脊痛宁胶囊治疗强直性脊柱炎临床疗效与安全性研究

2006 年 4 月第 13 卷第 4期 中国中医药信息杂志 ·9· ·论著· 脊痛宁胶囊治疗强直性脊柱炎临床疗效与安全性研究 王炎焱,黄 烽,郝爱真 (中国人民解放军总医院,北京 100853) 摘要：目的 通过为期 6 个月的开放性试验来观察脊痛宁胶囊对强直性脊柱炎(AS)患者的临床疗效及安全性。 方法 65 例早中期 AS 患者入组。治疗组 35 例,给予脊痛宁胶囊口服,1.4 g/次,3 次/d。对照组 30 例,给予柳氮磺 吡啶口服,1.0 g/次,2 次/d。两组分别于服药后第 1、3、6 月对 Bath 强直性脊柱炎病情活动指数、Bath 强直性脊 柱炎功能指数、Bath 强直性脊柱炎测量指数及患者总体 VAS 评分、脊柱痛、全身痛、夜间痛、血沉、C 反应 蛋白进行观察,并评价两组 ASAS20。结果 56 例患者完成了该项试验,其中治疗组 33 例,对照组 23 例。两组药物 毒副作用均很小,而且较轻。治疗组治疗 6 月后 ASAS20 的人数为 22 人(66.67%),对照组治疗 6 月后 ASAS20 的人数 为 14(60.86%)。结论 脊痛宁胶囊对早中期的 AS 患者有一定的治疗作用,同时短期观察安全性较好,与柳氮磺吡 啶片组比较未见明显差异。 关键词：强直性脊柱炎；脊痛宁胶囊；柳氮磺吡啶 中图分类号：R593.23 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2006)04-0009-03 Clinical Study of Jitongning Capsule in the Treatment of Ankylosing Spondylitis WANG Yan-yan, HUANG Feng, HAO Ai-zhen (Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China) Abstract：Objective To evaluate in a large open study if Jitongning capsule is potentially useful in the treatment of ankylosing spondylitis, and observe the safety of Jitongning capsule. Methods Sixty-five patients with ankylosing spondylitis were recruited. Jitongning capsule group were thirty-five patients, using Jitongning capsule at a dose of 4.2 g/d. The control group was using Sulfasalazine. There were thirty patients, using Sulfasalazine at a dose of 2.0 g/d. The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), patient’s global assessment, total body pain, spinal pain and night pain, ESR and CRP were measured at 1, 3, 6 months. The primary end point in this study was the proportion of patients with a 20% improvement response according to the ASAS International Working Group criteria (ASAS20 responders) at month 1, 3, 6. Results The study was completed on 56 patients. The treatment group was completed on 33 patients. The control group was completed on 23 patients. Side effects of two groups were uncommon and well tolerated. The ASAS20 was achieved by 66.67% of patients in the treatment group and by 60.86% of patients in the control group at month 6. Conclusion Jitongning capsule can treat the patients of earlier and mid-half ankylosing spondylitis. That is safety and similar to Sulfasalazine. Key words：ankylosing spondylitis；Jitongning capsule；Sulfasalazine 强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种常 见的慢性炎性关节病,主要侵犯骶髂关节和中轴骨骼,发病初 期常常出现非对称性的以下肢关节为主的外周关节炎,骶髂 关节炎为 AS 的特征性改变。本病病程冗长,主要累及青壮年 男性,非甾体抗炎药(NSAIDs)及柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等缓解 病情药物治疗对多数早中期患者有一定疗效,但由于柳氮磺 吡啶和甲氨蝶呤的肝肾毒性、骨髓抑制、生殖抑制等不良反 应,部分患者拒绝服用。国外报道,应用抗 TNF-α单克隆抗 体、可溶性 TNF-α受体治疗 AS 取得了令人鼓舞的疗效,但该 药尚未在我国上市,国内临床试用显示有诱发结核等不良反 应,且价格十分昂贵。而中医药以其疗效稳定、不良反应小的 优势逐渐受到人们的关注。脊痛宁胶囊是解放军总医院风湿 科和中医科多年治疗强直性脊柱炎的临床经验积累的方 剂,用于治疗早中期的强直性脊柱炎取得较好的效果,现报道 如下。 1 资料与方法 1.1 纳入 65 例患者全部来自解放军总医院 AS 门诊,均满足 1984 年修订AS的纽约分类标准,年龄≥16岁,X线骶髂关节炎分级 Ⅲ级以下,没有完全的脊柱强直,入组前1月内没有应用SSZ、 MTX、雷公藤、正清风痛宁和甾体激素等药物治疗。 1.2 一般资料 ·10· Chinese Journal of Information on TCM Apr.2006 Vol.13 No.4 脊痛宁胶囊治疗组 35 例患者,男性 27 例,女性 8 例； HLA-B27 阳性 32 例,HLA-B27 阴性 3 例；年龄 16～62 岁,平均 (29.00±9.10)岁；病程最短 3 个月,最长 12 年,平均(4.07± 3.77)年。27 例患者以脊柱受累为主,其中有 3 例患者还有髋 关节受累。8 例患者同时有中轴关节和外周关节受累,3 例患 者病初有虹膜炎病史,没有并发银屑病、克罗恩病以及溃疡性 结肠炎。所有患者在过去均曾经使用过 NSAIDs,2 例患者在服 用脊痛宁胶囊治疗期间持续服用定量的 NSAIDs；12 例受试患 者在过去曾经使用过柳氮磺吡啶,4 例受试患者在过去曾经 使用过甲氨蝶呤。 柳氮磺吡啶片对照组患者 30 例,男性 24 例,女性 6 例； HLA-B27 阳性 27 例,HLA-B27 阴性 3 例；年龄 24～43 岁,平均 (30.50±7.15)岁；病程最短 4 个月,最长 11 年,平均(3.83± 3.75)年。23 例患者以脊柱受累为主,其中 3 例患者还有髋关 节受累,7 例患者同时有中轴关节和外周关节受累,2 例患者 病初有虹膜炎病史,没有并发银屑病、克罗恩病以及溃疡性结 肠炎。所有患者在过去均曾经使用过 NSAIDs,5 例患者在服用 柳氮磺吡啶片治疗期间持续服用定量的 NSAIDs；8 例患者过 去曾经使用过柳氮磺吡啶,3 例受试患者在过去曾经使用过 甲氨蝶呤。 1.3 疗效评价方法 65 例入选患者,在治疗的第 0、1 个月进行临床评估后, 治疗组有 2 例患者退出试验,对照组有 7 例患者退出试验。患 者主要是因药物治疗不理想和惧怕药物不良反应而退出。其 余 56 例患者完成 6 个月的临床观察。在治疗后 1、3、6 个月 进行随访,治疗 6 个月后停止试验。试验开始和每一次的随访 中都进行详细的全面临床体检,测量如下疗效指标：Bath 强 直性脊柱炎病情活动指数(BASDAI)、Bath 强直性脊柱炎功能 指数(BASFI)、Bath 强直性脊柱炎测量指数(BASMI)[1-3]、全 身和脊柱疼痛 VAS(0～10 mm)评分方法及患者对病情的总体 评价积分和夜间疼痛 VAS(0～10 mm)评分。治疗有效定义为： 达到 ASAS20,其中患者对病情的总体评价 VAS、脊柱痛 VAS、 BASFI、BASDAI(后 2 项关于晨僵程度和持续时间的选项)4 项 中至少 3 项达到 20%或 20%以上的缓解,并且绝对值有 1 分的 进步。每次随访时还进行体格检查、血清学和尿液分析检查、 血沉(ESR)和 C 反应蛋白(CRP)水平等。每一病例的所有临床 评估均由同一位研究者完成。 1.4 药物用法 脊痛宁胶囊(解放军总医院科技中心生产,0.35 mg/粒), 每次 4 粒,每日 3 次,口服,连续服药 6 个月。患者正在服用的 所有慢作用药物在脊痛宁胶囊治疗开始前 1 个月停止服用。 正在服用其它非甾体药物者可以换用双氯酚酸缓释胶囊(商 品名：英太青)继续服用。柳氮磺吡啶片(上海三维制药有限 公司生产,0.25 g/片),每次 1.0 g,每日 2 次,口服,连续服药 6 个月。英太青(南通华山药业有限公司生产,50 mg/粒),50 mg,根据患者病情酌量服用。 1.5 统计学方法 通过方差检验来比较有一定程度改善的患者在不同阶段 改善人数的差别。以 P<0.05 作为具有统计学意义的界限。 2 结果 2.1 疗效 2.1.1 疗效的量化 患者对病情的总体评价 VAS、脊柱痛 VAS、BASFI、BASDAI(后 2 项)4 项中至少 3 项达到 20%或 20% 以上的缓解,并且绝对值有 1 分的进步。脊痛宁胶囊组完成试 验的 33 例患者中,有 11 例无效,总体有效率达 66.67%。柳氮 磺吡啶对照组完成试验的23例患者中,有8例无效,总体有效 率达 60.86%。 不同评估时间点达到疗效标准的患者人数,脊痛宁胶囊 组治疗 1、3、6 月后达到 ASAS20 的人数分别为 19(57.57%)、 20(60.60%)、22(66.67%)；柳氮磺吡啶组在治疗 1、3、6 月 后达到 ASAS20 的人数分别为 10(43.47%)、12(52.17%)、 14(60.86%)。脊痛宁胶囊组在治疗后 1、3、6 月达到 ASAS50 的患者人数分别为 10(30.30%)、12(36.36%)、14(42.42%)； 柳氮磺吡啶组在治疗后 1、3、6 月达到 ASAS50 的患者人数分 别为 6(26.08%)、7(30.43%)、10(43.47%)。脊痛宁胶囊组在 治疗后 1、3、6 月达到 ASAS70 的患者人数分别为 5(15.15%)、 7(21.21%)、8(24.24%)；柳氮磺吡啶组在治疗后 1、3、6 月 达到 ASAS70 的患者人数分别为 3(13.04%)、4(17.39%)、 5(21.73%)。脊痛宁胶囊组和柳氮磺吡啶组两组均在治疗 1 月后临床症状即得到较明显改善,疗效在治疗 6 个月时达到 高峰。两组比较无明显的统计学差异。 2.1.2 各个参数的评估 BASDAI、BASFI、BASMI、患者对病 情的总体评价、脊柱疼痛、全身疼痛、夜间疼痛 7 个疗效指 标的改善结果见表 1。脊痛宁胶囊组在治疗 6 月后可明显改 善AS患者的上述7项疗效指标,与治疗前比较有统计学差异。 柳氮磺吡啶组在治疗 6 月后可明显改善 AS 患者 BASDAI、患 者对病情的总体评价、脊柱疼痛、全身疼痛、夜间疼痛 5 项 疗效指标,与治疗前比较有统计学差异。但两组之间比较无明 显的统计学差异。 对 ESR 和 CRP 指标的评价表明：脊痛宁胶囊组经过 6 个 月的治疗,分别有 14 例患者的 ESR(正常值<15 mm/h)和 17 例 患者的 CRP(正常值<0.8 mg/dL)降至正常；柳氮磺吡啶组经 过 6个月的治疗,分别有 12例患者的 ESR 和 15例患者的 CRP 降至正常。两组 ESR 和 CRP 治疗后与治疗前比较无统计学差 异(见表 2)。 2.2 不良反应 脊痛宁胶囊组有 2 例患者在治疗 1 月后因效果不理想而 退出试验,但没有患者因为不良反应退出试验。脊痛宁胶囊的 主要不良反应有轻度头晕(3 例)和皮疹(1 例),在持续治疗 1 周后,上述 2 种症状自行消失；1 例患者有轻微肝酶升高(<正 常值 2 倍),保肝治疗 1 周后肝功恢复正常。柳氮磺吡啶组有 7 例患者在治疗 1 月后因效果不理想和惧怕药物不良反应而 退出试验,但也没有 1 例患者因不良反应退出试验,柳氮磺吡 啶的主要不良反应为皮疹(2 例)和外阴部溃疡(1 例),在持续 治疗 1 周后,上述 2 种症状自行消失；3 例患者有轻微肝酶升 高(<正常值 2 倍),保肝治疗 1 周后肝功能恢复正常。 2006 年 4 月第 13 卷第 4期 中国中医药信息杂志 ·11· 表 1 两组主要疗效指标的评价结果及与基线相比的变化(—x±s) 组别 n 项目 0 月 1 月 3 月 6 月 脊痛宁胶囊组 33 BASDAI 3.67±1.58 2.30±1.23** 2.09±1.15** 2.04±1.38** BASFI 1.49±1.50 0.81±1.06* 0.71±0.78** 0.76±1.07** BASMI 1.69±1.70 1.42±1.70 1.15±1.48 0.81±1.13* 患者总体评价 4.84±1.73 3.15±1.32** 2.81±1.35** 2.72±1.58** 脊柱疼痛 3.90±2.34 3.03±2.22 2.33±1.57** 2.54±1.90** 全身疼痛 3.57±2.52 1.96±1.72** 1.87±1.53** 2.09±1.70** 夜间疼痛 3.83±2.87 1.78±2.24** 1.42±1.75** 0.98±1.66** 柳氮磺吡啶组 23 BASDAI 3.65±1.29 2.85±1.29 2.73±1.34* 2.19±1.50* BASFI 1.84±2.21 0.87±1.59 0.71±1.35* 0.91±1.39 BASMI 1.85±1.84 1.55±1.76 1.55±1.84 1.30±1.71 患者总体评价 5.47±1.53 4.20±2.46 4.00±2.22* 3.25±2.22* 脊柱疼痛 4.32±2.45 3.35±1.95 3.05±2.01 2.80±2.11* 全身疼痛 4.12±2.87 3.90±2.33 3.40±2.34 2.50±1.82* 夜间疼痛 4.20±2.46 3.30±2.57 2.65±2.39* 1.80±2.09** 注：与本组 0 月时比较,*P <0.05,**P <0.01(下同) 表 2 两组 ESR 和 CRP 与基线相比的变化(—x±s) ESR CRP 组别 n 0 月 1 月 3 月 6 月 0 月 1 月 3 月 6 月 脊痛宁胶囊组 33 23.74±21.79 18.93±16.52 18.53±19.44 15.76±14.56 1.11±1.59 0.98±1.09 1.02±1.24 0.87±0.92 柳氮磺吡啶组 23 21.47±21.89 14.06±20.09 13.92±20.27 12.30±18.30* 1.48±2.56 0.93±1.10 0.92±1.07* 2.11±4.66 3 讨论 中医学无 AS 病名,就该病的临床表现而言,属中医“腰 痛”、“肾痹”、“骨痹”、“尪痹”等范畴。目前,多数医家认为, 该病为先天禀赋不足,后天失养,导致肾虚督空,筋脉失濡,加 之感受外邪,筋骨经络痹阻而发病。该病以肾虚为本,邪实为 标,肝肾亏损、气血虚弱是基本病机[4-10]。 本试验按国际通用的评价 AS 的评估指标 ASAS 做为观察 指标,即 BASDAI、BASFI、BASMI、脊柱疼痛、全身疼痛、患 者对病情的整体评估、夜间疼痛、ESR 和 CRP。以柳氮磺吡啶 为对照严格观察脊痛宁胶囊的临床疗效。研究结果表明,脊痛 宁胶囊能有效减轻早、中期 AS 患者的临床症状,脊痛宁胶囊 组在治疗 6 个月后可明显改善 AS 患者的 BASDAI、BASFI、 BASMI、患者对病情的总体评价、脊柱疼痛、全身疼痛、夜间 疼痛 7 项疗效指标,与治疗前比较有统计学差异。与柳氮磺吡 啶组比较无明显的统计学差异。脊痛宁胶囊组在治疗 1 个月 时达到 ASAS20 的人数为 19(57.57%),治疗 6 个月时达到 ASAS20 的人数为 22(66.67%)。柳氮磺吡啶组在治疗后 1 个月 达到 ASAS20 的人数为 10(43.47%),治疗 6 个月时达到 ASAS20 的人数为 14(60.86%)。两组均在治疗 6个月时达到治疗高峰。 脊痛宁胶囊组和柳氮磺吡啶组对ESR和CRP炎性指标影响不明 显,两组治疗前后比较无统计学差异。主要考虑本课题入组的 患者均为早、中期 AS,患者病情活动不重,观察的客观炎性指 标在治疗前即有许多并不高,因此,在治疗后变化不是很明 显。但脊痛宁胶囊组和柳氮磺吡啶组在治疗 6 个月时 ESR 平 均都已经基本正常,CRP 脊痛宁胶囊组基本正常,柳氮磺吡啶 组略有升高。 本试验结果显示,脊痛宁胶囊可以改善早、中期 AS 患者 的临床症状,但由于仅观察 6 个月,长期疗效是否理想,还需 要进一步深入的研究。 参考文献： [1] Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. 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