重视方法学问题_改进肾小球滤过率评估和慢性肾脏病分期

北京医学 2010 年第 32 卷第 4 期 ·述评· 自从 K/DOQI 专家组提出慢性肾脏病 (CKD)防 治指南以来， 引起了全社会对这一公共卫生问题的 关注[1~6]。面对 CKD给人类健康与生命带来的严重危 害，以及 CKD 认知率低、防治率低的严峻状况，国际 肾 脏 病 学 会 （ISN） 和 国 际 肾 脏 基 金 联 合 会 （IFKF）2006 年初联合提出倡议， 将每年 3 月的第 2 个星期四定为“世界肾脏日” (World Kidney Day), 以 此进一步动员全球社会各界的力量,共同向 CKD 宣 战。 近年来，许多国家和地区相继展开了 CKD 流行 病学调查及相关临床研究, 努力提高 CKD 的防治水 平[1,2]。 同时，不少学者对肾功能评估和 CKD 分期问 题十分重视, 积极探讨实践中一些难点问题的解决 办法 [3,7]，如血清肌酐浓度（Scr）测定方法标准化 [3，4]、 改进估算的肾小球滤过率（eGFR）计算 [5，6，8]、完 善 CKD分期标准[7,9，10]、防止老年人 CKD 的过度诊断 等[8，11]，以进一步提高 CKD的诊治水平。 一、早期筛查与诊断是 CKD 早期防治的必要条 件 临床实践告诉我们，CKD 防治最突出的难点之 一就是早期诊断、早期防治。 要想早期防治，首先必 须提高早期诊断率，这是早期防治的必要条件。 CKD 筛查的内容主要包括 CKD 肾损害临床表 现与实验室检查、CKD发病和进展的危险因素、CKD 的并发症（尤其是心血管疾病）等。 肾损害临床表现 主要包括病史、 体征， 必要的实验室检查包括尿常 规、蛋白尿检测、肾功能（主要是肾小球滤过功能）检 查，及影像学检查等。 由于大多数 CKD 患者早期症 状较轻或缺如，因此，只有逐步普及早期筛查, 尤其 是实验室检查， 才有可能防止许多 CKD 患者被误 诊、漏诊,甚至痛失早期治疗的机会[1,2]。 “我们的任务是过河 , 但是要想解决过河的问 题, 就首先必须解决船或桥的问题 , 否则过河就是 一句空话。 ”如果说 CKD早期诊断、早期防治的任务 是过河, 则病史、体征及必要的实验室检查就是桥或 船。 Scr 测定、 肌酐清除率 （Ccr）、eGFR 估算公式、 CKD分期方法等, 实际上就是桥或船。 二、血清肌酐测定方法标准化是必然选择 无论直接测定的 Ccr, 还是 eGFR， 都是以血清 肌酐的检测为基础。因此, 只有准确地检测 Scr，才能 准确测定 Ccr 或 eGFR。 但由于 Scr 检测方法、检测 仪器的千差万别， 造成了不同临床实验室 Scr 测定 数值的偏差， 由此也造成了 Ccr 或 eGFR 数值的偏 差和可靠性降低。 如果不能实现 Scr 检测方法的标 准化，就不能真正实现 Ccr 或 eGFR 计算的准确性， 从而影响 CKD 流行病学研究和临床防治。 因此，积 极实现 Scr 检测标准化， 是肾脏病临床亟待解决的 重要问题。 建议逐步统一血肌酐测定方法 （以酶法为好）， 目前可将血肌酐与 Ccr 及改进的 eGFR 结合起来评 估 GFR水平，以减少偏差。此外, 可考虑设立国际标 准肌酐样品试剂来校正实际 Scr 的测定值， 从而消 除不同实验室、不同肌酐测定方法、不同检测仪器造 成的 Scr测定值偏差,值得临床进一步探讨。 三、改进 GFR估算公式，正确评价肾功能水平 近年一些估算 eGFR的公式， 如 MDRD 公式应 用较多，这对大量筛查比较方便，但这种方法有明显 的局限性。 基于肌酐的 eGFR 估算公式受多种因素 影响, 开发人群中 CKD 各期的分布、 肌酐测定方法 和 GFR 参考方法的系统差异都对公式产生影响，在 部分人群中并不适用 , 有时易过高估计 CKD 患病 率，在诊断 CKD 3 期时 (尤其是老年、女性或营养不 良者)可能出现过度诊断。 Levey 等[8]于 2009 年报道 CKD-EPI 公式的准确性进一步提高，可降低 MDRD 公式造成的过度诊断 ; 与 MDRD 公式比较 , 按 CKD-EPI 公式统计的美国成人 CKD 患病率约降 低 2%，有待于临床研究进一步证实。 而且不同国家 或民族,也需要适合自己的 CKD-EPI 公式或其他更 好的方法。 重视方法学问题, 改进肾小球滤过率评估和慢性肾脏病分期 郑法雷 1 章友康 2 陈香美 3 吴华 4 1.中国医学科学院 北京协和医院肾内科（邮编 100730） 2.北京大学第一医院肾内科 3.北京，解放军总医院全军肾脏病研究所 4.卫生部北京医院肾内科 245· · 北京医学 2010 年第 32 卷第 4 期 老年人随年龄增长可出现 GFR 的自然下降，表 现为 40 岁以后平均每 10 年 GFR 降低 7%～10%, 而 且老年人合并高血压、 糖尿病和各种代谢紊乱的发 生率显著增高。 因此， 老年人更容易出现肾功能损 害。 国内外报道老年人 CKD 的患病率高达 30％~ 50％以上，但学者们对此提出较多质疑, 主要理由是 当 GFR﹥60 ml/（min·1.73m2）时，MDRD 公式估算的 eGFR 将显著低于 GFR 的实际值， 此时的 eGFR 不 易区分 GFR 的自然下降与实际下降， 也难以区分 CKD 1、2 期和 3 期。 因此，老年人 CKD 的诊断显然 比非老年人难度大，需要更慎重地去探讨、研究与创 新。 四、改进 CKD 分期方法与标准，正确判断 CKD 病变程度 对 K/DOQI 专家组提出的 CKD 分期方法的主 要质疑是，CKD 3 期人数比例过高 (约占 CKD 总数 的 40%, 老年人中甚至占 50%), 其中包含较多的过 度诊断；CKD 3 期对病情评估过重, 与患者 (尤其是 老年患者)实际情况有相当差距; CKD 3 期 eGFR 跨 度太大, 无 CKD、轻度 CKD、中度 CKD 混杂在一起; 单靠 eGFR 作为分期标准, 未考虑蛋白尿因素,有明 显片面性;肾脏病病史只有 3 个月, 易将很多急性或 亚急性病例与 CKD 混同在一起 ; 单靠流行病学资 料,而不参考患者临床资料, 易与临床实际脱节等。 面对众多学者的质疑, 国际肾脏病学会 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 工作小 组于 2009 年 10 月在伦敦召开了 “KDIGO 辩论会” (Controversies Conference), 对 CKD 分期方法进行了 部分修改 [10]。 修改包括两个方面: 将 CKD 第 3 期分 为 3A(GFR 45~59ml/min) 和 3B(GFR 30~44ml/min) 两个阶段; 把尿白蛋白/肌酐比值作为 CKD 各期的 指标 , 即 A1 < 30 mg/g, A2 30 ~299 mg/g, A3 > 300 mg/g。 经过上述修改及 eGFR 方法的调整(采用 CKD-EPI 公式统计), 原 CKD3 期(按 MDRD 公式)的 人群, 确实可以分成无 CKD、轻度 CKD(3A 或更轻 , GFR 45~59 ml/min 或更高)、中度 CKD(3B, GFR 30~ 44 ml/min)3 部分 , 已初步见其优于 K/DOQI 专家 组 2002 年提出的 CKD 分期方法。 建议参照修改后 的 CKD 分 期 方 法 , 并 应 用 适 合 本 国 的 改 良 CKD-EPI 公式, 进行本国的 CKD 流行病学调查, 也 可应用于临床研究。 综上所述，高度重视并逐步完善 CKD 诊断的方 法学，并逐步完善 CKD 诊断的方法, 包括评估 GFR 的方法与 CKD 分期方法，是实现 CKD 早期诊断、早 期防治长远目标的必由之路。我们需要树立信心, 继 续为逐步建立一套科学合理且又便于应用的 CKD 评估和分期体系而不懈努力。 参 考 文 献 [1] Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA,2007,298:2038-2047. [2] Xu R, Zhang LX, Zhang PH, et al. Comparison of the prevalence of chronic kidney disease among different ethnicities: Beijing CKD survey and American NHANES. Nephrol Dial Transplant,2009,24: 1220-1226. [3] Van Biesen W, Vanholder R, Veys N, et al. The importance of standardization of creatinine in the implementation of guidelines and recommendations for CKD: implications for CKD management programmes. Nephrol Dial Transplant,2006,21:77-83. [4] 孙 雪 峰 . 血 清 肌 酐 检 测 的 标 准 化 势 在 必 行 . 北 京 医 学,2010,32:247-248. [5] Glassock RJ, Winearls C. Screening for CKD with eGFR:doubts and dangers. Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:1563-1568. [6] 戴珊珊, 左力. MDRD 公式为何高估了慢性肾脏病的患病率. 北 京医学,2010,32:251-252. [7] Michelle H. KDIGO conference proposes changes to CKD classifi- cation, but not to the definition. Nephrol Times,2009,2:9-10. [8] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to esti- mate glomerular filtration rate. Ann Intern Med,2009,150:604-612. [9] Douville P, Martel AR, Talbot J, et al. Impact of age on glomerular filtration estimates. Nephrol Dial Transplant,2009,24:97-103． [10] de Jong PE, Gansevoort RT. Fact or fiction of the epidemic of chronic kidney disease--let us not squable about estimated GFR only, but also focus on albuminuria. Nephrol Dial Trans- plant,2008,23:1092-1095. [11] 苏颖, 郑法雷. 评价老年人肾功能时需注意防止偏差 . 北京医 学, 2010,32:252-254. （收稿：2010-03-01） 246· ·