激素撤退综合征

北京医学 2007年第 29卷第 7期 激素撤退综合征 李江源 长期应用激素产生的依赖是一种心理性和生理 性生物学现象。在应用激素期间，体内的激素浓度形 成一种非生理性平衡．突然撤药会打破这种平衡．身 体出现一系列生理的和行为的反应．称为激素撤退 综合征。产生激素依赖时。身体对激素的反应逐渐下 调，需要较大的剂量才能产生与正常人同等的反应． 原因可能是激素作用靶组织的信号转导和(或)分解 代谢功能发生了改变。激素撤退产生反应的程度与 个体的遗传、发育和环境等因素有关。本文重点讨论 糖皮质激素和雄激素撤退综合征[1,-93。 一 、糖皮质激素撤退综合征 1．临床现：糖皮质激素在临床上的应用非常 广泛．外源性皮质激素抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴 系(HPA)功能．对中枢神经系统亦有深刻影响．可引 起焦虑、失眠、认知功能障碍、情绪改变、狂躁、抑郁 和精神病。大剂量糖皮质激素治疗停药后产生的后 果包括原发病复发、HPA长期受抑制、非特异性撤 退综合征和产生心理性依赖 ，患者出现厌食、恶心、 呕吐、体重下降、乏力、肌痛、关节痛、腹痛 、嗜睡、体 位性低血压、发热和皮肤脱屑等表现。 2．致病原因：产生糖皮质激素撤退综合征的原 因是身体对超生理剂量糖皮质激素产生了依赖性． 而调节依赖性的因素包括促肾上腺皮质激素释放激 素(CRH)、血管加压素(VP)、阿片黑素皮质素前肽 (POMC)、中枢去甲肾上腺能和多巴胺能系统、细胞 因子和前列腺素 CRH的主要功能是激活 HPA轴系．同时调节 与应激相关的行为反应。动物实验证明．在脑室内注 射大剂量 CRH可引起恐惧行为，抑制睡眠、进食和 性行为。在人类亦发现抑制下丘脑 CRH的分泌可引 起乏力、嗜睡和厌食 ，类似糖皮质激素撤退综合征。 长期应用糖皮质激素可抑制 VP的释放．产生利尿 作用。抑郁症患者给予 VP后可改善记忆力、情绪和 注意力。相反，缩宫素(OT)会破坏记忆力。因此。糖 皮质激素撤退综合征的厌食、恶心、焦虑和抑郁等症 状可能与糖皮质激素引起的 VP—OT神经元功能紊 ． 专题笔谈 ． 乱有关。大脑中间皮质和中间边缘系统多巴胺能神 经元功能异常亦与焦虑、抑郁和快感缺乏有关。糖皮 质激素刺激横核 (nucleus aCCUmbens)内多巴胺释 放 ，促进心理活动和减少焦虑．增加欣快感。抑郁症 患者脑脊液中的多巴胺代谢物减低．提示中枢多巴 胺能系统与抑郁症有关。无论是长期应用糖皮质激 素的志愿者还是库欣综合征患者．在手术切除肿瘤 后，交感一肾上腺系统的 增高．惊恐行为的发生 率亦增高．说明糖皮质激素突然撤退引起的焦虑和 惊恐症状至少部分与中枢去甲肾上腺能系统活性的 显著增高有关。POMC是 ACTH、N一端肽、连接肽、促 脂素、黑素细胞刺激激素和 B一内啡肽的前体物质， CRH和 VP刺激 POMC的表达．而糖皮质激素则起 抑制作用。糖皮质激素撤退综合征中的一些症状是 POMC相关激素引起的大脑神经元、神经介质及其 受体和信号转导的改变所致。在糖皮质激素突然撤 退的急性期 ，血浆 IL一6、IL一113和TNF一仅水平升高 以及前列腺素(PGE 和 PGI2)和血小板激活因子产 生增多是出现感冒症状的原因 3．治疗 ：预防和治疗糖皮质激素撤退综合征最 重要的措施是避免突然和完全撤药．开始宜部分性 减少剂量．使内源性皮质醇的分泌逐渐恢复正常。然 后分次将剩余剂量撤完。如果是库欣综合征患者。在 手术切除分泌皮质醇的肿瘤后．应给予生理剂量的 糖皮质激素替代治疗。待患者情况稳定后再将替代 治疗的皮质醇逐渐撤除。患者体内的皮质醇水平可 以通过测定尿游离皮质醇浓度进行判断 二、雄激素撤退综合征 1．临床表现 ：成年男子因为外伤、辐射 、肿瘤 、 手术、药物或年龄老化而发生睾丸功能减退时。会出 现类似女性更年期综合征的症状 ．称为雄激素撤退 综合征。此外，应用睾酮酯类(如十一酸睾酮、庚酸睾 酮、环戊丙酸睾酮等)进行雄激素替代治疗时．注射 后的血浆睾酮浓度经历了从超过生理浓度到低于生 理浓度的变化．血浆睾酮水平这种大幅度的周期性 北京，解放军总医院内分泌科(邮编 100853) 维普资讯 http://www.cqvip.com 变化可以引起患者情绪或情感的明显波动．是一种 医源性雄激素撤退综合征。在竞技体育运动员和健 美锻炼人群中。存在滥用同化类固醇的问题，应用的 剂量常常超过生理替代治疗的 100倍．可以发生心 理性和行为性雄激素依赖。一旦停药．也会出现雄激 素撤退综合征。患者表现为体能下降、乏力、头痛、肌 痛、关节痛、睡眠障碍、烦躁易怒、惊恐不安、焦虑、悲 伤、抑郁、性欲减退、夜间自发勃起消失、勃起功能障 碍、胡须和阴毛脱落等 2．致病原因：体内雄激素的代谢过程包括被 5仅一还原酶转化为二氢睾酮(DHT)和被芳香化酶转 化为雌二醇(E2)。当雄激素滥用时，靶组织中的E2 浓度可能会达到女性排卵期的水平，在雄激素和雌 激素的共同作用下，中枢神经系统(包括下丘脑一垂 体轴系)被抑制。是产生雄激素撤退综合征的原因。 外源性雄激素抑制下丘脑一垂体一性腺轴系 (HPG)和 HPA的功能 动物去势后 ．在双侧视前区 注入睾酮可抑制多巴胺的代谢转化．下丘脑和其他 脑区的去甲肾上腺能系统功能增强．补充睾酮可以 抑制下丘脑去甲肾上腺素的代谢转化。此外。雄激素 上调内侧视前核和室内侧核 VP受体 Vla基因的表 达 。 3．治疗 ：对于同化类固醇滥用者来说。最好的治 疗是避免滥用雄激素。除撤退综合征外，雄激素的突 然撤除亦可引起低促性腺激素性睾丸功能减退。因 而提倡以逐步减少剂量的方式撤药．使 HPG功能得 以逐渐恢复。暂时性对症治疗曾报道纳络酮、可乐定 和地西泮类有一定疗效 北京医学 2007年第 29卷第 7期 参 考 文 献 [1] Warrington TP， Bostwick JM．Psychiatric adverse e~cts of corticostemids．Mayo Clin Proc，2006，8l：1361—1367． [2] Papadopoulos S，Cook AM．You can withdraw from that?ne e~ cts of abrupt discontinuation of medications．Othopedics， 2006，29：413—417． [3] Hopkins RL，Leinung MC．Exogenous Cushing's syndrome and glucooorticoid withdrawa1．Endocrinol Metab Clin North Am， 2oo5．34：371-384． [4] Bhattacharyya A，Kaushal K，Tymms DJ，et a1．Steroid withdrawal syndrome after successful treatment of Cushing S syndrome．A reminder．Eur Endocrino1．2oo5．153：207—210． [5] LI ，LI XY，LI M，et a1．Decline of serum levels of free testosterone in a “g healthy Chinese men．Aging Male，2005，8： 203—206． [6] Rosellini RA，Svare BB，Rhodes ME，et a1．11he"testosterone metabolite and neurosteroid 3一 an drostan ediol may mediate the effects of testosterone on conditioned place preference．Brain Res Brain Res Rev，2ool，37：162一l71． [7] Young LJ，Wang Z，Cooper Tr，et a1．Vasopressin(Via)receptor binding， mRNA expression an d transcriptional regulation by androgen in the Syrian hamster brain．J Neuroendocrinol，2oo2， l2：l179一l185． [8] Miyamoto H，Rahraan MM，Chang C．Molecular basis for the antiandmgen withdrawal syndrome．J Cell Biochem，2004，91：3— 12． [9] Hochberg Z，Pacak K，Chrousos GP．Endocrine withdrawal syndrome．Endocr Rev，2003，24：523—538． (收稿：2007—03—30) 关于使用法定计量单位的通知 读者 ．作者 ．编者 为了执行国家技术监督局等四单位的通知 ，进一步贯彻国务院《关于在我国统一实行法 定计量单位的命令》，本刊要求所有文稿中的物理量和计量单位的名称、符号、书写应符合国 家的规定，希望作者在文稿中认真执行，让我们共同做好这项工作。 (本刊编辑部) 维普资讯 http://www.cqvip.com