,
展望
自然界及机体内发现的大量活性肤化合物虽然
存在生物稳定性差 的缺点 , 制约 了将它们直接作为
治疗药的可能 , 但这些 活性肚大大丰富了传统药物
化学所积累的先导物资源 。 笔者介绍 的改造肤化合
物的成功事例多是 近 几年取得 的成果 。 统计
明 ,
最近 年改构肤或拟肤类候选药物 以每年近百种
的速度被开发出 。 因此充分利用不断出现的活性肤
为先导物 , 结合 日渐丰富的结构改造手段 , 将是一条
合理 的开发新药的捷径 。
〔作者简介 〕 王 德 心 一 , 男 , 研 究 员 , 博 士 生导 师 。
主要从事肤结构改造 及 活 性小 分 子 药物设 计 与合 成 研 究 。
联 系电话 , 一 〔 。 。
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参 考 文 献 」
王德心 活性肚与药物 开 发 「 北 京 科学 出版社 ,
田玲 , 路学智 瑞林类人 工 合成肤类药物的研究进展 〕中
国新药杂志
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中国新药杂志 年第 卷第 期
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编辑 杨青 接 受 日 期 一 一
定量吸入气雾剂处方设计应考虑的几个问
魏农农 ’ , 苏 敏 ,
国家食品药品监督管理 局 药品审评 中心 , 北京
解放军第三 军医大学药学院 , 重庆
〔摘要 」 肺部具 有吸 收表面 积 大
、
吸 收部位血 流丰富
、
可避 免肝 脏首过 效应 以及 上皮屏 障薄
、
膜通透 性高等优
点 , 因此 , 采用 定量 吸入 喷雾剂进 行肺 部给 药得到极 大 的重 视 。 现 参 考美国
、
欧 盟 关于 吸 入 制剂相 关指 导原
则 , 并结合 国 内气雾剂的研 发和生产的具体情况 和我国药典
,
对定 量 吸 入 气雾剂的处 方 设 计 中应该 考虑 的 一 些 主
要问题进行 了综述
〕
〔关键词 」 肺部给药 吸 入 气雾剂 处方设 计
中图分类号 文献标识码 文章编号 〕 一 一 一
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, 中国新药杂志 年第 卷第 期
一 一
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随着对肺功能和肺疾病的深人 了解 , 肺部给药
具有吸收表面积大 、吸收部位血流丰富 、可避免肝脏
首过效应以及上皮屏障薄
、膜通透性高等优点 , 治疗
范围正在扩大 〔’川 , 并得到越来越多 的重视 。 如治
疗糖尿病的胰岛素气雾剂和用 于骨质疏松 、 变形性
骨炎治疗的鲤降钙素粉雾剂 〔’」。
现参考美国 、欧盟关 于吸人制剂相关指导
原则 〔‘ 一 〕, 并结合国内气雾剂 的研发和生产 的具体
情况和我 国药典 〔’
, 〕, 对定量 吸人气雾剂 的处 方设
计中应该考虑的问题提出观点和看法 , 供同行参考 。
定量吸入气雾剂的概念
气雾剂系指将含药溶液或混悬液与适宜的抛射
剂组成的混合溶液 , 它们共同分装于具有特制阀门
系统的耐压容器 中 , 使用时借助抛射剂 的压力将 内
容物成雾状喷出 , 患者主动吸人 , 发挥局部或全身治
疗作用 。 气雾剂按 照处方组成可分为 溶液型气雾
剂和混悬型气雾剂 。 定量气雾吸人剂则是指规定了
每一欲的剂量的气雾吸人剂 。
气雾器的基本组成
气雾器在气雾剂 的研发 过程 中具有重 要 的地
位 。 气雾器的组成包括耐压容器
、 定量 阀门系统和
喷射装置 计量 阀杆 , 喷 嘴 , 气体膨胀室 。 耐 压容
器的材料一般分为铝质和玻璃 。 由于铝质容器具有
轻便 、耐压 、廉价 、惰性 , 现在气雾剂的耐压容器一般
选用铝质罐 。 但玻璃罐在某些情况下用于某些溶液
性气雾剂 。 定量阀门系统对气雾器的质量
、
疗效具
有重要作用 。 定量 阀门系统直接与给药剂量 的准确
胜 、产品质量的稳定性等密切相关 。
气雾剂的处方组成
根据处方中药物与辅料 的组 成 , 大致可分为
种处方组成 。
药物 、 抛射剂组成的系统
该处方 中仅含药物和抛射剂 。 药物可以是溶解
或混悬在抛射剂 中 。
药物 、助溶剂 、抛射剂组成的系统
该系统中加入少量的极性或挥发性 的助溶剂 以
改善药物的溶解或混悬状态 。 常用 的助溶剂有 无
水 乙醇
、丙二醇 以及具有挥发性 的饱和烃 。 处方 中
助溶剂的加人量需要在处方筛选 以及 优化过程 中
确定 。
药物 、表面活性剂 以及抛射剂组成的系统
在处方 中加人表面活性剂主要是使药物更好地
混悬在溶剂中 , 同时具有润滑作用 而改善阀门系统
的工作性 能 。 常用 的表 面 活性 剂有 吐 温
、 司盘
、 油酸以及磷脂酞胆碱等 。
药物 、表面活性剂 、助溶剂 、抛射剂共 同组成的
系统
这类处方组成使用最多 , 加入助溶剂有助于增
加表面活性剂的溶解性 , 从而提高处方 的物理稳定
胜 。 气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道薪膜和纤毛
无刺激性 、无毒性 。
气雾剂处方研究
气雾剂处方研究包括对原料药和辅料 的考察 、
处方的设计和优化等研究工作 。 处方研究与气雾剂
的质量研究
、
稳定性乃至安全性和有效性密切相关 。
处方研究是制剂质量研究 的基础 。 在气雾剂的处方
研究中主要考虑 以下问题
原料药的理化性质
无论是溶液性气雾剂还是混悬型气雾剂 , 主药
的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响 。 在气
雾剂的处方研究中首先应对原料药的理化性质有清
晰的了解和认识 。 影响气雾剂 中药物的理化性质主
要有 值 、 值 、密度
、 粒度分布
、 粉末 的表面特
征 、粉末形状
、多晶型 、 晶型 、无定型态 、光学异构体 、
水分
、
溶解度
、
溶剂化 或水合状态 、 比旋度 以及原料
药在制剂生 产过程 中可 能受生 产 环 境 的影 响等 因
素 。 对于混悬型气雾剂 , 可能 因为药物在粉碎或储
存条件下发生的转晶而影响疗效 。
此外 , 主药的质量标准如残 留溶剂
、 杂质 限度 、
纯度 以及微生物限度等也应予 以充分的考察 。
辅料的种类和用量
抛射剂 抛射剂作为气雾剂 中药物 的驱动
力 , 在处方 中占有重要作用 。 常用 的抛射剂有 氯氟
烷烃类 , 氟里 昂 , 和 氢 氟烷烃类
两类 。 在处方 中常见一种或几种抛射剂联合使用 ,
以达到理想的抛射动力和稳定性 。
一 一
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由于 对臭氧层 的破坏和对 环 境的影 响 ,
年的蒙特利尔公约要求各国在 年禁止使
用此类抛射剂和致冷剂 。 因而对环境无破坏作用的
逐步开始使用 , 目前 国 内外常用 的 类抛
射 剂 有 四 氟 乙 烷 和 七 氟 丙 烷
。 不含氯 , 不破坏 大气臭氧层 , 目前
有舒喘宁和 个类 固醇药的 气雾剂在欧洲上
市 。 的理化性质基本与 一致 , 其 目前正逐
步取代 作为气雾剂的抛射剂使用 。
气雾剂中的其他辅料 气雾剂中的其他辅
料包括助溶剂
、
表面活性剂 以 及润滑剂 。 在处方研
究时 , 应对这些辅料在吸人给药途径下辅料的安全
性有充分的认识 ①辅料的用量过大超过 同类产品
中辅料的用量 。 ② 没有在吸人气雾剂 中使用过 的
辅料 , 即改变给药途径的辅料 。 ③ 新的辅料用于吸
人制剂 。 以上 种情况应该提供必要的安全性试验
数据以说明此种条件下辅料的安全性 。 对于药典收
载的可用于吸人制剂的辅料 , 如助溶剂无水乙 醇应
该严格控制水分 表 面活性 剂卵磷脂应该严格控制
磷脂 中磷脂酞胆碱
、
磷脂酞乙醇胺
、
磷脂酞肌醇 以及
降解产物三酞甘油
、 胆 固醇 、 鞘磷脂
、
溶血性磷脂的
含量 油酸应该对性状 、纯度 以及未知的脂肪酸的含
量进行控制 。
除考虑辅料 的质量标准外 , 辅料的种类和用量
也影响药品的质量 。。 如处方 中加 人过量 的吐 温
或司盘 可能会使整个体系的赫度增加 , 在药物喷
射过程 中可能 由于就度的变化而使每喷主药含量不
均匀
、
喷出药物的粒度变大
、
药物在容器中的残留量
增加等 。 这些将直接导致药物的给药剂量 的不 准
确 , 影响药物的疗效 。
剂量 的设计 气雾剂在使用和储存条件下 ,
可能存在 以下现象 ① 一部分药液 由于抛射剂的压
力降低而残留在 容器 中 。 ② 药物吸附在容器壁和
阀门系统 , 造成一部分药物无法随抛射剂喷出 , 特别
是对于混悬型气雾 剂这种 现象较易产生 。 ③ 喷射
出的药液附着在喷嘴 , 没有完全被患者吸人 。 ④ 由
于阀门系统 的密封性 不好 , 导致抛射剂在储存条件
下的泄漏 , 使部分药 物 残 留在 容器 中而 无 法使用 。
对于可能产生的上述情况 , 在处方筛选 和研究 时应
该充分考虑到处方的投药剂量 。 在 了解上述因素可
能导致的剂量上 的损 失的基础上 , 在处方筛选 中应
适量多加人一定量的药物 。
药物的微粉化 对 于混悬 型气雾剂 , 首先要
进行药物的微粉化处理 。 常用的微粉化工艺有研磨
一 一
中国新药杂志 年第 卷第 期
法 球磨机
、
能流磨 和喷雾干燥法 。 对于具有多晶型
的药物 , 在使用研磨法进行微粉化处理时 , 药物晶型
的变化值得关注 。 在利用喷雾干燥法进行微粉化处
理 , 需要注意药物在溶剂中晶型和溶剂化物的产生 ,
同时对于此过程可能产生 的水分或其他有机溶剂也
需要在处方筛选时严加控制 。 此外 , 微粉化后的粉末
的粒度分布 、流动性 、堆密度
、
表面电荷 、粉末表面的
形态等粉体学特性也应该有必要的认识和考察 。
药物或雾滴的粒度及其分布 根据支气管
、
细支气管以及肺部的解剖和生理构造 , 为使药物有效
地分布或沉积在上述部位 , 要求药物或含药雾滴的粒
度在 产 左右 。 过大 拼 或过小 拜 的
粒度均不能使药物沉积在上述部位 , 而降低疗效 。 所
以吸人气雾剂对于药物或含药雾滴的粒度一般要求
控制在 拜 , 其中大多数应为 拜 以下 。 对于混悬
型气雾剂 , 在处方筛选过程 中 , 不但要求将药物粉碎
在 拜 左右 , 控制微粉化药物 的粒度 分布 , 求 出
, , 的粒度分布数据 , 而且还应该重点考察
样品中药物喷出后的粒度分布 有效部位沉积率 , 应
该使药物喷出后的粒度分布在 拜 附近 。 粉末粒度
的测定可以采用激光散射粒度仪
、 显微镜法等方 法 。
药物喷出后的粒度分布可以参考中国药典 版的
方法或国外药典收载的方法测定 ’
· , 吕 。
水分 水分对气雾剂 的质量具有较大 的影
响 , 处方 中的水分含量较高直接导致抛 射剂 的压力
降低 , 药物在容器 中的残留量增加 。 产 品中水分 的
来源 主要有 ① 原料 和辅料 中带进 。 ② 生 产环境
引人 。 ③ 容器 和生产用具带人 。 所 以在处 方 筛选
过程中 , 应保证原料药的水分保持一定 , 对添加的所
有辅料的水分也应该严格控制 。 如果处方 中加人无
水乙醇作为助溶剂 , 则应该严格控制无水乙 醇的含
水量 。 对于易吸湿 的原料药 , 应考虑 到生 产环境 以
及生产用具
、
容器中水分的带进 。
药物的絮凝 在混悬 型气雾剂 的处方筛选
过程 中应该特别予 以 关注 。 作为混悬 液 , 药物和分
散溶媒存在密度差 , 必然会在一定时间内产生沉降 。
如果这种沉降现象不能在震摇 条件下分散均匀 , 势
必严重影响药品的使用 。 所 以在混悬型气雾剂如何
防止药物的絮凝 , 这是需要在处方筛选 密切 关 注的
问题 。 为了有效降低药物 的絮凝 , 制 剂 上 常用 的方
法有 减小药物粒度 , 使微粉化的药物颗粒充分混悬
在溶媒 中 加人表 面活性剂 , 使颗粒 润湿 , 降低颗粒
表面与溶媒的表面张力 加人适 量 的辅料 以增加溶
媒 的赫度 , 可 以 有 效 降低 颗粒 之 间 的聚 积和 沉 降 。
,
但赫度的增加反过来对药物的抛射 、每次给药的剂
量 以及药物的颗粒均有显著影响 加人反絮凝剂 , 反
絮凝剂可以有效防止药物颗粒沉积后 的结块 , 使沉
降的颗粒易于分散 。 但在吸人给药途径下 , 反絮凝
剂的加人是否会引发潜在的安全隐患 , 需要在处方
筛选 中提供充足的实验依据或文献依据 。
抛射剂配 比 为了适应气雾剂的临床分散
度的要求 , 单一抛射剂往往不能满足要求 , 如抛射剂
本身蒸气压低于大气压时便不能单独使用 , 这时应
根据不同抛射剂蒸气压 的不 同混合使用 , 在处方筛
选时 , 应 了解所选用抛射剂的蒸气压 , 如果 种抛射
剂混合使用 , 则应该按照每种抛射剂的蒸气压 以及
所 占的摩尔分数 , 计算混合后 的蒸气压 , 通 过 调节
抛射剂的 比例达到符合临床需要 的蒸气压 。 常用
的混合抛射剂组成 以及在不 同 比例条件下 的蒸气
压见表 。
表 混合抛射剂组成比例和蒸气压
中国新药杂志 年第 卷第 期
虑的是吸人剂量能够精确和有效 。 因此 , 在定量吸
人气雾剂的产品设计和生产过程中不仅需要考虑制
剂的处方 , 还必 须考虑到包装容器 和喷雾 吸人泵 。
目前已经有专业公司专门生产吸人泵 , 但是 , 在精确
定量和保证药物能够全部吸人等方面还存在一些技
术问题 如容器和喷头的附着 。 同时 , 为 了保证药
液能够完全雾化和精确喷出 , 需要采用抛射剂和保
证容器内一定的压力 。 此外 , 对于极低剂量 的药物
给药 , 是定量吸人面临的另一个挑战 , 需要药物学家
和
师的通力合作 。
〔作者简介 〕 魏农农 一 , 男 , 博士 , 副主任 药师 , 主 要
从事药品 的技 术审评 工 作 。 联 系 电话
, 一 。
〔通讯作者 」 苏敏 一 , 男 , 博士 , 副教授 , 主 要从事新
型给药系统和新药研 究工 作 。 联系电话 ,
。
参 考 文 献
混合抛射剂
化
不 同比例 蒸气压 密度 ’
,﹁厂
‘
,,
通过对上述各影响因素和条件的考察 , 结合气
雾剂基本性能
, 选择 个以上 的基本考察项 目 ,
对考察合格的处方样 品进行必要 的影 响因素试验 。
根据对关键项 目的考察结果 , 筛选 出相对满意 的处
方 。 得到的处方尚需要通过加速试验和长期 留样试
验研究对处方进行全 面 的评价 。 由于气雾 剂 的 临
床疗效不仅与制剂本身有 关 , 其疗效与不 同年龄 、
不 同性别 以及不 同的病理条件密切相 关 , 所 以 , 气
雾剂的处方也可 以根 据临床试验结 果做 出适 当的
调整 。 通过体外的质 量控 制 以及 临床疗 效确定 最
佳的处方组成 。
结语
综上所述 , 吸人给药系统在临床上具有光 明的
应用 前 景 。 如 蛋 白质 药 物 和 多 肤 药 物 的 吸 人 给
药 ’〕。 在选择 和设计 吸入给药 系统 时首先需 要 考
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赛小婷 , 王莉 肺吸人给药剂型 的研究进展 「 西北 药学杂
志 , , 一
中华人 民共和国药典 「 年版 二 部 北 京 化学 工 业 出
版社 , 附录 一
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编辑 杨青 接受 日 期 一 一