关于干混悬剂_混悬颗粒共性问题的探讨

关于干混悬剂、混悬颗粒共性问题的探讨 王震红 , 杨永刚 , 蒋　煜1 (辽宁省药品检验所 , 沈阳 　110023 ; 　1 国家食品药品监督管理局药 品审评中心) 摘要 : 　《中国药典》2005 年版收入了 2 种口服混悬型制剂 : 干混悬剂和混悬颗粒 , 这 2 种制剂在定义、 处方工艺以及质控等方面存在一些重叠和模糊 , 不利于对其评价和管理。通过探讨 2 种制剂的异同点 , 为合理评价该 2 种制剂提供思路。 关键词 : 干混悬剂 ; 混悬颗粒 ; 定义 ; 处方工艺 中图分类号 : R921 　　文献标识码 : A 　　文章编号 : 100227777 (2007) 0920692204 The Common Problems in the Dried Suspensions and Suspended Granules Wang Zhenhong , Yang Yonggang and Jiang Yu1 ( Liaoning Provincial Instit ue for Drug Cont rol , Shenyang 110023 ; 　1 Center for Drug Evaluation) ABSTRACT 　The China p harmacopoeia in 2005 has cited two kinds of oral administ ration and mixed formulations : dried suspensions and suspended granules1 There is some overlay and f uzzy in t he definition , t he p rescrip tion craf t , t he quality cont rol and so on between t hem , which are unfavorable to t heir appraisal and t he management correctly1 This paper discussed t he similarities and differences between the two formulations for t he evaluation of t he two product s to p rovide a reasonable idea1 KEY WORDS 　dried suspensions ; suspended granules ; definition ; p rescription craf t 1 　各国药典关于混悬剂及颗粒剂的要求 根据《中国药典》定义 , 混悬剂 (Suspensions) 系指难溶性固体药物以较胶粒大的微粒分散在液体 介质中形成的分散体系。它属于粗分散系 , 分散相 有时可达总重量的 50 % , 也包括干混悬剂或混悬 液。干混悬剂系指将混悬剂制成干粉的形式 , 临用 时加水或其他液体分散介质 , 制成高含量混悬剂。 颗粒剂 ( Granules) 系指药物与适宜的辅料制 成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂 , 按其溶解性能 可分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒 等。混悬颗粒系指难溶性药物与适宜辅料制成一定 粒度的干燥颗粒剂 , 临用时加水或其他适宜的液体 振摇即可分散成混悬液供口服。 适宜于制成上述剂型的药物一般具有以下特 点 : 凡要求的剂量在给定的溶剂体积内不能全部溶 解的难溶性药物 , 或味道不适、难于吞服或 2 种 液体混合时溶解度降低的药物 , 为了产生长效作用 或提高在水溶液中稳定性的药物 , 等等。 1、表 2 为各国药典对两种制剂的描述。 《中国药典》中口服混悬型制剂有 : 颗粒剂 (混悬型) 、口服混悬液、干混悬剂。混悬剂需检测 沉降体积比 , 而颗粒剂 (混悬型) 需检查粒度 , 其 他项均一致。 《欧洲药典》及《英国药典》基本相同 , 在颗 粒剂描述中“有些颗粒剂可分散于水或其他适宜的 液体后服用”与混悬颗粒概念相似 , 但颗粒剂分类 中无混悬颗粒概念 ; 混悬剂归属于口服液体制剂类 别中 ; 颗粒剂及混悬剂需检查的项目相同 , 均为含 量均匀度或重量差异 , 颗粒剂粒度检查、混悬剂沉 降体积比检查未纳入制剂通则中。 《美国药典》的制剂通则较简单 , 仅将混悬剂 及不同分类的混悬剂概念进行了描述 , 制剂通则中 未规定需检测的项目。 　　《日本药典》关于颗粒剂、混悬剂概念较笼 统 , 但关于颗粒剂明确规定检查粒度 , 混悬剂沉降 体积比检查未纳入制剂通则中。 2 　各国药典关于抗生素类干混悬剂、混悬颗粒的要求 具体规定见表 3、表 4、表 5。 296 中国药事 2007 年第 21 卷第 9 期 表 1 　混悬剂制剂通则要求 名称 基本概念 分类 需检验项目 中国药典　 系指难溶性固体药物 ,分散在液体介质中 , 制成供口服的混悬液体制剂。 混悬液、干混悬剂、浓混悬液 装量、干燥失重 (21 0 %) 、沉降体积比 (01 9) 、 含量均匀度 (单剂量) 欧洲药典　 口服液体制剂系由一种或多种活性成分在 赋形剂中所组成的溶液剂、乳剂或混悬剂。 口服混悬剂可允许出现沉积物 ,但振摇后即 分散。 溶液剂、乳剂、混悬剂 含量均匀度 (单剂量) 英国药典　 系由一种或多种活性成分混悬于适宜的赋 形剂中的口服液体制剂。混悬的固体放置 后可缓慢分层 ,经振摇后应易于分散。 同欧洲药典 同欧洲药典 美国药典　 混悬剂为一种液体制剂 ,其液体溶媒中包含 了分散于其中的固体颗粒。 口服混悬剂、外用混悬剂、耳 用混悬剂、眼用混悬剂 无 日本药局方 是将分布很细的药物混悬于液体赋形剂中 制成液体制剂。 无 无 表 2 　颗粒剂 (混悬颗粒) 制剂通则要求 名称 基本概念 分类 需检验项目 中国药典　 系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度 的干燥颗粒状制剂。混悬颗粒 :系指难溶性 固体药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥 颗粒剂。临用前加水或其他适宜的液体振 摇即可分散成混悬液供口服 可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗 粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释 颗粒 重量差异 (单剂量) 、含量均匀度 (小于 2mg) 欧洲药典　 系由固态干燥粉末集结的足以耐受贮运操 作的颗粒组成。其中有些可吞服、可嚼服 , 有些可溶解或分散于水或其他合适的液体 后服用。 泡腾颗粒剂、包衣颗粒剂 (一 般为多剂量) 、肠溶颗粒剂、改 良释放颗粒剂 重量差异 (单剂量) 、含量均匀度 (小于 2mg) 英国药典　 同欧洲药典 同欧洲药典 同欧洲药典 日本药局方 系指将药物或其混合物制成颗粒的剂型 颗粒大小分布试验、崩解时限 表 3 　《中国药典》的具体规定 品种 性状 检测项目 头孢拉定颗粒　　 本品为混悬颗粒 粒度检查　 头孢克洛颗粒　　 本品为混悬颗粒 粒度检查　 阿奇霉素颗粒　　 本品为混悬颗粒 粒度检查　 罗红霉素颗粒　　 本品为混悬颗粒 粒度检查　 头孢拉定干混悬剂 本品为加矫味剂粉末 头孢克洛干混悬剂 本品为细小的颗粒或粉末 阿奇霉素干混悬剂 本品为颗粒或粉末 罗红霉素干混悬剂 本品为粉末 表 4 　《英国药典》2004 年版的具体规定 (1) 品种 性状 检测项目 头孢克洛干混悬剂 主药与适宜的矫味剂组成口服 混悬液 ,在服用前将干组分分散 于一定量的水中 ;干组分是由所 需的粉末和颗粒组成。 / 头孢拉定干混悬剂 同上 / 其他颗粒剂　　　 加或不加赋形剂组成的颗粒 / 注 (1) :无头孢克洛颗粒、头孢拉定颗粒 2 品种。 表 5 　《美国药典》的具体规定 品种 性状 检测项目 头孢克洛口服混悬剂　 由主药及其辅料组成的干 混和物/ 头孢羟氨苄口服混悬剂 同上 / 　　关于具体品种《中国药典》规定较混乱 , 头孢 克洛、阿奇霉素干混悬剂、颗粒剂性状规定有交 叉 ; 颗粒剂规定为 : 混悬颗粒 ; 干混悬剂规定为 : 细小的颗粒或粉末 ; 不同之处为混悬颗粒需检测粒 度 , 而由颗粒组成的干混悬剂不需检测此项 ; 同为 单剂量干混悬剂的头孢克洛、头孢拉定 , 因前者性 状中有颗粒 , 不检查沉降体积比 , 后者为粉末 , 需 检查沉降体积比 ; 同为粉末状干混悬剂 , 头孢拉定 检查沉降体积比 , 而罗红霉素未进行。 《英国药典》将混悬剂分为混悬液及干混悬剂 , 列表中 2 个品种均为干混悬剂。性状中均规定组 成中可有粉末和颗粒 , 均不需进行沉降体积比检 396中国药事 2007 年第 21 卷第 9 期 查 ; 而颗粒剂概念较笼统 , 具体品种查阅无混悬颗 粒品种 , 由此可见混悬剂与颗粒剂无交叉内容 , 且 颗粒剂不需检查粒度。 《美国药典》关于干混悬剂概念较清晰 , 即为由 主药及其辅料组成的干混和物 , 同时《美国药典》无 颗粒剂剂型 , 干混悬剂不需检查沉降体积比。 3 　干混悬剂与混悬颗粒的异同 311 　干混悬剂 干混悬剂属于混悬剂 , 加水分散后 , 应符合混 悬剂的质量要求 , 混悬液中的微粒应均匀分散 , 不 应迅速下沉 , 沉降后不应结成饼块 , 经振摇后应迅 速再分散。理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳 定性 (主要取决于主药的性质) 外 , 还应 (1) 沉 降缓慢 , 沉降后轻轻振摇能再分散 ; (2) 混悬微粒 的大小在长期贮存中应保持不变 ; (3) 容易倾倒。 上述为混悬剂的物理稳定性。 31111 　处方与制备工艺 　混悬剂分散相 (药物) 微粒大于胶粒 , 微粒布朗运动不显著 , 易受重力作 用而沉降 , 即动力学不稳定体系。因此 , 混悬剂的 处方设计应充分考虑微粒聚集与沉降等问题。根据 上述特点制备工艺中可加入稳定剂 , 包括 : (1) 润 湿剂 : 疏水性药物配制时必须加入润湿剂 , 使其能 被水润湿 , 润湿剂应具有表面活性作用 , 具有合适 的溶解度。(2) 助悬剂 : 增加混悬剂中分散介质的 黏度 , 从而降低药物微粒的沉降速度 , 防止微粒间 互相聚集或结晶的转变。 (3) 絮凝剂与反絮凝剂 : 降低 Zeta 电位 , 使微粒间排斥力低于吸引力 , 微 粒成疏松的絮状凝聚体。 31112 　质量研究 　除口服制剂通用检查项目外 , 需结合干混悬剂的剂型特点进行考察 , 物理稳定性 是重点研究内容 , 一般来说以下几方面内容可以反 应物理稳定性 : 沉降体积比 : 用 F 表示 , F 值越大 , 表示沉降 物的高度越接近混悬剂的原始高度 , 混悬剂就越稳 定。 微粒大小 : 测定大小及其分布情况 , 可粗略地 预测混悬剂的稳定性。可直接用光学显微镜观察 , 或用库尔特粒度分析仪测定 , 也可用沉降分析法测 定微粒大小及分布 , 如沉降天平法。 絮凝度 : 比较混悬剂絮凝程度的重要参数 , 可 用β表示 , β值越大 , 絮凝效果越好 , 混悬剂亦越 稳定。 Zeta 电位 : Zeta 电位高低可反映微粒带电多 少 , 亦可反应微粒间斥力强弱 , 理想的混悬剂应将 Zeta 电位调整在适当范围内 , 使微粒形成絮凝。 粘度与流变参数 : 粘度对混悬剂稳定性关系较 大 , 但粘度过大会影响其流变性 , 实践中常加入塑 性物质用以调整合适的塑变值。 31113 　质量 　《中国药典》2005 年版明确要 求混悬剂需进行沉降体积比的检测 , 以保证其物理 稳定性。 312 　混悬颗粒剂 混悬颗粒属于颗粒剂的一种 , 应符合颗粒剂的 质量要求。颗粒剂中的药物与辅料应混合均匀 , 颗 粒应干燥、色泽一致 , 无吸潮、结块、潮解等现 象。颗粒剂通常需要制粒 , 其粒度和粒度分布应在 一定范围内。 31211 　处方与制备工艺 　混悬颗粒在制备的过程 中必须制粒 , 其粒度必须控制在一定的范围内。由 于对物理稳定性无特殊要求 , 不需加入助悬剂、絮 凝剂及反絮凝剂辅料。 31212 　质量研究 　作为颗粒剂 , 应该参考《中国 药典》2005 年版颗粒剂项下对制剂进行质量研究 , 另外由于制粒过程 , 且主药在水中溶解度不好 , 主 药的溶出过程是药物吸收的限速过程 , 应对溶出度 进行研究。 由于颗粒无需保持混悬剂的物理稳定性 , 处方 中不加助悬剂、絮凝剂与反絮凝剂等辅料 , 一般不 需要对沉降体积比、絮凝度、Zeta 电位、粘度、 流变参数进行考察。 31213 　质量标准 　《中国药典》2005 年版明确要 求混悬颗粒需检查溶出度、粒度 (用以保证颗粒分 布的均匀性) 。 4 　讨论 从上述混悬剂和颗粒剂对物理稳定性要求不同 而在处方、工艺、质量研究等方面的不同要求 , 以 及国内外药典对混悬型口服制剂的定义不同可以看 出 ,《中国药典》2005 年版对干混悬剂和混悬颗粒 的界定标准比较模糊 , 主要表现在以下几个方面 : (1) 关于干混悬剂和混悬颗粒的定义。《中国 药典》2005 年版中 , 无论在制剂通则中对 2 种制 剂的定义 , 还是在对具体品种的描述中 , 其含义均 存在一定重叠或交叉现象。例如 : 关于性状一项 , 《中国药典》将部分混悬颗粒描述为“本品为混悬 颗粒”, 而部分干混悬剂品种描述为“本品为细小 的颗粒或粉末”。 (2)从制备工艺看 ,二者存在一定重叠。国内多 采用以下 3 种方法制备干混悬剂 : (下转第 726 页) 496 中国药事 2007 年第 21 卷第 9 期 相差 310 分钟。结果说明对保留时间的改变不大 , 各峰间的分离度能达到要求。 耐用性结果分析 　由于本品中提取物黄芩苷含 杂质较多 , 在实际的工作中存在的可变因素较易导 致方法无法实施 , 因此方法建立后比较测重方法耐 用性的考察 , 以确认方法本身对可变试验因素的抗 干扰能力情况 , 确保方法的可行性 , 可靠性。 315 　三组分色谱行为的考察 (1) 流动相中不加三乙胺 ; (2) 流动相中加三 乙胺 ; (3) 溶剂用甲醇 ; (4) 用作溶剂的流动相与 流动相的比例不同 ; (5) 流动相的 p H 值为 310 ; (6) 流动相的 p H 值为 516 ; (7) 流动相的极性较 小 ; (8) 流动相的极性较大。将以上八种条件分别 作为测定条件进行测定。 色谱行为分析　据三组分的色谱行为考察结果 可知 : (1) 当流动相 p H 值大于 5 和不加三乙胺时 马来酸氯苯那敏峰拖尾 ; (2) 当 p H 值为 31 0 , 黄 芩苷和盐酸甲麻黄碱的保留时间相似 , 不宜分开 ; 流动相极性较小时 , 盐酸甲麻黄碱与黄芩苷之间及 与杂质之间分离的不好 ; (3) 当增大极性时分离良 好 , 但马来酸氯苯那敏的保留时间明显增长 , 至近 1 小时 , 且马来酸氯苯那敏的浓度比其他 2 组分的 浓度低 30 倍 , 再加上峰扩展 , 几乎看不到马来酸 氯苯那敏峰。此现象用一元洗脱同时测定三个组分 不能实现。 4 　结论 根据上述一系列的试验现象 , 同时考虑到方法 广泛适用性 , 采用反相离子对 H PL C 法 , p H 值控 制在 413 , 用一个系统 , 一元洗脱法 , 为了增大马 来酸氯苯那敏的进样量 , 采用二次进样 (流动相 50 ∶50 , 测定盐酸甲麻黄碱及黄芩苷 , 浓度为 60 μg ·mL21 ; 流动相 40 ∶60 , 测定马来酸氯苯那敏 , 浓度为 50μg ·mL21 ) , 进样量为 20μL , 此条件解 决了本品存在的一系列问题 , 使各杂质之间、杂质 与主峰之间的分离度均符合要求 , 经方法学验证 , 确认本方法可行、简便、专属性强、准确度高 , 适 用于该制剂中三个组分同时测定 , 因本品中马来酸 氯苯那敏为小剂量 (1 mg/ 片) , 因此可用测定马 来酸氯苯那敏的方法测定本品中马来酸氯苯那敏的 含量均匀度。 参考文献 : [ 1 ] 　化学药品地方标准上升国家标准 [ S] 1 WS - 10001 - ( HD - 0031) - 2002 (上接第 694 页) 第一 , 粉末直接混合 ; 第二 , 药 物与辅料混合后制粒 , 与混悬颗粒制备工艺基本一 致 ; 第三 , 药物与部分辅料混合后制粒 , 再与剩余 辅料混合 , 此工艺产生的干混悬剂既有粉末又有颗 粒。毋庸置疑 , 第一种制备工艺完全符合药典对干 混悬剂的要求 , 即混悬液应均匀分散 , 而后两种方 法部分或全部颗粒与混悬颗粒类似 , 但如果将其归 属于混悬颗粒 , 其粒径可能难以符合《中国药典》 对颗粒剂的要求。 由于上述模糊界定 , 使对其的技术评价和后续 管理可能出现某种困难。如对于某些采用制粒的品 种 , 应该按照哪种剂型评价 ? 又例如对于某些在监 测期内的颗粒剂 , 其他申请人对处方工艺等不做任 何修改 , 按照干混悬剂申报 , 应如何评价 ? 等等。 基于此 , 为了进一步科学、有效地管理上述品种 , 建议做如下处理 : 第一 , 由于干混悬剂和混悬颗粒的定义存在重 叠或交叉的情况 , 建议将两种制剂合并 , 统一于混 悬剂中 , 同时将质控项目 (沉降体积比) 进行明确 规定 , 可参照国外药典单剂量干混悬剂沉降体积比 检查可不纳入标准中 , 多剂量干混悬剂沉降体积比 检查纳入标准中。 第二 , 仍维持目前《中国药典》对干混悬剂和 混悬颗粒的划分方法 , 但应该在定义上对二者进行 明确限定 , 同时应从处方、制备工艺等内容进行明 确区分 (例如 : 干混悬剂在性状项下应规定不能有 颗粒存在 , 在制备工艺中不应有制粒过程) , 使二 者无交叉内容。然后在此基础之上分别基于各剂型 特点进行质量研究和质量控制。 参考文献 : [ 1 ] 中国药典 [ S] 1 二部 , 2005 : 146 , 139 , 292 , 336 , 附录 14 [ 2 ] British Pharmacopoeia [ S] 1 2005 : 2158 , 2169 , 2301 [ 3 ] 美国药典 [ S] 1 29ed , N F24 , 2006 : 401 , 404 [ 4 ] European Phapacopoeia [ S] 151 2 , 2007 : 3140 , 3147 [ 5 ] 日本药局方 [ S] 1 第十四改正版 , 2001 : 8 627 中国药事 2007 年第 21 卷第 9 期