.6%，相当于用ACEI治疗1000例患者，可以减少4.8例死亡。晚期干预试验有SAVE、AIRE和TRACE等。SAVE试验入选2231例LVEF<40%的患者，在AMI发病后3至16天分组接受卡托普利或安慰剂治疗，平均随访42个月，卡托普利组的死亡率降低19%。TRACE试验入选1749例LVEF<35%的患者，在AMI发病后3至7天分组接受治疗，随访24至50个月，群多普利组的死亡率降低22%。AIRE试验入选2006例有心力衰竭症状的AMI后患者，平均治疗15个月，雷米普利组死亡率降低27%。Flather等汇总分析上述三项临床试验的资料，共5966例患者，平均治疗31个月。ACEI治疗使心肌梗死后患者的总死亡率降低26%，相当于每1000例患者治疗30个月可避免大约60例死亡。此外，再发心肌梗死减少20%、心力衰竭再住院减少27%。 HOPE研究（Heart Outcomes Prevention Evaluation study心脏后果预防评估研究）目的是预防高危患者的心血管病事件，评价雷米普利对心血管病事件发生率的影响。试验历时4年，观察了9 541例高危患者。研究结果显示，应用抗高血压药物雷米普利能使高危患者心血管病事件发生的危险性减少22％、心血管病死亡率减少25％、心肌梗死危险性减少20％、脑卒中减少32％以及严重心衰减少 16％，需要血管再通术减少15％。HOPE 研究中收缩压/舒张压平均降低了3.3/1.4mmHg，而脑卒中和心肌梗死的风险降低程度远远超过了根据血压降低程度的预计，如此显著的效果不应仅来自于降压。 HOPE和EUROPA（2003年）临床研究分别证实了ACEI对于无左室功能障碍的冠心病高危人群和相对低危的稳定的冠心病人群具有降低心血管事件的预防作用。因此，ACEI的应用从传统的降压和治疗心衰扩展到了抗动脉粥样硬化领域。 由于ACEI拥有治疗心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发的循证医学证据，是JNC 7提出的六个“强适应证”都适应的降压药物。 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）作用于肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAS)中的AT1受体，阻断AngⅡ对AT1受体的兴奋，产生血压下降等作用。血管紧张素II（AngII）是RAS最重要的血管活性物质，通过与其受体结合发挥心血管活性作用。AngII受体分为四种亚型，即AT1、AT2、AT3与AT4。AngII对心血管系统的不利作用主要是通过AT1受体而实现的。基础研究显示，AngII与AT1受体结合可引起血管收缩、细胞增殖、基质形成、促进炎症反应与氧化应激反应、醛固酮分泌以及血管内皮功能障碍。研究表明，RAS参与了多种心血管疾病的发生与发展，因而被视为心血管疾病防治过程中最为重要的干预靶点之一。Ang II是一种强有力的缩血管物质，在高血压及其合并症的病理生理机制中具有关键作用。Ang II具有促进细胞增殖、炎症反应以及氧化应激反应的作用，并可直接或间接导致血管内皮功能障碍，显著增加动脉粥样硬化性疾病的危险性，与冠心病和脑卒中的发生发展密切相关。Ang II还是一种强烈的致心肌重构与心肌纤维化物质，是心室肥厚与心力衰竭发病的核心因素。同时，Ang II还可以通过增加尿蛋白排泌、促进醛固酮分泌、加速肾小球硬化、降低肾小球滤过率等机制促进肾功能衰竭的发病与恶化。 目前用于临床的有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯、奥米沙坦酯等。 LIFE研究纳入55～80岁患者9193例，随机分成氯沙坦(科素亚)组(4605例)和阿替洛尔组(4588例)，比较两组在减少原发性高血压和心电图显示左心肥厚患者心血管事件死亡率、心肌梗死和卒中方面的疗效。结果氯沙坦组血压下降30.2 /16.6 mmHg，阿替洛尔组下降29.1 /16.8 mmHg。虽然血压下降两组相差不大，但氯沙坦可更有效降低心血管事件死亡率，减少心肌梗死及卒中发生率。氯沙坦治疗组卒中危险比阿替洛尔组降低25%。心电图显示患者左心肥厚改善比阿替洛尔组明显。新出现糖尿病患者，6%出现在洛沙坦组，8% 在阿替洛尔组。提示血管紧张素拮抗对胰岛素抵抗具有良性作用。 SCOPE试验纳入4937例70岁以上的老年轻度高血压患者，收缩压在160 ―179 mm Hg之间，舒张压在90 ―99 mm Hg之间。这些患者最初随机分成坎地沙坦 (每天8 mg)组或安慰剂组。在试验开始后不久，SYST-EUR试验结果得以公布，赞同所有患者均应进行某种形式的抗高血压治疗。因此安慰剂组接受了利尿剂、钙阻断剂或β阻断剂治疗，因此该试验成了治疗方法的对比研究。该试验1996年开始，所有纳入本试验的患者至少随访3年。主要终点为死亡、心肌梗死和卒中的组合。试验结果为，坎地沙坦组血压分别降低21.7 mmHg和10.8 mmHg，对照组为18.5 mmHg和9.2 mmHg。主要终点在两组间无显著性差异，坎地沙坦 组趋向有益(相对减少11%) 。虽然两组间血压减少差别只有3.2 /1.6 mm Hg ，但坎地沙坦 组非致死性卒中减少28%。 VALUE试验发现与氨氯地平相比，缬沙坦可以明显地减低高血压患者新发糖尿病的发生率23%。这一发现无疑具有重要的临床意义，因为多数高血压患者合并有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是代谢综合征的核心和基础，是冠心病的重要危险因素。 RENAAL研究有1513 名糖尿病肾病患者接受氯沙坦或安慰剂。氯沙坦与安慰剂相比，降低一级终点（血清肌酐倍增，终末期肾病和死亡）16% 。因此，ARBs 对于糖尿病高血压肾病患者具有肾脏保护作用。 PRIME试验是一项多中心随机双盲临床试验以评价在2型糖尿病合并高血压病以及持续微量白蛋白尿患者中血管紧张素受体拮抗剂伊贝沙坦对糖尿病肾病的延缓或预防作用,包括IRMA2以及IDNT两部分研究。IRMA2试验入选590例糖尿病高血压合并持续微量白蛋白尿但肾功能正常患者,随机分入伊贝沙坦150mg组(n=195)、伊贝沙坦300mg组(n=194)以及常规治疗组(对照组,n=201),随访2年。结果表明,伊贝沙坦可直接降低微量白蛋白尿进展为临床显性糖尿病肾病的发生率,且该作用呈剂量-效应关系。伊贝沙坦300mg可使微量白蛋白尿进展为临床显性糖尿病肾病的危险性降低70(P<0.001),该组中白蛋白排泄率转为正常的也更多(34/194对21/201,P=0.006)。随访过程中,三组平均血压基本接近,表明伊贝沙坦治疗带来的益处是独立于降压治疗之外的。IDNT试验入选1715例高血压、2型糖尿病伴发糖尿病肾病(临床显性蛋白尿>900mg/d)患者,随机分入厄贝沙坦300mg组、氨氯地平10mg组以及常规降压治疗组(安慰剂组),各组均可选用除钙离子拮抗剂、AIIRA以及ACEI类以外的降压药以使血压控制<130/85mmHg,平均随访2.6年。结果表明,与氨氯地平组相比, 厄贝沙坦300mg可使主要终点事件(进展为终末期肾病,基线血清肌酐浓度增倍或死亡)发生率降低23(P=0.006),较常规治疗组降低20(P=0.02)。此外伊贝沙坦组蛋白尿水平平均降低33,而氨氯地平组仅降低6,常规降压治疗组下降10,伊贝沙坦组充血性心力衰竭的发生率也显著低于另外两组。因此伊贝沙坦可显著降低2型糖尿病患者进展为终末期肾病的危险性,并降低总死亡率,该作用同样独立于降压治疗之外。 IDNT结果分析显示,如果美国的2 型糖尿病并发肾病患者接受厄贝沙坦治疗的话, 其发展成肾衰竭的时间更长,发展为需要进行透析治疗的平均时间要比氨氯地平组或安慰剂组晚1 年。仅美国1 个国家,在3 年中因避免3. 5 万例终末期肾病发生而可以节约23 亿美元的医疗费用。更重要的是, 厄贝沙坦不仅为这些患者提供了最佳的治疗,而且可使他们的寿命延长7～9 个月。美国糖尿病协会(ADA) 在参考ID NT研究后,发表治疗指南建议将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,如厄贝沙坦作为2 型糖尿病病人和出现肾脏并发症患者的重要治疗选择。 中国高血压防治指南（2004）和JNC-7，均确认了ARB为一线抗高血压药；是高血压合并心力衰竭、糖尿病以及慢性肾病的强适应证。ARB类药物尚