美国支气管哮喘诊疗指南更新一

第 1页 共 3页 中国医学论坛报/2008年/10月/16日/第 E03版 呼吸 美国支气管哮喘诊疗指南更新(一) 上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 邵萍 周新 2007年支气管哮喘诊疗进展中一项重要事件,是美国国立卫生研究院心肺血液研究所(NHLBI) 发布了第三版美国国立哮喘教育和预防项目(NAEPP)—《哮喘诊断和管理指南》。该指南以病理生 理学、临床药理学、循证医学以及新治疗方法学等研究领域的近期进展为基础进行编写,其内容给 人以深刻印象,信息量亦由 1997 年的 150 页增长至 2007 年的 350 页以上,标志着人们对于支气管 哮喘的认识在过去 10年中的迅速发展。现摘译部分重要内容如下,与读者分享。 2007 NAEPP指南的更新要点 主要宗旨保持不变 对患者哮喘的严重程度分级并给予经循证医学证实有益的相应治疗。 哮喘病情严重程度分级 1～4级(间歇状态、轻度持续、中度持续、重度持续)与以往保持一致, 仍根据常用的肺脏损害指标(日间症状、急救吸入药物的使用频次、肺功能等几项内容)来评定。 新指南更新重点 如何更好地评估哮喘病情严重程度和控制治疗哮喘的新观点。 指南强调了近期肺功能损害和远期危险因素,将其做为哮喘控制水平分级的评价指标。修改部 分为,需要口服激素来控制的急性发作频次,被加入了远期危险因素的评定指标中。 哮喘控制水平分级主要根据患者就诊时的疾病状态来判定,使用与严重度分级相同的损害指 标,同时还加入了几份调查问卷(哮喘控制测试-4 周回顾、哮喘控制调查问卷-1 周回顾、哮喘治疗 疗效评定调查问卷)来追溯患者就诊前 1～4周的肺功能损害情况。 成人支气管哮喘治疗的两项新建议 抗-IgE 抗体奥马佐单抗(omalizumab)以及哮喘中度持续 状态的首选治疗方案。 新指南强调合理增加类固醇激素剂量以及联合应用奥马佐单抗(这在既往的指南中未曾涉 及)。美国 FDA已批准奥马佐单抗用于变态反应性疾病患者的反复急性发作,但不建议用于肺功能 低下或有频发症状的患者。同时 FDA 在 2007 年还发布了奥马佐单抗的使用警示。有提示, 第 2页 共 3页 对奥马佐单抗(商品名 Xolair)的过敏性反应可以发生在注射不同剂量后的不同时间,且不仅仅出现 于首次使用时。FDA 建议临床医师在使用奥马佐单抗时,对可能发生的不良反应做好准备。目前 对于患者注射后应该监护的时间尚缺乏统计研究,无法提出好的建议,需临床医师自行谨慎处理。 第二项建议,考虑到长效β受体激动剂(LABA)的潜在不良反应及危险性,对于小剂量吸入皮质 类固醇激素(ICS)/ LABA 联合制剂效果优于双倍剂量 ICS,而首选使用前者的观点需收回再行评 定。但 2006年全球哮喘防治协议(GINA)基于大量文献显示了小剂量 ICS/LABA治疗的临床优越 性,仍继续支持小剂量 ICS/LABA联合治疗。 新指南哮喘治疗的挑战性新观点 1. 如何更好地完成降级治疗 2007 年 5 月,《新英格兰医学杂志》进行了一项临床问卷调查,其目的是调查临床医师对于哮 喘轻度持续状态,且已用中等剂量 ICS控制病情的哮喘患者最佳降级治疗方案的观点。读者被要求 在以下三种观点中选择支持一项:(1) 根据哮喘症状按需使用 ICS/沙丁胺醇联合吸入剂;(2) 间断使 用 ICS 并联合使用白三烯受体拮抗剂(LTRA);(3) 每日一次 ICS/LABA 联合制剂。结果表明,在美 国以上三项观点支持率相当。 NAEPP 指南指出,间断使用或者每日一次使用类固醇激素吸入剂(观点 1 和 3),或使用 LABA(观点 3),是否值得推荐,尚缺乏足够的数据分析。间断使用 ICS并联合 LTRA的方法(观点 2), 由既往的“推荐治疗方案”改为 “备选但不推荐首选治疗方案”。大部分人均认为需逐步降级治 疗,但在同一级治疗时如何更好的降级呢? NAEPP指南中将有关哮喘治疗的两项临床研究做了对比,结果令人诧异。在第一项研究中,美 国肺科联合会及哮喘临床研究中心(ALA-ACRC)将 500例轻度持续状态并以小剂量 ICS控制病情 的哮喘患者,随机分组后给予不同的治疗方案:继续原来每日两次小剂量 ICS,降级至每日一次 LTRA单药治疗,或降级至每日一次小剂量 ICS/LABA联合治疗。 结果第 1 秒钟用力呼气容积较原始值降低 20%以上者降级治疗失败率以 LTRA 组最高(增高 60%)。该研究提示,每日两次 ICS可降级至每日一次 ICS/LABA治疗,并将 ICS剂量减半。 第二项研究同样为随机大样本临床研究。该研究纳入 455例哮喘轻度持续状态患者,比较使用 ICS/LABA的效果。每日两次小剂量 ICS病情控制良好的患者随机选择降级至 4种治疗方案:①按 需使用 LABA 单药;② 按需使用小剂量 ICS/LABA;③ 每日两次小剂量 ICS;④ 每日两次小剂量 ICS/LABA。 结果显示,3个 ICS治疗组的主要研究终点无明显差异,但按需给予小剂量 ICS/ LABA(沙丁胺 醇),在到达主要终点时,相当于 ICS减药 1/4剂量。 上述研究结果表明,在哮喘轻度持续状态患者中,每日一次小剂量 ICS 单药治疗,就可能达到良 好的哮喘控制状态。 2. LTRA可作为哮喘备选药物,而非首选 在新 NAEPP指南中仍推荐 LTRA类药物作为哮喘持续状态的二线治疗药物。数项研究表明, 在哮喘治疗中 LTRA 类药物可能系皮质醇激素之外的多余治疗措施。哮喘临床研究网(ACRN)进 行了随机交叉试验,在以小剂量 ICS 联合 LTRA 治疗一段时间并控制良好的患者中,进一步观察 LABA/LTRA联合治疗是否可以代替 ICS/LABA方案。 当 3个月后基本疗效参数达到了治疗失败的标准时,此项研究终止。结果显示了 LABA/LTRA 治疗效果的明显劣势(ICS/LABA治疗失败率仅 9%,而 LABA/LTRA治疗失败率达 26%)。该结果对 于基础肺功能正常及不正常的患者均成立,提示对于接受 LABA的患者,LTRA不能取代 ICS。 ALA-ACRC 进行了一项随机、大样本临床试验(n=480),对已有治疗方案未使病情达到控制的 哮喘患者,加用 LTRA(孟鲁司特)或茶碱类(theophylline,Theo)药物后进行比较。尽管哮喘控制调查 问卷评分和基础肺功能显示,这些患者较 ACRN 试验中的参与患者病情更为严重,但研究结果与 ACRN试验一致,即在已有治疗的基础上加用 LTRA或 Theo并不能改善基础病情(包括肺功能、急 第 3页 共 3页 救吸入剂的使用频次、急性发作频次)。 在此项试验中,20%～25%的患者未接受 ICS 吸入剂治疗,由其所组成的亚组分析显示,加用 Theo(而非 LTRA)可改善肺脏损害的数项指标(肺功能、急救吸入药物使用频次),但不能改善急性加 重频次。这提示小剂量 Theo可能在极轻度哮喘治疗中占有一席之地,但还需进一步研究证实。 研究者同时提出了目前指南所建议的治疗方案在临床上需要注意的几个问题。其一,尽管已有 明确证据显示患者病情控制不佳,但仅有74%～79%的患者接受了 ICS吸入剂治疗,另外14%～20% 的患者仍使用单药 LABA 治疗,而未加用 ICS。其二,患者对口服药物治疗的顺应性在整个研究过 程中逐步恶化,在 24周治疗结束时,顺应性已从 79%降至 60%。以往人们认为,在临床试验中治疗措 施的执行状况是最佳的,且患者对口服药物的顺应性通常是较好的,而在此项研究中发现的情况并 非如此。 对 LTRA 类药物的另一个重要研究领域是儿童哮喘,尤其在那些仅雾化吸入布地奈德和色苷 酸钠进行治疗的幼儿(<4岁),加用 LTRA类药物(如孟鲁司特)已得到 FDA的批准,而 LABA尚无此 适应证。 一项随机试验显示,对于哮喘间歇状态患儿(2～14 岁)急性发作,LTRA 的治疗效果与上呼吸道 感染有关。与安慰剂相比,LTRA可轻度减少急诊就诊率、症状以及因疾病误课时间。入选试验的 儿童都有频繁急性发作,按新的 NAEPP指南标准不能被归入间歇状态。对于这些患者,新指南建议 至少给予小剂量 ICS,ICS对于减少急性发作频率的疗效似乎优于 LTRA。 虽然 LTRA 被认为可作为急性发作控制药物中类固醇激素之外的备选药物,但根据以上研究 结果,其仅能作为辅助治疗而不能替代哮喘急性发作初期类固醇激素的治疗。(未完待续)