白癜风及其中医药治疗研究进展

料的临床方案可以反映该药的研究目的和临床定位 ,了解其临 床设计思路的可行性和科学性。与国外新药采用备案制不同 , 我国新药申报是采用两报两批 ,即申报临床和申报生产两个阶 段 ,一般在申请临床研究阶段的临床方案与正式实施临床、报 生产时的临床方案出入很大 ,其根本原因在于新药研发者普遍 存在一种认识误区 ,即 "正式临床研究阶段时还要由专家进行 讨论修改 " ,其实这种想法是对自身品种不负责任的态度。目 前多数新药申报临床时临床方案的撰写极其简单 ,且存在许多 错误 ,很多是根据既往指导原则简单套用 ,甚者错误套用 ,这反 映了很多申报企业在中药新药研发的早期阶段不重视医学人 员的参与 ,如临床专家能尽早介入新药研发 ,很多诸如立、临 床定位、方案设计等方面的问题就可以在药物研发的初期予以 避免和纠正 ,减少不必要的损失。由于临床研究是验证新药是 否安全有效、能否决定其上市的最为可靠的直接证据 ,故临床 方案的设计一定要围绕研究目的对新药的临床获益 /风险进行 充分评估 ,方案设计者要把握好学科动态 ,注意指标的针对性 和评价的客观、科学。 7 　建议 　　以上是笔者根据自身工作经验就新药审评中遇到的部分 共性问题的提炼。建议中药新药在立项之初应有药学、药理毒 理和医学等不同学科的专家进行充分讨论 ,并在研发过程中对 出现的问题及时总结 ,避免整个研发环节脱节 ,出现顾此失彼、 头重脚轻的现象 ,研究者应意识到药物研发的逻辑性和连续 性。新药的核心在于 "安全有效、质量可控 " ,无论是中药还是 化药 ,无论研究是处于药学阶段、药理毒理还是临床阶段 ,都应 围绕这一核心从不同方面进行论证。当研究者更加重视从每 一个工艺步骤到成型、从处方的筛选到临床定位、从适应症摸 索到剂量确定等各个相关因素后 ,中药新药的研究必将会进入 一个良性的发展阶段。 　　任何事物的发展都有其自身规律 ,新药研发也不例外。中 药有自己的特点和优势 ,这需要广大的科研工作者去发掘并将 其开发利用。新药的生命力是基于客观的实验数据 ,以事实说 话。尽管国内新药的研发任重而道远 ,但希望生产企业、研究者 和评价者一道努力 ,共同推动我国医药产业的发展。 综　　述 白癜风及其中医药治疗研究进展 韩 　玲 (国家食品药品监督管理局 药品审评中心 ,北京 　 100038) 　　摘　要 　本文对白癜风的发病机制、药效学动物模型及中医药治疗白癜风的研究进展进行了综述 ,并对申报用于治疗白癜风 的中药新药注册资料有效性评价方面存在的问题进行了分析 ,提出了相关建议。 　　关键词 　白癜风 ;中医治疗 ;中药新药 ;有效性 　　白癜风 ( vitiligo)为一后天性色素脱失性皮肤病 ,是由于皮 肤和毛囊的黑素细胞内氨酸系统的功能减退、丧失而引起以局 限性或泛发性色素脱失为特征的皮肤病。白癜风在祖国医学 中称为 "白癜 " "白驳风 " "白驳 " "白处 "等。中医认为患白癜风 的病因 ,大多因患者素体阴虚 ,肝气郁结 ,或感受六淫之邪 ,阻于 皮肤 ,致气血不和 ,血不养肤所致。由于白癜风发病机制未十分 明确 ,其发展又因人而异 ,发展过程亦较难预料 ,所以目前白癜 风的治疗仍较困难。 1 　白癜风发病机制研究 [ 1～5 ] 　　有关白癜风的发病机制至今尚不十分清楚 ,但研究与 遗传因素、自身免疫、精神创伤、神经化学因子、黑素细胞自身破 坏等有关 ,目前主要有以下几个方面的假说。 1. 1　自身免疫学说 　白癜风发病的自身免疫学说得到了越 来越多的实验持 : 　　 (1)白癜风患者合并其他自身免疫性疾病的比例较高 ,常 见的如甲状腺疾病、胰岛素依赖性糖尿病、慢性萎缩性胃炎、银 屑病、红斑狼疮、硬皮病等 ,而患自身免疫性疾病的患者中 ,白癜 风发病率比一般人高 10倍 ～15倍。 　　 (2)白癜风的发生与免疫介导的 MC破坏有关。特别是朗 罕氏细胞 (LC) 与白癜风的关系 , LC为皮的免疫细胞 ,具有 摄取和递呈抗原等重要的免疫学功能 ,但目前研究结果还不甚 一致 ,如表皮 LC的数目反映机体细胞免疫功能的情况 ,但有些 研究表明白癜风病人白斑内 LC的数目反而增多 ;此外 ,不同类 型、不同病期病人表皮 LC的群体变化也不甚一致 ; LC的潜在 作用及其作用机制尚需深入的研究。 　　 (3)体内 T淋巴细胞发挥特异性免疫效应致 MC破坏或损 伤。主要证据来自国外研究发现白癜风患者 T细胞表达人白 细胞抗原 (HLA2DR)显著增加 ,由此推测白癜风患者可能存在 T细胞的活化。此外 ,还发现患者外周血中辅助性 T细胞 (CD4 + T细胞 )显著减少 ,可溶性白介素 22受体和白细胞移动抑制因 子却明显升高。 　　 (4)白癜风患者血清中存在抗黑素细胞自身抗体 ,抗体的 阳性率、滴度与病情的活动性有密切关系 ,活动期抗体明显高于 静止期。此外 ,有家族史的白癜风患者血清中抗黑素细胞抗体 阳性明显高于无家族史者。提示抗黑素细胞抗体的存在可能促 进白癜风的发病和活动。 　　 (5)有人测定白癜风患者的免疫球蛋白值较正常健康人明 显增高 , 26%的患者抗甲状腺蛋白抗体阳性 ,提示患者存在某些 77中药药理与临床 2006; 22 (6) © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 免疫功能紊乱。 1. 2 　遗传学说 　本病有遗传背景 ,有人认为可能是一种常染 色体显性遗传性皮肤病。国外统计表明约 30%患者有阳性家 族 ;而有阳性家族史者发病率为 3% ～12% ,远高于一般人群。 另有统计表明 ,白癜风具有阳性家族史的患者约占 18～40%。 但也有人认为本病并不是常染色体显性或隐性遗传 ,而更可能 是多种遗传因素的作用。 1. 3 　精神 2神经化学学说 　该学说认为精神因素与白癜风的 发病密切相关 ,其依据包括 : (1)黑素细胞起源于神经脊 ; (2)临 床常见白癜风呈对称或节段性分布 ; ( 3)部分患者在起病或皮 损发展阶段有精神创伤、过度紧张、情绪低落或沮丧 ; ( 4)白癜 风患者血浆中β2内啡肽明显升高 ; (5)理论上认为 ,精神紧张可 导致单胺能系统活性升高 ,使去甲肾上腺素、肾上腺素或其他 儿茶酚胺升高。52羟色胺的代谢产物为褪黑素 ,褪黑素受体活 动过度可增加茶碱酶的活性。这些酶抑制了黑素生化 ,使黑素 代谢的毒性中间产物在 MC内蓄积 ,使 MC发生死亡 ,最终导致 白癜风。 1. 4 　黑素细胞自身破坏学说 　 1971年 Lerner依据白癜风好 发于皮肤暴露及色素加深部位而提出这一学说 ,认为白癜风的 发生是由于表皮 MC机能亢进 ,促使其损耗而早期衰退 ,并可能 是由于细胞本身合成过多的黑素中间产物或黑素前身物质或 积聚所致。白癜风的基本病变是表皮 MC部分或完全丧失功 能。 1. 5 　微量元素缺乏学说 　有人提出体内铜含量降低与白癜 风的发生有关 ,但也有研究发现白癜风患者血清和毛发中的铜 含量与正常人群并无显著差异 ,因此微量元素学说有待于进一 步研究。 1. 6 　中医病因病机学说 [ 3, 6 ] 　祖国医学对此病有独特认识 : 多数学者认为 ,白癜风的发生是由于七情内伤 ,肝气郁结 ,气血 不畅 ,复感风寒 ,风邪搏于肌肤 ,气血失和 ,血不养肤所致。 　　有人主要归纳了以下学说 : ( 1)气血失和说 :多由七情内 伤 ,情志不遂 ,过度忧思悲恐 ,导致气机紊乱 ,气血失和 ,风邪乘 虚而入 ,滞留于皮肤腠理 ,阻滞经脉 ,肤失所养 ,而蕴生白斑。 (2)气血瘀滞说 :因跌打损伤 ,皮肤破损 ,伤及血脉 ,淤血阻滞 ; 或暴怒伤肝 ,气机壅滞 ,经脉不通 ,血运受阻 ,脏腑经络功能活动 失调 ;或久病失治 ,淤血阻络 ,新血不生 ,不能循经濡养肌肤 ,均 可导致局部皮肤失养 ,酿成白斑。 (3)气血两亏说 :多因禀赋不 耐 ,先天肾气不足 ,阴精亏乏 ,气血生化无源 ;或后天脾胃虚弱 , 水谷精微化生不足 ,营卫虚疏 ,卫外不固 ,邪入肌腠 ,化生白斑。 (4)风湿致病说 :春主风 ,长夏主湿 ,风湿之邪搏于肌肤 ,致使肌 肤经脉不通 ,气血运行不畅 ,日久则气血失和 ,血不荣肤 ,肌肤失 养而发病。由此而导致的白癜风多在春夏季节发病或者加重。 (5)肝肾不足说 :肾为先天之本而藏精 ,肝藏血 ,肝肾同源 ,精血 互生。若肾虚精少 ,精不化血 ,导致肝血亏虚 ;或肝郁气滞 ,肝血 不足 ,血不化精 ,均可导致皮肤络脉失于濡养 ,生成白斑。 ( 6) 脾胃不足说 :脾胃共居中州 ,为后天之本 ,气血生化之源。若脾 胃虚弱 ,气血生化乏源 ,肌肤络脉不充而失于荣养 ,则见皮肤发 生白斑。 2　白癜风药效学研究动物模型应用现状 　　在上述发病机制研究的基础上 ,建立了白癜风动物模型 , 在研究白癜风的发病机制、治疗方法探索方面具有一定的作用。 2. 1　化学脱色法动物模型 　　 (1)过氧化氢模型 　白癜风动物模型的制备国内较早期就 已有报道 [ 7 ]。根据黑色素不稳定 ,易受强氧化剂过氧化氢破坏 的特性 ,采用 5%过氧化氢外用 (每次 0. 5m l,每日 2次 ,脱毛区 涂抹 20～40天 ) ,使豚鼠黑色皮肤脱色 ,建立动物模型。测定了 模型动物血液中胆碱酯酶 ChE活性及 Ig含量 ,并取用药部位皮 肤进行黑色素染色 ,观察有黑色素毛囊数及皮肤黑色素分布情 况。发现用过氧化氢后 ,MAO明显增加 , ChE活性下降 , Ig明 显增加 ,豚鼠皮肤表皮基底细胞、棘层黑色素及毛囊黑色素明显 减少 ,用药时间越长 ,效果越显著 ,说明用过氧化氢后有模拟白 癜风的作用。 　　因皮肤发生局部病变后可生成过量的自由基 ,使生物膜脂 质双层中的不饱和脂肪酸过氧化 ,形成脂质过氧化产物 ,从而使 膜结构及其功能发生障碍。因此 ,测定过氧化脂质的代谢产物 MDA含量可反映其结构和功能的变化。 　　因酪氨酸酶是生物体合成黑色素的关键酶 ,该酶催化黑色 素在黑色素细胞中合成。在合成中首先由酪氨酸转变成多巴 , 多巴在酪氨酸酶作用下氧化成多巴醌 ,多巴醌经环化成某些中 间产物 ,最后生成黑色素。如果酪氨酸酶活性减弱 ,将影响黑色 素的生成。据报道 ,白癜风患者的酪氨酸酶活性降低 ,血液粘稠 度明显增加。因此 ,有人 [ 8 ]利用上述化学脱色法复制的白癜风 动物模型 ,观察了动物血液中酪氨酸酶含量及血液流变性指标 的变化 ,发现连续 50天外涂过氧化氢后 ,动物血中酪氨酶含量 减少 ,血液流变性指标明显升高。说明用化学脱色法复制的白 癜风动物模型与临床证型相一致 ,有代表性。另有人 [ 9, 10 ]利用 该模型评价内服或外用中药对酪氨酸酶含量和血液流变学的 影响 ,发现用药后不但可使模型动物黑色素毛囊数明显增多 ,而 且可使胆碱酯酶活性恢复接近正常 ,使血液中酪氨酸酶含量明 显增加 ,使血液流变性改善 (高切、低切、红细胞压积下降和纤 维蛋白原减少 ) ,提示该模型可作为评价药物治疗白癜风的模 型。 　　 (2)氢醌模型 [ 11～13 ] 　有人选用性质更为稳定的氢醌建立 了豚鼠皮肤涂抹脱色模型。氢醌对皮肤具有脱色素作用 ,其机 制可能是通过阻断了酪氨酸酶 ,使酪氨酸不转化为多巴和多巴 醌 ,从而抑制黑色素合成 ,造成在形态上黑色素的表现与白癜风 相似。但也有人认为 ,氢醌脱色实质上是一酪氨酸酶介导的细 胞毒作用。氢醌分子易扩散进入黑素细胞的黑素小体 ,阻断黑 素生成途径的一个或多个步骤 ,同时氢醌在酪氨酸酶作用下被 氧化生成有毒性的半醌基物质 ,后者使细胞膜发生脂质过氧化 , 破坏细胞膜性结构 ,最终导致细胞死亡。有研究结果表明不同 浓度的氢醌其脱色作用的机制可能不同 ,低浓度时以抑制酪氨 酸酶活性为主 ,高浓度时主要是细胞毒作用。有人 [ 13 ]利用上述 模型比较评价了 82甲氧补骨脂素 ( 82MOP)脂质体凝胶与其等 浓度的其它剂型 (酊剂、凝胶剂 )对白癜风模型豚鼠的疗效 ,考 察了各种药物对动物表皮毛囊黑色素生成、血清胆碱酯酶及皮 肤丙二醛 (MDA)含量等指标的变化。结果发现 82MOP各种剂 型均对造模动物毛囊黑色素生成、血清胆碱酯酶及 MDA含量 等有明显影响 ,其中尤以 82MOP脂质体凝胶效果更好。本模型 制作中应注意两点 :一是脱毛要及时 ,一般 3～4d脱毛 1次 ;再 者在涂药时要反复擦 ,尽量使之渗透 ,增强脱色效果。 2. 2 　自发性或基因突变型动物模型 [ 14～16 ] 　根据白癜风的自 87 中药药理与临床 2006; 22 (6) © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 身免疫学说 ,国外有人建立了以下动物相关模型 ,用于白癜风 发病机制研究、药物筛选及评价。 　　 (1) Smyth line ( SL)鸡 :是人类自身免疫性白癜风的动物模 型 ,其发生是由两个相互影响的因素所致 ,即黑素细胞固有的 缺陷和针对黑素细胞的自身免疫 ,最终导致黑素细胞缺失。 　　 (2) C57BL小鼠 :是由 L ittle从 Abby Lathrop小鼠近交培育 而得 ,有 C57BL /6, C57BL /6J, C57BL /10等亚系。其中 C57BL / 6JLer2vit/vit小鼠是 C57BL /6J的同源突变系 ,是白癜风的鼠模 型。与白癜风相关的研究主要有毛囊黑素细胞增殖与分化的 调节与白癜风复色的研究、以及鼠白癜风的遗传等。C57BL小 鼠适合于研究毛发色素形成 ,以及在毛发生长过程中角质形成 细胞、黑素细胞和成纤维细胞之间的相互作用研究。如果在这 一模型中加入某些干扰因素 ,通过组织学、生物化学、分子生物 学、免疫学等技术对毛发生长状态进行研究 ,可直接了解皮肤 黑素细胞黑素形成的能力和皮肤色素的变化情况。有人将处 于毛发休止期延长期的 C57BL /6J小鼠部分毛发拔除 ,刺激局 部的毛囊从休止期进入生长期 ,同时在局部应用胎盘提取物 , 通过对毛发生长过程的观察了解胎盘提取物对黑素细胞增殖 和分化的作用。其机制可能因为白癜风皮损表皮中黑素细胞 消失 ,但局部毛囊外根鞘存在多巴阴性的黑素母细胞 ,通过刺 激或调节这些细胞的生长、迁移和黑素生成是白癜风复色的必 要条件。 　　 (3)黄褐色豚鼠 :表皮中有适量的对 UVB和 PUVA敏感的 功能性黑素细胞 ,经紫外线照射后的皮肤可产生清晰可见的色 素沉着过度 ,表皮中多巴阳性黑素细胞数量较未照射前增加 32 4倍 ,黑素细胞树突也增加。这一现象和过程与人类紫外线诱 导的色素沉着相似。因此 ,该模型常用于研究紫外线诱导的色 素沉着和白癜风治疗中的补骨脂素光化学疗法以及用于酪氨 酸酶抑制剂和防晒剂的药效学研究。 　　 (4)其他动物 :除 SL鸡外 ,还有白癜风狗、猫和马等动物体 内有抗黑素细胞抗体 ,这些抗体识别的黑素细胞抗原与人类白 癜风自身抗体所识别的黑素细胞抗原相似 ,说明动物白癜风与 人类白癜风有相似的免疫反应。除 C57BL小鼠和豚鼠外 ,还有 无毛小鼠、无毛狗和无毛豚鼠等动物 ,表皮中均有活性黑素细 胞 ,对环境因素的刺激敏感 ,在白癜风相关研究领域中也是可 选择的动物模型。 2. 3　体外试验模型 [ 16, 17 ] 　有研究利用小鼠黑素瘤细胞或环 切术后患者包皮制备单细胞悬液 ,培养传代 ,经 DOPA染色为阳 性的 ,证明为黑素细胞 ,经体外系统给药 ,观察药物对黑素细胞 的细胞毒作用及药物对黑色素细胞增殖的影响。并观察药物 对黑色素细胞中酪氨酸酶活性、黑素含量的影响 ,以及对黑色 素细胞中酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白基因表达的影响等。 2. 4 　其他药效学评价方法 　考虑到白癜风的发病机制与免 疫功能的异常有关 ,因此有利用体外或系统给药观察体外或对 动物机体免疫功能调节作用的影响以评价药物作用。 3 　中医药治疗领域的研究进展 [ 18 ] 　　根据白癜风可能的发病机理 ,中药治疗白癜风主要从以下 几方面进行了研究和筛选 :一是调节免疫功能的药物 ,如黄芪、 党参、山茱萸、白术、茯苓等 ;二是能够激活酪氨酸酶活性的药 物 ,如旱莲草、无花果、丹皮、刺蒺藜、蛇床子、补骨酯、白术、紫 草、地黄、骨碎补、女贞子、干草、细辛、驱虫斑鸠菊等 ;三是能促 进黑素细胞形成的药物 ,如透骨草、旱莲草、茜草、益母草等 ;四 是增强光敏感的药物 ,如补骨酯、白芷、独活、无花果叶、马齿苋、 决明子、姜黄、虎帐、茜草根、沙参、麦冬等 ;五是富含微量元素的 药物 ,如自然铜、浮萍、珍珠母、牡蛎、银杏叶等 ;六是活血化瘀改 善微循环药物 ,如当归、桃仁、丹参、红花、川芎、赤勺、丹皮等。 　　其中对其作用机制研究较多的药物包括 : (1)补骨脂 :补骨 脂含有补骨脂素和异补骨脂素 ,属于呋喃香豆素类物质。研究 表明此类物质能提高皮肤对紫外线的敏感性 ,抑制表皮中巯基 , 增加酪氨酸酶活性 ,刺激黑素细胞 ,使其恢复功能而再生色素。 (2)白芷 :白芷总香豆素是中药杭白芷中提取的 ,含有欧前胡素 ( imperatorin )、异欧前胡素 ( isoimperatorin ) 及氧化前胡素 (oxypeuedanin)等线型呋喃香豆素类成分。 (3)驱虫斑鸠菊 :是 我国新疆特有的一种药材 ,有增强酪氨酸酶活性作用。 　　在寻找治疗白癜风的单味中药及有效单体方面 ,如补骨脂 提取物、白芷总香豆素等 ,用以治疗白癜风获得了满意的疗效。 另外 ,对作用机制尚不明晓的中药 ,如乌梅、菟丝子、斑蝥等 ,也 对白癜风有一定疗效。比起化学药物 ,中药还有一个较大的优 势 ,就是不良反应相对较少 ,长期服用比较安全。白癜风需要长 期服药治疗 ,这一点尤为重要 ,因此 ,临床对白癜风的治疗 ,中药 占有很重要的位置。如有学者分别从内服 [ 19 ]和外用 [ 20 ]两种给 药途径对 162首和 186首文献报道治疗白癜风有效的中药方剂 治疗规律进行了总结。 　　在内服方剂方面 ,其治则包括了活血化瘀、疏肝理气、平肝 熄风、补益肝肾、活血祛风、祛风除湿、温补脾肾、清热利湿、滋阴 补肾、温经通络、养血润燥、祛风润燥、解表散风、补益气血、活血 理气等 ,但其中半数以上是以活血化瘀、疏肝理气为法 ;大部分 以多治法组方 ,其中以 4种治法组合的方剂最多 ,集中在活血化 瘀、疏肝理气、平肝熄风、补益肝肾。用药规律则表现为 : (1)药 物的功效特点 :主要涉及补益、理血、解表、清热、熄风等。其中 补益药中以补血补气类占比例最高 ;理血药中主要为活血类药 ; 解表药中包括辛温解表和辛凉解表类 ,以前者所占比例最高。 清热药中以清热凉血类在方中出现频率最高 ,清虚热药出现频 次最低。 (2)药物的归经特点 :共涉及肝、肺、肾、脾、心、胃等 12 经络 ,其中以归肝经的药物为最多。 (3)药物的气味分类特点 : 在四气分类方面以温平为主 ,热为最少 ;在五味分类方面以、甘、 辛为主 ,而咸、酸为少。 　　在外用方剂方面 ,通过总结 1950～2004年间文献报道的治 疗白癜风的外用中药有效方剂 ,外用制剂的特点有 : 　　 (1)剂型选择特点 :涉及的剂型包括酊剂、散剂、溶液、新鲜 汁、霜剂、膏剂等 ,其中酊剂应用最多 ,占 65%左右。 　　 (2)功用分类及单药使用频次特点 :用药主要包括解毒杀 虫燥湿止痒药、解表药、平肝熄风药、清热燥湿药、驱风湿药、化 痰药、芳香化湿药等 ,其中解表药中使用频次较高的药物是白 芷、防风、生姜 ,均具有驱风燥湿作用。 　　 ( 3)性味、归经特点 :外用中药药味以辛温为主 ,辅以甘、 苦。因辛温有发散、行气、活血作用 ;苦有泻热、燥湿、坚阴作用 ; 甘有补虚、和中、缓急、调和作用。药物归经以肝肾为主 ,辅以心 脾。 　　 (4)治法特点 :治疗白癜风的外用中药主要以驱风燥湿 ,滋 补肝肾 ,活血化瘀为法 ,以驱邪为主 ,辅以扶正 ,标本兼顾 ,体现 了中医的整体观。 　　 (5)常用药组方原则及配伍特点 :中药外用制剂主要以驱 97中药药理与临床 2006; 22 (6) © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 风燥湿、补肝肾、活血化瘀为原则。以单味药组方的不多 ,多配 伍应用。 4　有效性评价方面的思考 　　白癜风的中西医治疗研究已取得了显著进步 ,但仍然存在 一些问题 : 　　 (1)发病机制的不甚清楚影响了新的治疗方法及新药的开 发。 　　 (2)中药治疗白癜风作用机制的研究仍需深入。目前仍多 采用临床已有的经验方 ,进行深入研究的新药无实质性进展。 如目前还只是停留在印证出中药有无激活酪氨酸酶促进黑素 合成作用方面 ,对中药如何激活酪氨酸酶的 ,怎样促进黑素细 胞的增殖、移行、提高黑素合成功能的 ,以及单味中药中的各个 成分、复方中药中的每种药味在治疗中所起的作用是什么等仍 未进行深入探讨。中医药治疗白癜风已有长达 1400多年的历 史 ,疗效肯定 ,但机理不清 ,基础研究的薄弱已成为是制约中医 药治疗白癜风研究发展的 "瓶颈 " ,只有 "瓶颈 "突破 ,疗效才能 提高。 　　 (3)申报治疗白癜风的中药新药的注册资料中存在的以下 问题 : 　　①药效学试验模型简单单一 ,为确证其用于白癜风的有效 性提供的信息较少。 　　②药效学模型多选择化学脱色法 ,很少应用自发性白癜风 动物模型进行评价 ,因此 ,得出的结果千篇一律 ,也未选择针对 中药组方特点的有效性评价模型进行研究 ,因此 ,未显示出中 药治疗白癜风的优势或特色。 　　③分离纯化后的有效部位制剂应与复方制剂的多途径、多 靶点作用特点有所不同 ,但许多研究却未显示出具有针对性靶 点作用的特性 ,如药效学试验证明不但具有促进酪氨酸酶活 性、促进黑素细胞生长、促进黑素或黑素小体生成的作用 ,还具 有广泛的免疫调节作用等等。 　　④药效学试验显示出的对皮肤黑色素细胞有显著增殖作 用的结果 ,对是否能引发细胞突变有担忧 ,在全面评价有效性 和安全性方面考虑的不甚全面。 　　⑤对具有促进皮肤黑色素细胞增殖作用的药物 ,在进行长 期毒性试验时未重点设计观察对皮肤黑素细胞等的影响观察 指标 ,即安全性评价中未结合药物作用的靶器官进行试验设 计。 　　⑥临床试验方案中的主要问题是未针对临床前的有效性 试验结果确定临床试验的目的 ,制定更具针对性的临床观察指 标等。 　　针对上述问题 ,提出以下建议 : 　　 (1)临床前研究 :应密切关注白癜风的基础研究进展 ,包括 发病机制、动物模型、化学药物研发及中医药研究的进展 ,加强 基础研究。针对中医药治疗白癜风的优势和特色 ,进一步开展 中医药治疗白癜风的机制研究 ,如提高酪氨酸酶活性的机理研 究 ,促进黑素细胞修复、增殖、移行、功能活跃的机理研究 ,对黑 素代谢调控系统如黑素细胞刺激素、角朊细胞等细胞因子、抗 黑素抗体、巯基、自由基的影响的基础研究 ,寻找中医药治疗白 癜风的物质基础和作用机制 ,突破制约中医药白癜风治疗研究 中的 "瓶颈 "。 　　 (2)临床研究 :目前新的《中药新药治疗白癜风临床研究指 导原则 》尚未制定。但临床研究中应执行新药研究的一般原 则 , 不能仅仅拘泥于旧的指导原则。在制定试验方案时应结合 临床前药效学试验结果 ,针对药物特性或组方特点 ,明确临床试 验目的 ,制定具有针对性的试验方案。 5 　结语 　　白癜风病因病机的复杂性导致了治疗研发领域的难度。因 此 ,更应加强基础研究 ,在现阶段 ,应综合考虑白癜风的多种复杂 作用因素 ,思考如何将诸多的学说与白癜风发病类型及确立有效 治疗方案联系起来 ,以形成一套更加完整的有效性评价体系。 参考文献 1　李振鲁 , 白慧玲 ,赵粤萍 ,等. 白癜丸治疗白癜风临床疗效及其对小 鼠免疫功能影响的实验研究. 上海中医药杂志 , 2002; (10) ∶34～36 2　史国兵. 白癜风的发病机制及其治疗药物的现状. 药学实践杂志 , 2003; 21 (1) ∶8～10 3　屈岚 ,薛长连 ,李成建 ,等. 中医药治疗白癜风研究探要. 中医药学 刊 , 2004; 22 (3) ∶529～531 4　赵静 ,朴菊 ,王归真. 白癜风的发病机制与临床治疗. 实用医技杂志 , 2004; 11 (4) ∶504～506 5　李明 ,张学军 ,杨森. 白癜风病因的研究进展. 中国麻风皮肤病杂志 , 2003; 19 (4) ∶363～365 6　刘瓦利. 白癜风的中医辨证与治疗. 中国临床医生 , 2005; 33 ( 2) ∶ 50～52 7　龙子江 ,白玫 ,樊彦 ,等. 化学脱色法制备白癜风动物模型. 安徽中医 学院学报 , 1997; 16 (6) ∶60～61 8　龙子江 ,吕晓英 ,樊彦 ,等. 白癜风模型动物酪氨酸酶含量及血液流 变性改变. 安徽中医学院学报 , 2000; 19 (5) ∶53～54 9　龙子江 ,吕晓英 ,樊彦 ,等. 消白灵片对白癜风模型动物血液中酪氨 酸酶含量和血液流变学的影响. 中国中医药科技 , 2001; 8 (1) ∶40 10　谢勇 ,盛国荣. 自制祛白酊对白癜风动物模型的实验研究. 皮肤病 与性病 , 2002; 24 (3) ∶2～3 11　吴向东 ,王兰. 氢醌对皮肤的脱色素作用及其有害影响. 中国公共 卫生学报 , 1997; 16 (5) ∶319～320 12　雷铁池 ,朱文元 ,夏明玉 ,等. 甘草酸、熊果苷及氢醌对小鼠黑色溜 细胞黑素生成影响的比较研究. 临床皮肤科杂志 , 2000; 29 (2) ∶69～72 13　何文 ,韩瑞玲 ,罗顺德. 82甲氧补骨脂素脂质体凝胶对白癜风模型豚 鼠的治疗作用研究. 中国药房 , 2005; 16 (2) ∶92～94 14　沈丹蓓 ,孙建方. 白癜风相关研究领域中常见的动物模型 国外医学 皮肤性病学分册 , 2004; 30 (4) ∶226～228 15 　Smyth JR J r, McNeil M. 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