横纹肌溶解症及其研究进展

横纹肌溶解症及其研究进展 济南军区总医院神经内科 唐吉刚综述 曹秉振审校 摘要：横纹肌溶解症是一组常见的可危及生命的临床综合症。常见的原因有挤压伤，运动负荷，酗酒及应用某些药物和毒性物质。某些遗传性疾病也是横纹肌溶解症的易感因素。临床特征常是非特异性的，棕色尿常常作为横纹肌溶解症的首发现，可以产生多种早期和（或）晚期并发症。血肌酸激酶及肌红蛋白测定可提供支持诊断的证据。对横纹肌溶解症的早期识别及对其并发症的及时处理是治疗成功的关键。 关键词：横纹肌溶解症；病因；临床表现；并发症；诊断；治疗 横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)，是由各种原因引起的骨骼肌纤维破坏并伴有肌细胞物漏出进入血液循环的可危及生命的一组综合症[1]。横纹肌溶解症患者如果未进行及时诊治，可出现严重的早期及晚期并发症，其中高达约20-33%会发生急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）。由于近年来国内病例报道逐渐增多，对RM的研究亦备受关注，所以本文拟对RM的概念、病因、发病机制、病理及病理生理、临床表现及并发症、诊断及治疗等方面作一综述。 1.基本概念： 横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)：是指各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、溶解，从而使细胞膜的完整性发生改变，肌细胞内容物（包括钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶和尿酸）释放进入细胞外液及血液循环并可致死的一组临床综合征。该综合征可出现局部及全身症状，可能发生早期或晚期并发症。对横纹肌溶解症的早期诊断和干预是防止晚期并发症的关键。 2.流行病学： 虽然近年国内的RM病例报道逐渐增多，但目前尚无确切的统计学资料。在美国每年大约有2万6千例横纹肌溶解症的病例[2]。平常时期横纹肌溶解症多呈散发，常见于酗酒、药物滥用、运动不当及感染等；偶尔成批出现，多见于矿井或建筑塌方、车祸等灾害性事故。非正常时期横纹肌溶解症可成批出现，见于战争、地震等巨大灾难中，多是由于挤压伤或肢体受压引起。 3.病因及危险因子 引起横纹肌溶解症的病因很多，Gabow等人总结有关RM的获得性病因多达190余种，遗传性病因40余种。各种病因的致病机制可能相互重叠，故要进行严格的分类比较困难。有关RM的病因大致可分为非创伤性和创伤性两大类。非创伤性横纹肌溶解症（NRM）的病因包括酗酒、药物滥用、运动负荷、中暑、感染、炎症、代谢性或内分泌性疾病、遗传性疾病等，其中酒精和药物滥用引起的RM占总病例的80%左右。创伤性横纹肌溶解症的病因包括电休克、挤压伤、局部缺血、大面积三度烧伤等[3-14]。 3.1 非创伤性横纹肌溶解：习惯上将非外伤因素引发的RM称为非创伤性横纹肌溶解症（NRM），使之有别于挤压伤综合症。各种常见的危险因素如下。 （1）酗酒：根据文献报道，大约20％ RM的发生与饮酒有关。目前认为乙醇本身对肌肉有间接损害作用，在饥饿、低血钾等状态下更易造成能量合成障碍；同时由于醉酒后长时间昏睡造成肌肉的直接压迫，导致肌肉缺血、水肿、筋模腔压力升高，肌肉坏死溶解。 （2）药物和毒性物质：羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂（洛伐他汀等）、环孢素A、依曲康唑、乙琥红霉素、秋水仙碱、叠氮胸苷、皮质激素等药物均对横纹肌有直接损害作用；酒精、 中枢神经系统抑制药、可卡因、安非他命、麦角酰二乙胺[抗精神失常药]、麦角酸二乙酰胺等药物对横纹肌有间接损害作用。NRM中80％以上的病例系药物引起，多见于药物滥用者；特别是长期饮酒者应慎用能引起RM的药物。他汀类降脂药物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)引起RM的发病率为0.1％～0.2％，但近年有报道高达0.5％～1％。目前国内外文献报道的38例均是治疗剂量时发生，出现时间是用药后36小时至24个月不等，大部分发生于3个月之后，如同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影响细胞色素P450酶系的药物时更易发生。 （3）劳累性RM：剧烈运动如马拉松比赛、军队5公里武装越野跑等都可能引起RM，尤其是以前未经训练的人突然的过量运动。着厚重的运动装备或在比较潮湿的环境中训练造成的散热障碍，会增加横纹肌溶解的危险度。镰状细胞贫血病人运动过度也可能引起横纹肌溶解。 非创伤性横纹肌溶解症病因（表1） 病因分类 病因 酒精、药物、毒性物质 1.直接肌红蛋白毒力作用：羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂；环孢素A（山地明<免疫抑制剂>）；依曲康唑（斯皮仁诺<抗真菌药>）；乙琥红霉素；秋水仙碱；叠氮胸苷；皮质激素 2.间接肌肉损伤：酒精；中枢神经系统抑制药；可卡因；安非他命；麦角酰二乙胺（抗精神失常药）；麦角酸二乙酰胺 劳累性横纹肌溶解症 马拉松比赛；未经训练的运动员突然过量运动；病理性肌肉用力；散热障碍；镰状细胞贫血病人运动过度 热相关性横纹肌溶解症 中暑；恶性高热；Neuroleptic malignant综合征 感染 1.病毒性感染：乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇[肠道]病毒、埃可病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、 EB病毒、HIV病毒 2.细菌性感染：链球菌、沙门氏菌、军团杆菌、葡萄球菌、李斯特菌属 炎症 多发性肌炎、皮肌炎、毛细血管漏综合征、毒蛇咬伤 代谢性或内分泌性疾病 电解质紊乱（低钠血症、高钠血症、 低钾血症、低钙血症、低磷血症）、非酮症高渗性综合征、甲状腺机能减退、甲状腺毒症、糖尿病酮症酸中毒 遗传性疾病 1.脂类代谢障碍：肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症、肉毒碱缺乏症、短链和长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症 2.碳水化合物代谢障碍：肌磷酸化酶缺乏症（糖原贮积病(V型))、磷酸化酶激酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症 3.嘌呤代谢障碍：Duchenne型肌营养不良、嘌呤核苷酸脱氨酶缺乏症。 （4）热相关性RM：中暑、恶性高热、Neuroleptic malignant综合征（抗精神病药的恶性综合征:一种罕见的有时是致死性的反应,特点为高烧、强直及昏迷）均可引起横纹肌溶解。 （5）感染：许多病毒或细菌性感染与RM的发生有关。①病毒性感染包括乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇[肠道]病毒、埃可病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、 EB病毒、HIV病毒等②细菌性感染包括链球菌、沙门氏菌、军团杆菌、葡萄球菌、李斯特菌属等。感染引起的RM占总病例的2％～7.1％左右。 （6）炎症：许多炎症过程如多发性肌炎、皮肌炎、毛细血管漏综合征、毒蛇咬伤(大部分发生在南美洲、亚洲和非洲) 也可以导致横纹肌溶解。 （7）代谢性或内分泌性疾病：电解质紊乱（低钠血症、高钠血症、 低钾血症、低钙血症、低磷血症）、非酮症高渗性综合征、甲状腺机能减退、甲状腺毒症、糖尿病酮症酸中毒等也可以引起RM，虽然比较少见，但比较危重。 （8）遗传性疾病：某些横纹肌溶解的原因不明确，住院病人最低限度至中度劳累后横纹肌溶解再发或由于儿童期的病毒感染后出现的横纹肌溶解，在这样的情况下应该考虑遗传性疾病的可能。引起横纹肌溶解的遗传性疾病大致可分3类：①脂类代谢障碍：包括肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症、肉毒碱缺乏症、短链和长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症②碳水化合物代谢障碍：包括肌磷酸化酶缺乏症（糖原贮积病(V型))、磷酸化酶激酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症（特征为肌酸激酶升高和而乳酸脱氢酶正常)、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症③嘌呤代谢障碍：Duchenne型肌营养不良、嘌呤核苷酸脱氨酶缺乏症。 3.2 创伤性横纹肌溶解 外伤性原因 1.电击 2.大面积三度烧伤 3.挤压伤 局部缺血性因素 1.局部缺血性肢体外伤 2.长期固定制动 3.长时间肌肉受压 RM是严重创伤后的一种危重并发症，比 创伤性横纹肌溶解症病因（表2） 较常见的原因包括电休克和挤压伤。在挤压伤综合症患者中，横纹肌溶解症的发生是因为坏死的肌肉组织在肌肉压迫解除后进入血液循环，例如那些在车祸或建筑倒塌受到挤压的伤员。创伤性横纹肌溶解的病因请见表2。4.发病机制 横纹肌溶解过程中引发肌细胞损伤的机制目前尚未明确，但不管其机理如何，往往都通过级联效应使细胞外的钙离子进入到细胞内导致钙超载，细胞内钙依赖性蛋白酶及磷脂酶被激活，肌动蛋白与肌球蛋白产生病理性交互作用，导致肌原纤维、细胞骨架及胞膜蛋白破坏，引起肌肉破坏、肌纤维坏死及细胞内容物外漏。丹曲林钠(骨骼肌松弛剂)和尼非地平能分别阻滞肌浆网钙释放及钙离子内流，二者对人和小鼠的高热性及过度运动性肌损伤均有保护作用。 许多文献分析肌损伤可能与下列因素有关：①肌肉缺血：Harris等通过动物实验证实，骨骼肌缺血1.5小时可完全恢复，持续缺血超过2小时可出现肌细胞超微结构损伤，但代谢功能仍可完全恢复，缺血7小时将造成不可逆的肌肉损伤[15]。Robets等分别对部分和完全缺血肌肉的膜电位、ATP、肌酸磷酸进行了3小时连续观察，发现部分缺血较完全缺血对肌细胞损害更大[16]。部分缺血的代谢产物持续地释放入血液循环中，从而对全身脏器产生更大的影响。②缺血再灌注损伤：当缺血肌肉再灌注时，正常组织区域和损伤区域的血液供应呈现不规则分布，并伴随分布区域的微血管堵塞；再灌注后则呈现组织内ATP水平耗竭，肌酸磷酸水平下降，糖元储存减少等代谢紊乱，加重肌肉损伤；另一方面，由炎症介质介导的毛细血管通透性增高，同时由于产生的氧自由基及脂质过氧化物增多使细胞膜进一步受损，细胞膜的流动性和通透性发生改变，导致细胞水肿，钙离子和钠离子内流，最终发生细胞溶解，肌红蛋白和其他细胞内分子释放到血液循环中。③细胞内钙超载：肌肉缺血损伤导致的各种病理性变化，使Ca2+内流增多，细胞内钙超载继发细胞功能失调，磷酸化酶、蛋白酶、核酸酶被激活，细胞膜被降解，细胞呼吸抑制，ATP生成减少。酶的激活伴随大量的能量需求，从而加剧缺血细胞已经存在的能量危机，最终导致细胞死亡。 大家都知道，RM最严重的并发症是急性肾功能衰竭，其发病机制主要有：①肌损伤后细胞坏死，其内容物如钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶及尿酸释放入血造成高钾血症、酸中毒、肌红蛋白血症等。肌红蛋白可阻塞肾小管，形成肌红蛋白管型。正常生理环境下肌红蛋白的血浆浓度很低（0-0.003mg/dl），如果超过100g骨骼肌受损，血清触珠蛋白的结合容量即达到饱和，循环中的游离肌红蛋白经肾脏滤过，在肾脏内肾小球滤过液中的肌红蛋白可以沉淀并形成肾小管管形，从而引起肾小管阻塞。近期研究认为来源于肌红蛋白的含铁血红素在肾小管损伤中有重要作用，血红素可诱发—OH 自由基形成引起肾小管上皮氧化损伤；另外，血红素还是血管松弛介质一氧化氮（CO）的清除剂，可引起肾小管缺血性损伤。②肌损伤后大量液体积聚于损伤的肌肉组织中（大约12—15L），使有效循环血量减少，导致肾缺血。③肌损伤后血管活性物质的变化引起肾缺血，降低肾小球滤过率。上述病理过程均与急性肾功能衰竭的发生有关。 5.病理及病理生理 5.1病理：肌活检病理可见横纹肌部分肌纤维坏死、破坏、消失，并伴有间质炎细胞浸润。 5.2病理生理：横纹肌溶解症的根本病理生理改变是细胞内外各种电解质紊乱。细胞膜破坏的直接后果是钠离子内流，同时伴随着大量细胞外液（约12—15L）进入细胞内，造成细胞水肿并导致严重血容量不足，促使肾脏血管收缩并最终导致肾衰[17]。钙离子也会进入细胞内，致使血清钙水平降低。钾离子从已经遭到破坏的横纹肌细胞内进入到血液中，产生高钾血症，可导致心律失常，甚至可能导致心跳骤停。磷酸盐离子从细胞内移向细胞外，加重细胞外低钙血症，致使更多的钙离子从血清中移向受损的肌肉组织及肾组织。横纹肌细胞溶解引起肌红蛋白尿，如果超过200g肌肉受损，就可引起肉眼血尿。受损的肌细胞也漏出乳酸及其他有机酸，从而形成代谢性酸中毒。肌细胞受损后释放的嘌呤被代谢成尿酸，形成高尿酸血症，同时尿酸对肾小管有直接损害作用。肌肉受损时，凝血激酶及纤溶酶原被释放出来，使患者较易发生弥漫性毛细血管内凝血(DIC)。血清中肌酸激酶(CK)急剧升高，CK本身无毒性，是细胞膜破坏的标志，也是诊断横纹肌溶解症的特异性指标。 6.临床表现及并发症 横纹肌溶解症的许多临床特征都是非特异性的，并随潜在条件的改变其病程也发生变化。RM有局部及全身表现，可发生早期或晚期并发症。对横纹肌溶解症的早期诊断是防止晚期并发症的关键。 6.1 临床表现 （1）RM的局部症状和体征包括肌肉疼痛、无力、肿胀及肌肉触痛，创伤性RM可见肌肉损伤； （2）全身症状和体征包括棕色尿（常作为首发表现）、发热、全身不适、恶心、呕吐、精神错乱、精神激动、谵妄、少尿或无尿。 6.2 并发症 横纹肌溶解症的并发症可分为早期并发症和晚期并发症。 （1）早期并发症主要表现为电解质紊乱。大量肌肉破坏可继发严重的高钾血症，引起心律失常，甚至可能导致心跳骤停。低钙血症是另一种早期并发症，可能是溶解的肌肉细胞释放出大量磷酸盐引起。大约25%的横纹肌溶解病人会发生肝功能异常，损伤的肌肉释放的蛋白酶可引起肝脏的炎症反应。 （2）急性肾功能衰竭和播散性血管内凝血是RM 的晚期并发症（一般发生在12-24小时后）。急性肾功能衰竭是最严重的并发症，高达15%RM病人发生急性肾功能衰竭，具有高发病率和死亡率的特点。导致肾脏损害的原因是肌红蛋白沉淀引起肾小管阻塞，铁螯合酶对肾小管的直接毒性作用，以及血容量减少。另外，肌肉释放的作用于血管的激肽影响肾血流动力学。在肌酸激酶水平和急性肾功能衰竭之间有相对宽松的前兆性联系，当CK水平高于16，000单位/L时很可能联合肾功能衰竭。肌红蛋白性肾功能衰竭的病人血清肌酸酐水平上升的速度（达2.5mg/dl.d [220umol/L]）显著的快于其他原因引起急性肾衰患者。弥散性血管内凝血常发生在出现横纹肌溶解后的第3-5天。 （3）间隔综合征可以发生在RM早期或晚期，主要发生于肌肉损伤或过度肌肉活动者[18]。被过紧的绷带缠绕导致肌肉扩张受限的肌肉最容易受累，比如前胫骨的肌肉。如果对该并发症的诊断延误6小时以上，有可能会导致不可逆的肌肉损伤或坏死。当间隔的压力大于30mmHg时应考虑筋膜切开减压术。 7.诊断 大约15%的横纹肌溶解症病人可发生急性肾功能衰竭。早期识别横纹肌溶解症并对其并发症做出及时处理是治疗成功的关键。有挤压伤、运动负荷、酗酒、应用某些药物或毒性物质后的病人出现局部肌肉疼痛、无力、肿胀及触痛，或者伴有恶心、全身不适等症状时，应怀疑可能发生了横纹肌溶解。详细询问病史，有助于明确病因。 实验室检查是诊断RM的重要依据。①肌酸激酶(CK)及其同工酶 RM早期即出现肌酸激酶(CK)升高。CK高于正常值5倍以上时提示肌肉损伤。由于心肌、骨骼肌、脑中均存在CK，故为进一步鉴别CK的来源，常做CK同工酶分析(MM、MB、BB)，正常人CK－MB与CK的比值<1％，如其比值介于1％一3％之间，提示骨骼肌损伤。②血肌红蛋白测定 如前所述, 正常生理环境下肌红蛋白的血浆浓度很低（0-0.003mg/dl），肌损伤后肌细胞坏死，肌红蛋白释放入血造成肌红蛋白血症。③尿液分析 肌红蛋白尿是诊断RM的一个重要依据，但尿肌红蛋白阴性不能排除RM。因为只有超过100g骨骼肌受损时，血清触珠蛋白结合肌红蛋白的容量才达到饱和，循环中的游离肌红蛋白才经肾脏滤出。在此需要与血红蛋白尿进行鉴别，肌红蛋白尿时尿离心沉淀没有红细胞，而尿潜血阳性。因肌红蛋白尿往往出现在发病几天后，故不能以此作为观察疗效的指标。④电解质紊乱 在RM早期可有血钾、血磷进行性增高，血清钙降低。⑤肾功能的变化 肌肉损害释放的大量肌酸在血液中转变为肌酐，故RM时肌酐的增高多大于尿素的增高，还可出现高尿酸血症等。并发急性肾功能衰竭时出现肌酐 ⑥其他　　血常规检查包括血红蛋白、红细胞计数、红细胞比容，以估计创伤性RM中失血、血浆成分的丢失，贫血和少尿期尿潴留的程度；测定血小板，出凝血时间，可提示机体凝血、纤溶机制的异常；白细胞计数提示有无感染存在；血气分析及pH测定提示有无酸中毒。⑦心电检查重点检查高血钾对心肌的损害。 当怀疑遗传性疾病引起的RM时，前臂局部缺血试验可以用来帮助区分遗传性病因，其操作步骤为从肘前静脉取一份血样用来获得基础血氨及乳酸水平，以血压计气囊包裹前臂后充气至200mmHg（因为这个压力远远超过收缩压，可以造成局部缺血），气囊充气后，让病人反复做握力试验，从而使前臂疲劳，松开气囊，然后在肘前静脉连续抽取血样以检测氨及乳酸水平。①乳酸不升高或轻度升高提示糖原贮积病(V型)或其他的碳水化合物代谢病②血氨缓慢升高或不升高提示诊断肌腺苷酸脱氨酶缺乏症③血氨及乳酸升高表明存在脂类代谢障碍。 肌肉活检并进行组织化学分析对确定病因是非常必要的。对于病因明确、症状典型的RM，可根据临床表现及实验室检查作出诊断，不必强求肌肉病理检查，以免耽误治疗。 8．治疗 当发生RM时，应尽快去除病因，同时及早给予治疗，防止急性肾功能衰竭、DIC、间隔综合征的发生。横纹肌溶解症的主要治疗目的是保护肾功能。大约12L液体可能会存在于坏死的肌肉组织，因此导致血容量减少，这是住院的横纹肌溶解症病人引起肾衰的一个原因。 （1）应尽早开始静脉补液。在挤压伤患者中，开始静脉补液应在肢体减压之前，一定不能晚于减压后6小时。开始补液的时间越晚，发生少尿型肾衰（24小时尿量＜500ml）或无尿型肾衰（24小时尿量＜50ml）的可能越大。在一项研究中，研究者发现入院后6小时内病人保持多尿，全部都成功的预防了急性肾衰的发生。初期应给予生理盐水1.5L/h。尿排出量应维持在300ml/h，直到肌红蛋白尿已经停止。大量静脉补液应至少持续到CK水平降至1000U/L或以下。如果这些措施成功的阻止了少尿的发生，可以继续给病人0.45%的盐水。 （2）渗透性利尿及碱化尿液：渗透性利尿的目标是碱化尿液，使其PH＞ 6.5（籍此减少肌红蛋白对肾小管的毒力），并增强净化肾小管的肌红蛋白管型。然而这样的措施不应在尽管初期给予了大量的生理盐水补液仍出现少尿的患者中实施。在静脉补液的同时给予1或2安瓿碳酸氢钠（40mg当量）和10g/L的甘露醇。甘露醇的应用仍存在部分争议，因为这种措施大部分证据来自动物实验和临床回顾性研究。在一项研究中，甘露醇对肾脏的附加保护作用并不优于单独应用生理盐水。碳酸氢钠的应用可能加重低钙血症或使磷酸钙沉淀于各种组织。禁用利尿剂（袢利尿剂或其他种类），因为利尿不但不改善甚至会危害肾功能。 （3）血液透析可以作为一种治疗方式。尽管给予相应治疗，横纹肌溶解症的病人还是经常发展为少尿型急性肾小管坏死。在这种情况下，血液透析应该作为每日的常规治疗。如果治疗足够的时间，许多病人可以部分地甚至全部恢复肾功能。在还没有出现肾功能不全的病人中恢复的机会明显更高。 （4）初期的低钙血症不用纠正，除非具有明显的症状。避免在横纹肌溶解症的恢复期发展成更严重的高钙血症是非常重要的。一旦钙沉着于受损肌肉，即被动员到细胞外液，从而加重钙超载。 老年病人应该收入重病监护病房，这样可以及时的监测病人的生命体征、摄入量及每小时排出量，也能及时发现液体过剩。侵入性血液动力学监测对有合并心血管病或先前存在慢性肾功能不全的病人调整治疗是非常关键的。