从哮喘诊治指南看哮喘治疗药物的进展

临床指导 GU IDANC E FO R CL IN ICAL PRAC T IC E 从哮喘诊治指南看哮喘治疗药物的进展 钱春艳 1 　蔡映云 2 (1. 常州市第一人民医院　常州　213003; 　2. 复旦大学附属中山医院　上海　200032) 中图分类号 : R974. 3　　　文献标识码 : A　　　文章编号 : 1006 - 1533 (2009) 04 - 0149 - 03 　　根据临床现 ,哮喘可分为急性发作期 ( acute exacer2 bation)、慢性持续期 ( chronic persistent)和临床缓解期 ( clin2 ical rem ission)。急性发作期和慢性持续期又可按病情轻重 分级。治疗哮喘的药物分为控制用药和缓解用药 [ 1 ]。在学 习全球哮喘防治指南 ( GINA)和我国哮喘诊治指南时 ,可以 看出治疗哮喘的药物有不少进展 ,本文将哮喘诊治指南中 治疗哮喘的药物进展作一归纳。 表 1　哮喘治疗药物分类 　　　控制药物 缓解药物 吸入型糖皮质激素 速效吸入型β2 受体激动剂 吸入长效β2 激动剂 短效口服β2 受体激动剂 口服长效 β2 激动剂 抗胆碱能药物 白三烯受体拮抗剂 甲基黄嘌呤类 缓解甲基黄嘌呤类 全身性皮质激素 色甘酸钠 /尼多克罗米 全身用激素 1　吸入糖皮质激素 吸入糖皮质激素是目前预防哮喘发作的最有效的抗炎 药。常用的吸入糖皮质药物有丙酸倍氯米松、布地奈德与 氟替卡松三种 ,其高、中、低剂量吸入激素的互换关系见表 2。吸入糖皮质激素的剂型有定量气雾剂 (MD I)、干粉吸入 剂 (DP I)和射流溶液 [ 1～2 ]。长期吸入激素不仅控制哮喘发 作 ,也可防止不可逆气道阻塞 ,防止气道重塑的发生。吸入 激素疗效维持时间和作用强度各不相同。 新型糖皮质激素环索奈德活化后在局部起效。它以非 活性形式给药 ,达到靶器官肺时 ,被气道的内源性酯酶活化 后 ,转化成活性成分。一旦被活化 ,环索奈德体现出很高的 局部抗炎活性。其非活性部分与血浆蛋白结合后 ,被肝脏 有效清除 ,所以毒副作用极低。环索奈德 160μg/d疗效与 布地奈德 400μg/d相似 [ 3 ]。大剂量即便使用至 1 280 ～ 1 600μg/d,也不会抑制肾上腺皮质激素水平。并且由于 它在口咽部没有活性 , 局部副作用与安慰剂相当 [ 4 ]。 有证据表明 ,成人哮喘患者每天吸入低至中剂量激素 , 不会出现明显的全身不良反应。而长期高剂量吸入激素可 能出现的全身不良反应包括皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和 骨密度降低等。已有研究证据表明 ,吸入激素可能与白内 障和青光眼的发生有关 ,但前瞻性研究没有证据表明与后 囊下白内障的发生有明确关系。目前没有证据表明吸入激 素可以增加肺部感染 (包括肺结核 )的发生率 ,因此伴有活 动性肺结核的哮喘患者可以在抗结核治疗的同时接受吸入 激素治疗。 表 2　高、中、低剂量吸入激素的互换关系 药物 低剂量 (μg) 中剂量 (μg) 高剂量 (μg) 二丙酸倍氯米松 200～500 500～1 000 　 > 1 000 布地奈德 200～400 400～800 　 > 800 丙酸氟替卡松 100～250 250～500 　 > 500 2　β2 受体兴奋剂 根据起效时间和作用维持时间将β2受体激动剂分为 四类 :第一类起效迅速且作用时间长 ,代表药物有吸入型福 莫特罗 ;第二类起效缓慢但作用时间长 ,代表药物有吸入型 沙美特罗与口服的班布特罗 ;第三类起效缓慢且作用时间 短 ,代表药物有口服的沙丁胺醇、特布他林以及福莫特罗 ; 第四类起效迅速且作用时间短 ,代表药物有吸入型的沙丁 胺醇与特布他林。短效制剂如沙丁胺醇亲水性强 ,能迅速 向细胞膜β2受体扩散 ,产生平滑肌松弛作用 ,但亲水性强 也容易使其从细胞膜冲洗掉 ,故作用维持时间短。而长效 β2受体激动剂如沙美特罗具有高度脂溶性 ,极易穿过细胞 膜的脂质层进入细胞内 ,再经解脂作用缓慢向细胞膜弥散 , 到达受体部位并与之结合 ,发挥支气管扩张作用 ,故沙美特 罗起效慢 ,而作用时间长。福莫特罗既有中度亲水性又有 中度亲脂性 ,这种中间溶解度的特性 ,决定了它能弥散在液 相与细胞膜之间 ,既能立刻与受体结合快速起作用 ,又能进 入细胞再逐步渗到细胞膜受体部位而延长作用时间 [ 5 ]。因 福莫特罗具有起效迅速且作用时间长的特点 ,故既可作为 治疗哮喘发作的缓解药 ,又可作为预防哮喘发作的控制药。 吸入β2受体激动剂的剂型有 MD I、DP I、溶液雾化剂、 口服剂和贴皮剂。MD I和 DP I适用于轻、中度急性发作的 941　　上海医药 　　2009年 　　第 30卷 　第 4期 　　 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 哮喘 ,不适用于重度哮喘发作。溶液雾化吸入适用于轻至 重度急性发作的哮喘。贴皮剂为新增剂型 ,现有产品有妥 洛特罗 ( tulobuterol)。由于采用结晶储存系统来控制药物 的释放 ,药物经过皮肤吸收 ,因此可以减轻全身不良反应 , 每天只需贴敷 1次 ,效果可维持 24 h。对预防清晨肺功能 降低有效 ,使用简单。 长期应用β2受体兴奋剂使细胞表面的β2受体数量减 少 ,功能降低 ,称为β2受体下调。同时 ,β2受体兴奋剂可引 起骨骼肌震颤以及反常的支气管痉挛 ,尤其是短效β2受体 兴奋剂还可能加重气道炎症 [ 6 ]。长期单独使用长效β2受 体兴奋剂 ,可能掩盖气道炎症使病情加重 [ 7 ] ,增加哮喘严重 发作甚至死亡的危险性 ,指南已明确指出不推荐长期使用 长效β2受体兴奋剂。且患者不应突然停用含有沙美特罗 的药物 ,因突然停用该药可使疾病加重或出现严重的死亡 后果 [ 8 ]。 吸入糖皮质激素和吸入长效β2受体激动剂联用经临 床研究证实疗效优于两药单用。因为糖皮质激素能提高β 受体密度 ,并抑制β受体下调 ;而β2 受体激动剂能激活糖 皮质激素受体 ,两者联用有协同的抗炎和平喘作用 ,可获得 相当于 (或优于 )应用加倍剂量吸入激素时的疗效 ,并可增 加患者的依从性 ,减少较大剂量吸入激素引起的不良反应 , 尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。 3　吸入抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物的舒张支气管的作用比β2 受体激动 剂弱 ,起效也较慢 ,但长期应用不易产生耐药 ,对老年人的 疗效不低于年轻人 ,对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜 , 但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎 用。常用的抗胆碱能药主要为季铵类选择性抗胆碱能药 , 可阻断 M1及 M3毒蕈碱受体 , 降低迷走神经张力而介导 支气管扩张 , 还可减少腺体分泌。代表药物包括噻托溴 铵、异丙托溴铵和氧托溴铵等。 噻托溴铵是目前选择性好且长效的品种 , 对 M1 、M3 受体的拮抗作用大于 M2受体 , 所以其选择性和长效性优 于异丙托溴铵。噻托溴铵作用时间长 ,每天仅应用 1次 ,比 溴化异丙托品每天 3～4次用药更方便。其持久的支气管 舒张作用可以改善夜间哮喘症状。近年来对这类药物的深 入研究发现它还具有一定的抗炎作用 [ 9 ]。 4　甲基黄嘌呤类 常用的甲基黄嘌呤类药物有氨茶碱、双羟丙茶碱和多 索茶碱。 血液中茶碱的治疗浓度和中毒浓度较接近 , 血药浓度 高于 25μg/mL会引起胃肠道、心血管系统和神经系统的 副作用 ,要注意进行血药浓度监测。影响茶碱代谢的因素 较多 ,如发热性疾病、妊娠 ,抗结核治疗可以降低茶碱的血 药浓度 ;而肝脏疾患、充血性心力衰竭可影响茶碱代谢而使 其排泄减慢 , 增加茶碱的毒性作用。氨茶碱为肝药酶 P4501A2的底物 [ 10 ] ,故经该酶代谢的药物均能影响其代 谢 ,应注意由此引起的药物相互作用。 茶碱最适宜在应用抗炎药 (特别是吸入糖皮质激素 ) 和β2激动剂不能达到治疗目的时才应用。短效茶碱治疗 哮喘发作或恶化还存在争议 ,在吸入足够剂量的短效β2激 动剂后加用短效茶碱并不增加支气管扩张作用。因为短效 茶碱血药浓度波动较大 , 对于哮喘发作时控制症状作用较 小 , 已较少应用。并且不推荐已经长期服用缓释型茶碱的 患者使用短效茶碱 ,除非该患者的血清中茶碱浓度较低或 者可以进行血清茶碱浓度监测。 5　白三烯受体拮抗剂 由于哮喘是涉及多种炎性细胞和多种炎性介质的气道 慢性炎性疾病 , 白三烯是重要炎症介质之一 ,因此白三烯 受体拮抗剂是治疗哮喘的非糖皮质激素抗炎药 ,属于控制 用药。该类药物能直接抑制支气管收缩并能发挥抗炎作 用 , 能减轻哮喘症状 ,改善肺功能 ,减少哮喘恶化。口服使 用方便 ,副作用少。代表药物有扎鲁司特、孟鲁司特和异丁 司特。此类药物尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴 有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。目前白三烯受体拮抗剂的 地位得到很大提升 ,该类药物已成为可单独应用的长期控 制药物 ,是哮喘慢性持续期轻度持续 (Ⅱ级 )的吸入激素替 代药。因白三烯受体拮抗剂抗炎范围相对较窄 ,仅对白三 烯起作用 ,临床研究也显示白三烯受体拮抗剂不适合单独 用于治疗重度哮喘。但对于单用吸入中、大剂量激素疗效 不佳的中、重度哮喘联用白三烯受体拮抗剂可增强疗 效 [ 11 ]。 白三烯受体拮抗剂临床疗效不如吸入糖皮质激素 , 也 不能取代糖皮质激素 , 但它们与糖皮质激素联合应用具有 协同作用。联合应用白三烯受体拮抗剂可减少慢性持续期 中、重度持续期 (Ⅱ、Ⅲ级 )哮喘患者每天吸入糖皮质激素 的剂量 , 并可提高其临床疗效 , 但吸入激素 +白三烯受体 拮抗剂作用比吸入激素 +LABA作用稍差。 6　其他药物 色甘酸钠和奈多罗米是一类独特的非激素类吸入抗炎 剂 ,可作为控制药物。确切作用机理还未被完全揭示 ,认为 最终共同的作用环节是阻滞肥大细胞的活化。奈多罗米的 疗效优于色甘酸钠。这类药物安全性高 ,较多用于儿童哮 喘 ,尤其对于运动相关性哮喘有效 [ 12 ]。 口服第二代抗组胺药如酮替酚、氯雷他定、阿司咪唑、 特非那丁等高效和选择性强的 H1受体拮抗剂 ,可作为防治 051 　　上海医药 　　2009年 　　第 30卷 　第 4期 　　 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 哮喘的辅助用药 ,可用于合并变应性鼻炎的哮喘患者的治 疗 , 不良反应是嗜睡 ,成人较明显 ,儿童较少见。阿司咪唑 和特非那丁可引起严重的心血管不良反应 ,应谨慎使用。 抗组胺药与白三烯受体拮抗剂联合使用具有协同效应。 近年来受到关注的治疗哮喘的药物还有抗 IgE单克隆 抗体。抗 IgE单克隆抗体奥马佐单抗 (omalizumab)可应用 于血清 IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过吸 入糖皮质激素和 LABA联合治疗后症状仍未得到控制的严 重哮喘患者。奥马佐单抗是目前已研制成功供人体使用的 重组抗人免疫球蛋白 IgE 单克隆抗体 ,对人高亲和力 IgE 受体 ( FcεR I) 有独特的抗原决定族。 7　结语 哮喘是一种对患者、家庭和社会都有明显影响的慢性 疾病。气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征 ,也是临 床症状和气道高反应性的基础。气道炎症存在于哮喘的所 有时段。虽然哮喘目前尚不能根治 ,但以抑制炎症为主的 规范治疗能够控制哮喘临床症状。学习哮喘的防治指南 后 ,临床医师与药师应掌握哮喘缓解用药与控制用药的分 类 ,提醒患者避免哮喘诱发因素 ,在哮喘急性发作期区分患 者处于哮喘发作的何种分期、分度 ,有针对性地使用缓解哮 喘的药物 ,在哮喘慢性持续期和缓解期为患者制订长期治 疗 ,给予哮喘患者最有效的治疗。 参考文献 1　中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (支气管哮喘的定义、诊断、治疗及教育和管理方案 ) [ J ]. 中 华结核和呼吸杂志 , 2003 , 26 (3 ) : 132 - 138. 2　中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南 (支气管哮 喘的定义、诊断、治疗、疗效判断及教育和管理方案 ) [ J ]. 中华结核和呼吸杂志 , 1997 , 20 (5 ) : 261 - 267. 3　N iphadkar P, Jagannath K, Joshi JM , et al. 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