成人自发性脑出血处理指南

·规范与指南· 成人自发性脑出血处理指南———2007年更新版 美国心脏协会 /美国卒中协会卒中委员会、高血压研究委员 会、医疗质量和转归研究跨学科工作组指南 美国神经病学学会确认本指南作为神经科医生教学工具的价值 Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults: 2007 Update A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists Joseph Broderick, Sander Connolly, Edward Feldmann, Daniel Hanley, Carlos Kase, Derk Krieger, Marc Mayberg, LewisMorgenstern, Christopher S. Ogilvy, Paul Vespa, Mario Zuccarello著 王玉洁 ,刘娟 ,白璇 ,李新辉 ,孙虹 ,姚志成 ,张慧 ,牛英翔译 译者单位 : 110016沈阳 ,辽宁省人民医院神经内科 原文见 : Stroke, 2007, 38: 2001 - 2023. 目的 :本指南旨在为急性自发性脑出血的诊断和治疗提供最新的综合性推荐意见。方法 :通过 Medline正式检索截止 2006年 8月的相关文献 ,并将撰写委员会已知相关问的其他论文作为补充 , 用证据表合并资料。采用美国心脏协会卒中委员会的证据水平分级对每项推荐意见进行分级。 由 5位同行评议专家和卒中委员会领导委员会成员对指南草案进行发表前审阅。预期本指南在 3年 内完全更新。结果 :本文陈述了脑出血的诊断、动脉血压和颅内压增高的处理、脑出血内科并发症的 治疗以及复发性脑出血的预防等方面的循证指南。对重组 Ⅶ因子延缓早期出血的近期试验进行了讨 论。对自发性脑出血治疗的各种外科手术方法提出了推荐意见。最后 ,对脑出血患者的撤销治疗和 临终问题进行了分析。 关键词 　AHA科学声明 ;脑出血 ;治疗 　　脑出血 ( intracerebral hemorrhage, ICH )占首次 卒中的 10% ～15% , 30 d病死率为 35% ～52% ,其 中半数死亡发生在最初 2 d内 [ 123 ]。在一项包括 1 041例 ICH患者的人群研究中 , 50%的出血位于深 部 , 35%位于脑叶 , 10%位于小脑 , 6%位于脑干 [ 4 ]。 ICH的年病死率依出血部位的不同而不同 ,深部出 血为 51% ,脑叶出血为 57% ,小脑出血为 42% ,脑 干出血为 65% [ 5 ]。2002年期间 ,据估计在美国的 67 000例 ICH患者中 ,仅有 20%预期在发病后 6个 月时生活能自理 [ 3 ]。 1999 年在美国心脏协会 ( Am erican H eart A ssociation, AHA )首次发表自发性 ICH 处理指 南时 [ 6 ] ,急性 ICH方面只有 5项小样本随机内科 试验和 4项小样本随机外科手术试验。在过去 的 6年里 , 15项探索性试验和较大规模的 ICH / 脑室出血 ( in traven tricu lar hemorrhage, IVH )内科 和外科手术随机试验已经完成或正在进行之中 , 这些试验均列于美国国立神经疾病与卒中研究 所 ( N ational Institu te of N eurologica l D iso rders and Stroke, N IND S)资助的卒中试验目录中。此外 , 重组活化 Ⅶ因子 ( recom binant activa ted factor Ⅶ, ·93·中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 图 1　应用的建议分类和证据水平 　　3 资料来自不同亚组人群 (如种族、年龄、糖尿病史、心肌梗死史、心力衰竭史以及阿司匹林服用史 )中的有用性 /有效性的临床试验或登 记处研究 ;证据水平为 B级和 C级时 ,并不意味着推荐强度较弱 ;本指南中的许多重要临床问题无法进行临床试验 ;即使没有随机试验资料可 以应用 ,但仍然可有非常明确的临床共识表明某种特异性试验或疗法有益或有效­2003年 , ACC /AHA实践指南特别工作组列出了一份用于书写推荐意见时建议使用的短语清单 ;本指南中的所有推荐意见都用表达完整 思想的完整句子来书写 ,这样即使本指南中的推荐意见与本文的其余部分分开单独表达 (包括推荐意见的标题 ) ,也仍能传达推荐意见的完整 意图 ;希望这样能够促进读者对指南的理解 ,并允许对某一推荐水平提出质疑 表 1　AHA卒中委员会推荐意见中使用的 分类定义和证据水平 推荐分类 　Ⅰ级推荐 证据支持和 (或 )一致认为某种操作或治疗有 益和有效的一些情况 　Ⅱ级推荐 对某种操作或治疗的有效性 /疗效有相互矛 盾的证据和 (或 )意见有分歧的一些情况 　　Ⅱa级推荐 证据或意见倾向于支持某种操作或治疗 　　Ⅱb级推荐 证据或意见有效性 /疗效不太明确 　Ⅲ级推荐 证据支持和 (或 )一致认为某种操作或治疗无 益和 (或 )无效 ,在某些情况下可能有害的 一些情况 治疗性推荐 　A级证据 资料来自多项随机临床试验 　B级证据 资料来自单项随机临床试验或多项非随机研究 　C级证据 专家的共识意见 诊断性推荐的 　证据水平 　A级证据 资料来自于由盲法评价者应用参考标准进行 的多项前瞻性队列研究 　B级证据 资料来自单项 A级研究或 1项或多项病例对 照研究或由非盲法评价者应用参考标准进 行的研究 　C级证据 专家的共识意见 rFⅦa) Ⅲ期试验也正在进行之中 [ 7, 8 ]。近期 ICH / IVH临床试验数量的显著增多和这些试验的初步结 果为 ICH患者的有效治疗带来了很大的希望。 推荐意见遵循 AHA卒中委员会的治疗效果确 定性水平分类方法和证据等级 (表 1和图 1)。 1　 ICH及其病因的紧急诊断和评价 ICH的迅速识别和诊断至关重要 ,因为它通常 在最初数小时内迅速进展。典型的临床表现包括活 动中突发局灶性神经功能缺损 ,在数分钟至数小时 内加重。这种在数小时内平稳进展的局灶性神经功 能缺损表现在缺血性卒中时不太多见 ,在蛛网膜下 腔出血 ( subarachnoid hemorrhage, SAH)时则极为罕 见。 ICH时的头痛比缺血性卒中多见 ,但不如 SAH 多见 [ 9 ]。 与缺血性卒中或 SAH相比 , ICH时的呕吐更加 多见。血压增高和意识障碍也很普遍 [ 9 ]。然而 ,尽 ·04· 中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 管对 ICH的诊断有所帮助 ,但仅凭临床表现不足以 可靠地将其与其他卒中亚型相鉴别。 ICH患者早期出现神经功能恶化和心肺功能不 稳定的风险很高。识别发病最初数小时内的预后指 征对于划定 ICH患者的治疗强度非常重要。入院 时的出血量和 Glasgow 昏迷量表 ( Glasgow Coma Scale, GCS)评分是 30 d病死率最有效的预测因 素 [ 10 ]。在另一项研究中 ,脑积水是 30 d病死率的 独立预测因素 [ 11 ]。相反 ,出血位于皮质、神经功能 缺损较轻和纤维蛋白原水平较低则与中到大量 ICH 患者转归良好有关 [ 12 ]。 由于依靠临床手段难以鉴别 ICH与缺血性卒 中 ,因此急救人员应用相同的策略对 ICH和缺血性 卒中患者进行类选和转运。如上所述 ,与缺血性卒 中患者相比 , ICH患者的神经功能更不稳定 ,出现超 早期神经功能恶化的风险更高 ,更加需要神经重症 监护、监测增高的颅内压 ( intracranial p ressure) ,甚 至神经外科干预。许多医院 ,甚至是那些符合初级 卒中中心标准的医疗机构 ,其诊治水平也达不到这 些要求。因此 ,每一所负责评价和治疗卒中患者的 医院都应确定自己是否具有处理中量或大量 ICH 患者的基础设施和人员配备 ,或者是否有将这些患 者转送至拥有这些资源的三级医院的。 医院对 ICH的初步临床诊断性评价包括评价 患者发病时的症状和相关活动、发病时间、年龄和其 他危险因素。同时 ,向患者或目击者询问下列问题 : 外伤 ;高血压 ;既往缺血性卒中和糖尿病病史 ;吸烟、 饮酒、处方药、非处方药或毒品 (如可卡因 )的应用 情况 ;华法林、阿司匹林或其他抗栓治疗的应用 ;血 液系统疾病或有出血倾向的其他内科疾病 (如严重 肝脏疾病 )。 在对气道、呼吸、循环和生命体征进行评价后 , 体格检查应集中于意识水平和神经功能缺损程度。 在几项回顾性研究中 ,入院时收缩压 > 160 mm Hg 与血肿扩大有关 ,但针对 ICH血肿扩大的前瞻性研 究并未证实这一点 [ 13216 ]。83%的转归不良患者体 温 > 3715℃并持续 24 h以上 ,后者与出血扩展至脑 室相关 [ 17 ]。 脑影像学检查是紧急评价的关键部分。CT和 MR I在确定急性 ICH的存在、大小、部位以及血肿 扩大方面具有同等能力。高血压患者脑深部出血通 常是高血压所致 ,而无高血压的老年患者脑叶出血 则往往是淀粉样脑血管病 ( cerebral amyloid angiopa2 thy, CAA )所致 ;然而 ,在高血压患者中 ,有相当一 部分脑叶出血可以是高血压所致 ,深部和浅表出血 也可以是血管畸形和其他非高血压病因引起。 CT在显示相关的脑室扩张方面具有优势 ,而 MR I对于潜在的器质性损害以及显示血肿周围 水肿和脑疝则效果较好。增强 CT扫描可识别相关 的动脉瘤、动静脉畸形或肿瘤。对于疑似动脉瘤或 动静脉畸形患者 , CT血管造影可提供额外的细节。 CT也能说明 ICH的自然史。20世纪 90年代 中期进行的一项自发性 ICH前瞻性研究证实 ,在发 病后 3 h内进行首次 CT扫描的患者中 , 38%在 CT 复查时检测到血肿体积增大 33%以上。在 ICH后 血肿体积增大的患者中 , 2 /3的病例这种血肿增大 在 1 h内最明显。 ICH血肿增大与早期神经功能恶 化有关 [ 15 ] ,能够使临床恶化、转归不良和死亡风险 增高近 5倍 [ 18 ]。脑叶 ICH 的远期复发风险增高 318倍 [ 19 ]。 在识别 ICH方面 , MR I与 CT的表现相同。在 一项发病 6 h内急性卒中的多中心研究中 ,梯度回 波 MR I对急性出血的识别与 CT一样准确 ,对慢性 出血的识别则更加准确 [ 20 ]。在另一项发病 6 h内 的多中心 ICH诊断性试验中 ,MR I表现出与 CT相 同的 ICH识别能力 [ 21 ]。在识别相关的血管畸形 ,尤 其是海绵状血管瘤方面 , MR I也优于 CT。然而 , MR I不能像 CT那样能应用于所有患者。一项研究 发现 , 20%的急性卒中患者由于禁忌证或意识障碍、 血流动力学损害、呕吐或激越而无法接受 MR I检 查。在不适合行 MR I检查的急性卒中患者中 , ICH 占 73% [ 22 ]。 导管血管造影的适应证包括 SAH、异常钙化、 明显的血管畸形和罕见部位的血肿 (如外侧裂 )。 无明显出血原因的 ICH患者也需要进行血管造影 , 如孤立性 IVH患者 [ 23 ]。对于伴有高血压和深部出 血的老年患者 ,血管造影的收益较小。血管造影时 机在患者病情诊断的需要与任何外科干预的潜在时 机之间权衡。重症 ICH和脑疝患者需要在血管造 影之前进行急诊手术 ,而对于病情平稳且影像学检 查提示存在动静脉畸形或动脉瘤的患者 ,则应在血 管造影后进行任何外科干预。 对 ICH患者进行的常规实验室检查包括 :全血 细胞计数 ;电解质 ;血尿素氮和肌酐 ;血糖 ;心电图 ; ·14·中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 胸片 ;凝血酶原时间 (p rothrombin time, PT)或国际 标准化比率 ( international normalized ratio, INR ) ;部 分凝血活酶时间 ( activated partial thrombop lastin time, APTT)。对中青年患者应进行毒理学筛查 ,以 排除可卡因滥用 ,对育龄期妇女应进行妊娠试验。 血糖升高很可能是对应激和 ICH严重程度的 一种反应 ,也是死亡风险的一种标记物 ,优势比 (odds ratio, OR)为 112[ 24 ]。华法林的应用 (反映为 PT延长或 INR增高 ) ,是血肿增大的一种危险因素 (OR = 612) ,与未服用华法林的患者相比 ,其血肿增 大持续时间更长 [ 25 ]。 最近的研究确定了有助于 ICH预后评价的血 清学标记物 ,这可能为 ICH的病理生理学提供了线 索。在一项研究中 ,早期神经功能恶化与体温 > 3715℃、中性粒细胞增多和血清纤维蛋白原水平增高有 关 [ 26 ]。基质金属蛋白酶 (matrix metallop roteinase, MMP)是一类由卒中后促炎因子激活的基质降解酶。 发病后 24 h MMP29水平与水肿有关 ,而 24～48 h时 MMP23水平与死亡风险有关。两者均与血肿残腔 容积相关 [ 27 ]。 c2纤黏蛋白是在血小板与纤维蛋白 黏附中起重要作用的一种糖蛋白 ,也是血管损伤的 标记物。在一项研究中 , c2纤黏蛋白水平 > 6μg/mL 和白细胞介素 26 (一种炎症标记物 )水平 > 24 pg/mL 都与 ICH血肿增大独立相关 [ 18 ]。在另一项研究中 , 肿瘤坏死因子 2α与血肿周围水肿有关 ,而谷氨酸水 平与血肿残腔大小有关 [ 28 ]。这些血清学标记物的 临床有效性需要进一步探讨。 111　对 ICH紧急诊断和评价的推荐 11111　Ⅰ级推荐 　1　 ICH是一种急症 ,经常存在早期持续性出血和 进展性恶化 ,临床功能缺损严重 ,残疾率和病 死率很高 ,应迅速识别和诊断 (Ⅰ级推荐 , A级 证据 )。 　2　CT和 MR I都是首选的早期影像学检查 (Ⅰ级 推荐 , A级证据 ) ;对于存在 MR I禁忌证的患 者 ,必须进行 CT检查 (Ⅰ级推荐 , A级证据 )。 2　急性 ICH / IVH的治疗 211　 ICH治疗的总体方法 ICH的潜在治疗方法包括 :在发病后最初数小 时内阻止或减慢原发出血 ;清除脑实质或脑室内的 血液以消除引起脑损伤的机械和化学因素 ;针对脑 内血肿引起的并发症的处理 ,包括 ICP增高和脑灌 注不足 ;对严重脑损伤患者良好的全面支持治疗。 有效的临床实践措施包括对气道、给氧、循环、血糖 水平、发热和营养的管理以及对深静脉血栓形成 ( deep vein thrombosis, DVT)的预防。然而 ,由于无 论 ICH的内科治疗还是外科手术治疗都缺乏确定 性的随机试验 ,因此直到最近 , ICH的治疗在世界范 围内仍然存在很大的差异。 3　 ICH的内科治疗 311　 ICH内科治疗研究 在 1999年 AHA自发性 ICH处理指南发表之 前 ,曾经进行过 4项有关 ICH内科治疗的小样本随 机试验 [ 6 ]。这些试验包括类固醇与安慰剂的比较、 血液稀释与最佳内科治疗的比较以及甘油与安慰剂 的比较 [ 29232 ]。这 4项研究均未显示上述 3种疗法有 任何显著的益处。在 Poungvarin等 [ 31 ]的研究中 ,与 安慰剂组相比 ,接受类固醇治疗的患者更易发生感 染并发症。 ICH患者存在明显的持续性出血 (特别是在发 病后 3～4 h内 ) ,并且这种出血与神经功能恶化有 关的观察结果显著地改变了 ICH有效治疗方法的 期望 [ 15 ]。正是由于上述观察结果 ,促使人们考虑在 自发性 ICH发病后数小时内应用活化 Ⅶ因子 [ 33, 34 ]。 这也重新燃起人们将控制血压作为在发病后数小时 内延缓 ICH血肿增大的一种手段的兴趣。 随后的临床和动物研究最终证实 ,在发病后最 初数小时内进行的基线 CT经常观察到的血肿周围 低密度区是血凝块的血清渗出所致 ,其中富含凝血 酶 [ 35237 ]。这个低密度区在最初 24 h内也会增大 ,与 ICH血肿体积相平行 ,但与转归恶化无独立相关性。 血肿周围血清内蛋白质和蛋白酶可能具有潜在的有 害效应 ,可作为将来治疗的靶点。 31111　rFⅦa试验 rFⅦa被批准用于治疗体内存在 Ⅷ因子或 Ⅸ因 子抗体的血友病患者的出血 ,据报道 ,它同样能减轻 非凝血病患者的出血 [ 38 ]。 rFⅦa与组织因子的相互 作用会刺激凝血酶产生。 rFⅦa也能激活活化的血 小板表面的 Ⅹ因子 ,从而增强损伤部位的凝血酶爆 发 [ 38, 39 ]。凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白 ,后 者形成稳定的凝血块。 rFⅦa的半衰期约为 216 h, 治疗血友病患者出血的推荐剂量为 90μg/kg,静脉 ·24· 中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 给药 , 1次 /3 h[ 38 ]。 针对 rFⅦa减轻 ICH 血肿增大 ,已经发表了 2项小样本剂量范围安全性研究和 1项更大规模的 剂量探索 Ⅱ期研究 [ 33, 34, 40 ]。在 2项小样本剂量范围 研究中 , 88 例患者接受剂量增大的 rF Ⅶ a ( 5～ 160μg/kg)治疗 ,但总体血栓栓塞和严重不良事件 发生率非常低 ,支持进一步试验。 第 2项大样本剂量增大随机试验包括 339例在 发病后 3 h内经 CT诊断的 ICH患者 ,随机分组在基 线 CT扫描后 1 h内接受安慰剂 ( n = 96)或 rFⅦ 0μg /kg4 ( n = 108)、80μg /kg ( n = 92)或 160μg/kg ( n = 103)治疗。主要转归指标为 24 h时的血肿体 积变化百分比。在发病后 90 d时进行临床转归评 价。与各剂量 rFⅦa治疗组相比 ,安慰剂组血肿体 积增大更为显著。安慰剂组平均增大 29% , 而 40μg/kg、80μg/kg和 160μg/kg rFⅦa治疗组分别 增大 16%、14%和 11% (3个 rFⅦa治疗组与安慰剂 组相比 , P = 0101)。与安慰剂组相比 , 3个治疗组 ICH血肿体积增大分别减小 315 mL、415 mL和 518 mL ( P = 0101) ;安慰剂组 69%的患者死亡或严重残 疾 (改良 Rankin量表评分 4～6分 ) ,相比之下 , 3个 rFⅦa治疗组分别为 55%、49%和 54% ( P = 01004)。 安慰剂组 90 d病死率为 29% , 3个治疗组总的病死 率为 18% ( P = 0102)。 rFⅦa治疗组严重血栓栓塞 性不良事件 (主要指心肌梗死或脑梗死 )发生率为 7% ,而安慰剂组为 2% ( P = 0112)。这项中等规模 的 Ⅱ期研究表明 ,在 ICH发病后 4 h内给予 rFⅦa 治疗能够限制血肿增大、降低病死率和改善 90 d时 的功能转归 ,尽管血栓栓塞性不良事件发生率略有 增高。一项更大规模的 Ⅲ期随机试验已经完成 ,其 结果将在 2007年 5月的美国神经病学学会年会上 公布。 另外 ,已经发表了应用 rFⅦa治疗华法林相关 性 ICH的数项病例报告 [ 41, 42 ]。尽管 rFⅦa能迅速 逆转升高的 INR,但在这种情况下应用 rFⅦa仍然 属试验性的。此外 ,使用 rFⅦ后 INR正常并不意味 着凝血系统功能完全恢复正常 ,初次使用 rFⅦa后 INR仍然可能会再次升高 [ 43 ]。 31112　急性期血压管理的最新试验 患者的理想血压水平应该基于个体化因素 ,例 如 ,慢性高血压、ICP、年龄、推测的出血病因以及距 离发病的时间间隔。理论上 ,发病后数小时内血压 升高可能会增高破裂小动脉和微动脉继续出血的风 险。血压与 ICP增高和出血量有关。然而 ,很难确 定血压升高是血肿增大的原因还是 ICH血肿体积 增大和 ICP升高的结果。一项关于 ICH血肿体积 增大的前瞻性观察性研究未能证实基线血压与随后 的血肿增大之间的相关性 ,不过 ,在这项研究中早期 频繁使用降压药可能会遮盖任何联系 [ 15 ]。相反 ,过 度降压治疗可能会降低脑灌注压 ( cerebral perfusion p ressure, CPP) ,这在理论上能够加重脑损伤 ,尤其 在 ICP增高的情况下。 Powers等 [ 44 ]对 14例发病 6～22 h出血量为 1～ 45 mL的急性幕上 ICH患者进行了研究。应用正电 子发射体层摄影 ( positron em ission tomography, PET)和 [ 15 O ]水测量脑血流量 ( cerebral blood flow, CBF)。在完成首次 CBF测量后 ,患者随机分组接 受尼卡地平或拉贝洛尔使平均动脉压 (mean arterial p ressure, MAP ) 降低 15% , 然后再次测量 CBF。 MAP从 143 ±10 mm Hg降至 119 ±11 mm Hg,平均 降幅为 ( - 1617 ±514) %。未观察到全脑 CBF或血 肿周围 CBF的显著变化。作者得出结论 :对于少到 中量急性 ICH 患者 ,在所研究的降压范围内存在 CBF自动调节功能。 31113　高渗疗法治疗 ICH后 ICP增高的最新研究 2005年 ,发表了一项应用甘露醇治疗自发性 ICH的试验结果 [ 45 ]。128例发病 6 d内的原发性幕 上 ICH患者随机分组接受小剂量甘露醇或模拟治 疗。治疗组接受 20%甘露醇 , 100 mL /4 h,共 5 d,其 后 2 d内逐渐减量。对照组接受模拟输液。在 1个 月时 , 2组各有 16例患者死亡 ( 25%的患者 ) ,主要 ( P = 0180)和次要终点事件无显著差异。3个月时 , 两组主要转归指标无显著差异 ( P = 0125)。治疗组 23例恢复很差、18例部分恢复、8例完全恢复 ,对照 组 18例恢复很差、20例部分恢复、9例完全恢复。 312　具体内科治疗 31211　血压管理 过去针对 ICH后血压管理的 AHA推荐概括了 根据个体化因素 (例如 ,基线血压、假定的出血病 因、年龄和 ICP增高 )选择目标血压的重要概念 [ 6 ]。 降低血压的主要原理是避免血肿增大。这对于动脉 瘤或动静脉畸形破裂引起的出血尤为重要 ,据推测 ·34·中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 其继续出血或再出血风险最高。然而 ,在没有明显 的特定大血管病变的情况下 ,血压轻度升高的原发 性 ICH患者血肿增大的风险可能很低 ,必须权衡血 肿周围水肿区域内诱导脑缺血的理论风险。在动物 和人体进行的前瞻性观察性研究已经否定了血肿周 围水肿组织存在严重缺血的概念 ,从而认为这种理 论上的风险较低 [ 44, 46 ]。不过 ,根据血肿周围区域 MR I2表观弥散系数研究 [ 47 ] ,仍然存在一些争议 ,这 些研究提示伴有 ICP增高的大血肿周围组织存在继 发性缺血的风险。 尽管如此 ,对于原发性 ICH而言 ,几乎没有前 瞻性证据支持一个特定的血压阈值。过去的推荐意 见是维持收缩压 ≤ 180 mm Hg 和 (或 ) MA P < 130 mm Hg。支持任何特定推荐意见的证据简要概 括如下 : (1)单纯收缩压 ≤210 mm Hg与血肿增大 或神经功能恶化无明确相关性 [ 48 ] ; (2)根据 PET检 测结果 ,MAP降低 15% [平均从 (142 ±10) mm Hg 降至 (119 ±11) mm Hg ]不会导致人 CBF减少 [ 44 ] ; (3)在一项前瞻性观察性研究中 ,收缩压降至 < 160 /90 mm Hg的目标值能导致 7%的患者出现神经 功能恶化和 9%的患者出现血肿增大 ,但在发病后 6 h内血压降低的患者中有转归改善的趋势 [ 49 ] ; (4)在最大规模的 ICH血肿增大前瞻性研究以及重 组活化 Ⅶ因子 ICH试验中 ,基线血压与 ICH血肿增 大无关 [ 15, 16, 50 ] ; (5 )血肿增大在收缩压升高的患者 中更加多见 ,但尚不清楚血压升高是血肿增大导致 ICP增高的结果还是血肿增大的促进因素 [ 51 ] ; (6)在一项回顾性研究中 ,急性期血压迅速降低与 病死率增高有关 [ 52 ] ; ( 7 )外伤性脑出血和自发性 ICH的经验支持 CPP维持在 60 mm Hg以上 [ 53256 ]。 因此 ,尚不清楚在 ICH发病后数小时内积极控 制血压能否在不影响血肿周围脑组织灌注的情况下 减少出血。由 N INDS资助的急性脑出血抗高血压 治疗 (Antihypertensive Treatment in Acute Cerebral Hemorrhage, ATACH )研究已于 2005年开始 ,旨在 对 ICH患者的血压控制进行探讨。这项研究 将收缩压降至 3个预定水平 : 170～200 mm Hg、140 ～170 mm Hg和 110～140 mm Hg。另外 ,一项 Ⅲ期 国际随机试验 ———急性脑出血强化血压降低 ( Inten2 sive B lood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage, INTERACT)研究计划于 2006年启动 , 旨在确定 ICH发病后降低血压能否降低死亡或长 期残疾风险。这项研究包括能够在发病后 6 h内随 机分组接受降压治疗的自发性 ICH患者 ,其至少有 2次收缩压测量值在 150～220 mm Hg范围内 ,并且 测量间隔 ≥2 m in。 313　 ICH的脑支持疗法 : ICP和 CPP /血糖控制 / 性发作的预防和治疗 /体温 31311　神经功能和心肺功能监测 突发的颅内出血能破坏脑组织并使之移位 ,导 致 ICP增高。原发性损伤出现后的 ICH动态变化 包括血肿增大、血肿周围水肿和 (或 )缺血、脑积水 或继发性 IVH。所有这些并发症均有可能增高 ICP 和加重占位效应 ,从而导致神经功能恶化 [ 56 ]。 应使用标准卒中量表 ,如国立卫生研究院卒中 量表 ( National Institutes of Health Stroke Scale, N IHSS) [ 57 ]和昏迷量表 (如 GCS) [ 58 ]经常性地对患 者的神经功能状况进行评定。使用自动充气袖带血 压计监测血压即已足够 ,而对于需要持续静脉输注 抗高血压药和神经功能状况正在恶化的患者 ,应考 虑进行动脉压持续监测。通过呼吸状况和脉搏血氧 测定可评价气道和氧合情况。应尽量避免 ICP增高 引起的心肺功能不稳定 ,从而把对自动调节能力受 损患者的不利影响降至最低限度。由于存在意识障 碍、血压升高并且经常需要插管 ,因此绝大多数 ICH 患者被收入重症监护病房 ( intensive care unit, ICU)。据报道 , ICH 患者收入神经重症监护病房 ( neuroscience ICU, N ICU )可降低病死率 [ 59 ]。尽管 这些结论只是初步的 ,尚需要进一步研究 ,但对由医 院提供重症监护服务组织的决策有重要意义。 评价代谢和血流动力学参数的多模式监测能够 提供细胞水平的重要信息。对 CBF、脑组织氧合和 脑微透析参数的连续性或经常性评价能够为急性脑 损伤患者的脑功能提供关键的基本生理学信息 ,但 这些测量指标对 ICH患者的有效性尚未经过随机 临床试验的评价。 常规 CT或 MR I提供的信息是静态的 ,在这些 患者中进行频繁的影像学检查不太现实。脑实质和 脑室导管内纤维内镜 ICP监测装置能够检测 ICP的 动态变化 ,但通常优先用于高度怀疑 ICP增高或临 床病情恶化的患者 [ 60 ]。 经颅多普勒超声 ( transcranial Dopp ler, TCD )具 有评价占位效应和追踪 ICP变化的能力 [ 61 ]。 ICP ·44· 中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 增高和 CPP降低可引起多普勒波形的典型变化 (即 舒张期速度下降和搏动指数增高 )。仍然缺乏放射 学资料与 1种或多种特异性 TCD参数的关系以及 放射学资料的临床效用方面的资料。搏动指数增高 能否反映 ICH患者 ICP增高或占位效应尚需通过 其他方法证实。 31312　 ICP的处理 颅内高压的治疗方法是从脑损伤患者演化而来 的 ,可能不适用于特定的 ICH患者。“Lund方案 ” 假定存在血脑屏障破坏 ,推荐采取措施降低静水压 和增加渗透压以促进液体停留在血管内 [ 62 ]。CPP 导向疗法是另一种主要措施 ,核心在于维持 CPP > 70 mm Hg以最大限度地减轻反射性血管扩张或缺 血 ,已成为颅内高压的一种主流治疗方法 [ 55, 56, 63, 64 ]。 然而 , CPP导向疗法仍然会出现脑缺血和缺氧 ,还存 在升高血压维持 CPP可能加重颅内高压的顾虑。 最近针对这个问题的一项研究证实 ,治疗性升高 MAP时 ,大部分患者的 ICP会升高 [ 65 ]。 尽管长期存在争论 ,但仍然没有临床对照试验 证实上述哪种策略更好。在目前的 N ICU环境下 , 有各种对抗颅内高压的有效治疗方法 ,但都远不够 理想 ,并且能够引起严重不良事件。非选择性过度 通气可加重继发性脑损伤 ;甘露醇能导致血容量降 低、肾功能衰竭和反跳性颅内高压 ;巴比妥类会造成 心血管和呼吸功能抑制以及长期昏迷 ;脑室内插管 引流脑脊液 ( cerebrosp inal fluid, CSF)可引起颅内出 血、感染以及脑组织移位。全身降温至 34℃能有效 降低顽固性颅内高压 ,但并发症发生率相对较高 ,包 括肺部并发症、感染、凝血和电解质问题 [ 66 ]。在复 温阶段似乎也会出现明显的 ICP反跳 [ 67 ]。 在 ICH患者中 , ICP增高的确切发生率尚不清 楚。与许多缺血性卒中患者一样 ,许多出血量较小 的 ICH患者或许没有 ICP增高 ,不需要降颅压治 疗。然而 ,对于存在 ICP增高临床证据的患者 ,可在 ICU的适当监测保护下 ,使用下面详细描述的任何 一种措施来控制 ICP。控制 ICP从简单和侵袭性较 小的方法开始 ,如改变头位、止痛和镇静 ,然后根据 临床需要进行侵袭性措施。一般来说 , ICP控制措 施的侵袭性越强 ,对 ICP和 CPP监测的要求就越严 格。还没有临床随机试验证实 ICP和 CPP监测在 ICH情况下的有效性。 3131211　床头抬高 抬高床头至 30°能改善颈静脉回流和降低 ICP。 头部应处于中间位 ,避免转向两侧。对于低血容量 患者 ,抬高床头可能会引起血压下降 ,进而造成 CPP 总体降低 ;因此 ,必须首先注意排除低血容量。也需 要调整动脉压传感器的位置以确保可靠地测量 CPP。 3131212　CSF引流 从未对脑室切开术的作用进行过前瞻性研究 , 其病死率 [ 68 ]和残疾率 [ 69 ]极高。当使用脑室内导管 监测 ICP时 , CSF引流是降低 ICP的一种有效方法 , 尤其是在存在脑积水时。根据 ICP增高情况 ,可通 过短期间断性引流 CSF来实现 ICP降低。脑室切 开术的主要风险是感染和出血。大多数研究报道了 细菌培养阳性率而不是有症状感染率 ,其范围为 0% ～19% [ 60, 70 ]。脑室切开术相关的细菌性脑膜炎 发生率为 6% ～22% [ 70, 71 ]。 3131213　止痛和镇静 为了维持机械通气、气道控制以及进行其他操 作 ,接受气管插管的躁动患者需要静脉镇静。应调 整镇静药剂量使疼痛和 ICP增高降至最低限度 ,但 仍然能够对患者的临床状况进行评价。通常利用静 脉给予异丙酚、依托咪酯或咪达唑仑镇静以及静脉 给予吗啡或阿芬太尼止痛和止咳来实现这一目的。 3131214　神经肌肉阻滞 肌肉活动可通过增高胸内压和阻止脑静脉回流 使 ICP进一步增高。如果患者对单纯的止痛和镇静 治疗没有反应 ,可考虑神经肌肉阻滞。然而 ,对于无 确切颅内高压的患者 ,并未证实预防性应用神经肌 肉阻滞能够改善转归。这类药物会增高肺炎和败血 症等并发症的风险 ,还能够掩盖 性发作的症状。 3131215　渗透疗法 最常用的药物是甘露醇 ,一种能够把液体从水 肿和非水肿脑组织中脱出的静脉渗透药。此外 ,它 增加心脏前负荷和 CPP,从而通过脑自动调节功能 降低 ICP;降低血液黏度 ,导致反射性血管收缩和脑 血容量降低。甘露醇的主要不良反应是引起低血容 量和诱发高渗状态。通常推荐血浆渗透压目标为 300～320 mO sm /kg,但尚缺乏确切的资料来说明特 定渗透压阈值的有效性。 业已证实 ,高张盐水能降低各种情况下的 ICP, ·54·中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 甚至是过度通气和甘露醇治疗无效的病例。关于高 张盐水还有许多问题尚未阐明 ,包括确切的作用机 制、最佳的给药途径和浓度 [ 72, 73 ]。 3131216　过度通气 过度通气是迅速降低 ICP最有效的方法之一。 脑血管 CO2 反应性是涉及 CBF调节的正常机制之 一。应用软膜窗口技术的实验研究已经明确证实 , CO2 对脑血管的影响是通过细胞外液 pH的变化发 挥作用的 [ 74 ]。CO2 分子和碳酸氢盐离子对这些血 管没有独立的血管活性。因此 ,过度通气总是能够 降低 ICP。尽管过度通气对降低 ICP有效 ,但无节 制的过度使用这种治疗方法却无益 ,这主要因为 PCO2 水平大幅降低的同时会降低 CBF。过度通气 的另一特征是其效果的短暂性 ,这是限制了它作为 一种颅内高压治疗方法的有效性。由于脑组织细胞 外间隙会迅速适应过度通气诱导的 pH变化 ,因此 它对 CBF和 ICP的影响短暂。实际上 ,在患者过度 通气超过 6 h以后 ,动脉 PCO2 正常化能导致显著的 反弹性 ICP增高。过度通气的 PCO2 目标水平为 30～35 mm Hg,不推荐更低的 PCO2 水平 [ 75 ]。 3131217　巴比妥昏迷 大剂量巴比妥类能够有效降低顽固性颅内高 压 ,但在脑损伤患者中作为一线治疗或预防性治疗 却无效甚至可能有害。大剂量巴比妥类治疗通过抑 制脑代谢活动起作用 ,会导致 CBF降低 (与代谢活 动相关联 )和 ICP下降。使用巴比妥类治疗顽固性 颅内高压需要密切监测 , 因为其并发症风险很 高 [ 76 ] ,最常见的不良反应是低血压。在大剂量巴比 妥类治疗时应进行脑电活动监测 ,最好是持续监测 , 爆发 -抑制活动能为剂量调整提供一个生理学终 点。 31313　血糖控制 无论是糖尿病还是非糖尿病 ICH患者 ,入院时 高血糖都能预测 28 d病死率的增高 [ 24 ]。在一些研 究中 ,急性卒中时的高血糖被认为是发病前糖尿病 性血糖代谢的一种表现 [ 77, 79 ]或一种应激反应 ,或者 与其他机制有关 [ 79 ]。支持卒中后高血糖的应激假 说的证据正在不断增加。 2003年发表的 AHA缺血性卒中早期处理指南 指出 ,一致同意推荐在卒中后控制高血糖或低血 糖 [ 80 ]。在从正在进行的研究中获得更多的资料之 前 ,推荐采用慎重的措施控制高血糖。在这些指南 中提供的唯一目标值是显著升高的血糖应降至 300 mg/dL (16163 mmol/L)以下。急性卒中时更加 积极的高血糖控制策略目前正在随机试验中进行验 证。 31314　抗癫 药 ICH后的 性发作很常见 ,可为非痉挛发作。 观察到的 ICH后 性发作患病率取决于监测的强 度。最近发表的一项大样本临床病例系列研究表 明 ,在 761例 ICH患者中 , 412%出现早发性 性发 作 , 811%在发病后 30 d内出现 性发作。脑叶 ICH与早发性 性发作密切相关 [ 81 ]。在一项队列 研究中 , ICH患者在 N ICU内接受持续性电生理监 测 ,入院最初 72 h内 , 63 例 ICH 患者中有 18 例 (28% )出现 性脑电波。 性发作与脑实质出血 后的中线移位独立相关 [ 82 ]。 ICH相关的 性发作 通常为非痉挛性 ,并且与 N IHSS评分较高、中线移 位和转归不良趋势有关 [ 82 ]。 与其他住院患者一样 , ICH患者在住院期间出 现临床 性发作时 ,治疗方法应包括静脉用药以尽 快控制 性发作。首选药物包括苯二氮 类 ,如劳 拉西泮或地西泮 ,其次为静脉应用磷苯妥英或苯妥 英。欧洲神经病学联盟指南提供了处理难治性癫 持续状态的详细分步治疗措施 [ 83 ]。 ICH发病后立即进行短期抗癫 治疗可降低早 期 性发作的风险 ,尤其是对于脑叶出血患者 [ 81 ]。 所选预防药物应是一种在住院期间根据需要可静脉 给药、在出院后能改为口服的抗癫 药。 31315　控制体温 脑温已被公认为是缺血性脑损伤的一种重要因 素。实验室研究表明 ,低温能减轻脑损伤 [ 84 ]。这种 保护作用的传统机制是对氧进行再分配和降低葡萄 糖消耗以允许机体耐受更长时间的氧剥夺。在对 ICH患者应用治疗性低温方面 ,实验研究提示 ,大鼠 诱导性低温能够显著减轻凝血酶引起的脑水肿形 成 [ 85, 86 ]。在这种动物模型中 ,低温抑制凝血酶诱导 的血脑屏障破坏和炎症反应似乎能促进脑保护。治 疗性低温可提供减轻 ICH 后脑水肿的一种手段。 在另一项实验研究中 ,模型大鼠推迟和延长降温时 间未能减少残余血容量和改善转归。尽管这些结果 不排除低温治疗的潜在益处 ,如降低 ICP,但它并不 ·64· 中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 能挽救 ICH后迅速丧失的脑组织 [ 87 ]。 相反 ,在一些实验性脑损伤动物模型研究中 ,发 热能造成转归恶化 [ 88, 89 ]。基底节和脑叶 ICH后发 热的发生率很高 ,特别是伴有脑室出血的患者。在 入院后 72 h存活的患者中 ,发热持续时间与转归有 关 ,似乎是一种独立的预后因素 [ 17 ]。Rossi等 [ 90 ]发 现 ,发热可造成颅内容物体积增加 ,从而导致颅内高 压。这些资料为积极治疗发热使 ICH患者的体温 恢复正常提供了理论基础。 已对治疗性低温在急性脑损伤时控制 ICP和作 为一种潜在神经保护策略的作用进行过研究 [ 91 ]。 降温至 32～34℃能有效降低顽固性颅内高压 ,但并 发症发生率却相对较高 ,包括肺部并发症、感染、凝 血和电解质问题 , 尤其是长时间降温时 ( 24 ～ 48 h) [ 92 ]。复温过快似乎也有反跳性颅内高压的风 险 [ 67 ]。 31316　对早期内科治疗的推荐 3131611　Ⅰ级推荐 　1　 ICH患者的监测和处理应在 ICU进行 ,因为病 情剧烈 ,经常出现血压和 ICP增高 ,时常需要 气管插管和辅助通气 ,且会并发多种内科问题 (Ⅰ级推荐 , B级证据 )。 　2　总是应该使用适当的抗癫 疗法对 ICH患者 的临床 性发作进行治疗 (Ⅰ级推荐 , B级证 据 )。 　3　广泛同意 ,对于发热的卒中患者 ,应治疗发热 的病因并给予退热药以降低体温 (Ⅰ级推荐 , C级证据 )。 　4　与缺血性卒中相似 [ 93 ] ,对于临床病情稳定的 ICH患者 ,推荐早期活动和康复训练 (Ⅰ级推 荐 , C级证据 )。 3131612　Ⅱ级推荐 　1　 ICP增高的治疗应采用一种均衡和分级的措 施 ,从简单的方法开始 ,如抬高床头、镇静和 止痛。更积极的降颅压治疗 ,如渗透性利尿 (甘露醇和高渗盐水 )、脑室内 CSF引流、神经 肌肉阻滞和过度通气 ,通常需要同时监测 ICP 和血压并维持 CPP > 70 mm Hg (Ⅱa级推荐 , B级证据 )。 　2　有证据表明 ,急性卒中后最初 24 h内的持续 性高血糖 [ > 140 mg/dL (7178 mmol/L) ]与转 归不良有关 ,因此一致同意应治疗急性卒中 患者的高血糖。缺血性卒中指南建议 ,血糖 浓度升高 [ > 180 mg/dL (1013 mmol/L ) ,很可 能在 > 140 mg/dL (7178 mmol/L )时 ]应给予 胰岛素治疗 ,这与伴发高血糖的其他急症一 样。这些建议对于 ICH患者同样适合。正在 进行的研究结果应能阐明卒中后高血糖的处 理 (Ⅱa级推荐 , C级证据 )。 　3　在正在进行的 ICH血压干预临床试验完成之 前 ,医生只能根据现有的不完善的证据处理 高血压。表 2和表 3列出了现在针对不同状 况下的降压目标和降压药的推荐 ,仅供参考 (Ⅱb级推荐 , C级证据 )。 　4　在一项中等规模的 Ⅱ期试验中 ,在 ICH发病 后 3～4 h内使用 rFⅦa治疗以减慢进行性出 血已显示出希望 ;但是 ,这种治疗方法的有效 性和安全性必须经 Ⅲ期试验证实后才能够推 荐在临床实践中用于 ICH患者 (Ⅱb级推荐 , B级证据 )。 　5　在 ICH发病后立即进行短期预防性抗癫 治 疗可能会降低脑叶出血患者早期 性发作风 险 (Ⅱb级推荐 , C级证据 )。 314　DVT和肺栓塞的预防 DVT和肺栓塞是急性 ICH患者中一种相对常 见的可预防的死亡和残疾原因。在一项 rFⅦa前瞻 性随机试验中 ,安慰剂组 96例患者中 2例 ( 211% ) 在发病后 7～11 d发生肺栓塞 ,其中 1例死亡 [ 34 ]。 rFⅦa 治疗组 303 例患者中有 4 例发生肺栓塞 (113% ) ,其中 1例死亡 ,另有 1例患者发生 DVT。 一项对 1 926例 ICH患者的回顾性研究发现 ,根据 国际疾病分类 (第 9版 )临床修订版 ( ICD292CM )编 码的证实 , 116%的患者临床诊断静脉血栓栓塞 [ 94 ]。 采用纤维蛋白原扫描和 MR I来检测隐匿性静脉血 栓形成的研究报道 ,伴有偏瘫的急性卒中患者 DVT 患病率很高 (10% ～50% ) [ 95 ]。 问题的关键是如何在不增高颅内再出血风险的 情况下预防和治疗这些静脉血栓栓塞并发症。抗凝 药、抗血小板药、普通肝素、低分子肝素、肝素类似物 以及机械方法 (如间歇性空气加压装置和梯度加压 长袜 )都是具有不同证据强度的预防缺血性卒中患 者静脉血栓栓塞的治疗选择。然而 ,这些不同选择 的所有证据几乎都来自针对缺血性卒中或其他制动 ·74·中华脑血管病杂志 (电子版 ) 2008年 2月第 2卷第 1期　Chin J Cerebrovasc D is ( Electr Vers) , February 2008, Vol. 2, No. 1 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 表 2　自发性 ICH的高血压治疗推荐指南 1　如果 SBP >200 mm Hg或 MAP >150 mm Hg,考虑持续静脉给药积 极降低血压 ,每 5 min测量 1次血压 2　如果 SBP >180 mm Hg或 MAP >13