国外关于_沙利度胺_重新评价的启示

, 董江萍 国家食品药品监督管理局药品审评中心 , 北京 沙利度胺 酞咪呱嘴酮 , 仆 而 , 几 俗称反应停 。 年首先在西德合成 , 年在西德作为非巴 比妥类镇 静催眠药上市 , 由德国的 而 公司生产 , 按照 非处方药售卖 。 因还可减轻怀孕初期妇女的呕吐反应 , 很快 又在英国 、南美 、加拿大等其它国家上市 。 年德国首先确 定该药是造成上万名海豹肢婴儿出生的罪魁祸首 , 德国及其 它上市国家迅速撤市 。 的惨剧 , 成为药品不良反应的著 名案例 , 揭示当时各国对药品安全监管的缺陷 , 即没有要求 制造商提供该药对孕妇的影响试验资料 。 作为避免类似药品 惨剧再次发生的应对措施 , 美国国会 年颁布了立法 , 要 求药物在美国获准上市前必须进行严格的安全性实验 , 这成 为全球药品监管史上的重要一页 。 随着科学的不断进步 , 国外研究机构对 作用和 新适应证的研究不断深入 , 发达国家药品监管机构逐步认可 这些新的研究成果并批准该药重新应用于临床 。对于 类 己知具有严重毒性的化学物质 , 美国等药品管理机构为该药 设立专门的评价团队 , 在全面评估该药的基础上予以加快批 准 , 促进了研发者进一步研究己知毒性药品潜在临床益处的 积极性 通过设立严格的临床限制性使用等措施作为批准前 提条件 , 控制该类药品的风险 , 从而保证毒性药物有效发挥 临床治疗价值 。 美国 和欧盟药品管理局在该药审批过 程中的思路对我国药品研究机构和管理机构具有启示作用 。 美国食品药品管理 局 凡 如 , 药品审评与研究中心特殊病原体和免疫药品办公室审 批官员认为 “ 世纪 年代和 年代后期惨剧发生后 , 对 该药物的研究有些放缓 , 但从来没有真正停下来 ”’ 。 尽管 年代 “ 臭名昭著 ” , 没有获得 的批准 , 并导致全球临 床多年不用 , 但对它的研究从来没有被全球的研究者忽视 。 作者简介 黄江萍 , 主任药师 国家食品药品监誉管理局药品审评中心 研究方向 药品技术审评信 息研究和开发 卜伪口因网记 · © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中国执业药师 在该药撤市近 年后的当今 , 和欧盟药品局 根据科学研究结果分别批准了该药用于多个适应证 , 使其重 返临床 。 】 治疗麻风性结节红斑 撤市后不久的 “ 年有研究报告指出 , 对红 斑结节性麻风的全身症状以及皮肤的疼痛性炎症反应有缓 解作用 , 这一报告立即引起了医药学界对该药潜在临床价值 的兴趣和关注 。 年 月 号 , 鉴于 改变人体免疫系统应答能 力较强 , 通过了 皮肤病学与眼科学专家咨询委员会的 审评 , 给申请者 脚。 公司发出了临床 “ 可批准 ” 信 即 , 同意用于治疗麻风病并发症红斑结节性麻风 , , 。 认为 公司提交的临床数据可以明该产 品在严格的医学监督下使用治疗 , 其获益大于已知的风 险 。 然而 , 在做出最终的批准决定前 , 要求制药商 公司必须提交包括说明书终稿和严格的经销控制系统 及操作细节等其他信息 , 经 审评并同意后再批准 。 年 月 , 作为罕见病药物 甲 , 被 批准用 于红斑结节性麻风的治疗 。 至此 , 一度因为毒性被丢弃的 , 经重新评价 , 再次回归临床 。 子 、 抗血管生成作用走上了复兴之路 其他尚待批准的适应证 尽管目前 抗肿瘤 、 免疫调节作用机制尚未完全清 晰 , 己有的研究结果还显示 , 对其他疾病也可能具有 作用 ①抗肿瘤作用 根据美国 的研究 结果 , 对多种肿瘤都具有抗血管生成作用 , 研究表明 , 该 药除显示对多发性骨髓瘤的作用外 、对 肉瘤 、套细胞 淋巴瘤以及特发性骨髓纤维化都具有活性 。 ②免疫调节作用 对皮肤疾病 、 感染和自体免疫性 疾病均具有治疗的作用 , 包括与 感染相关的 口腔溃疡和消耗综合征 。 】 患者易患口腔和食管口疮 , 这 些溃疡性疮口创面深且大 、 患者疼痛难忍 , 常因不能进食导 致营养不 良 , 则具有防止 口腔和食管口疮性损伤的能 力 。 同时也对 病 、 系统性红斑狼疮的皮肤病变 、结节 病以及慢性移植物抗宿主病具有治疗作用’。 ③血管生成抑制作用 具有明显抑制新血管生长的 能力 , 它可能对于黄斑性病变 , 控制聚焦的视网膜中心部分 新血管过度增长具有治疗作用 。 联合用药治疗多发性骨 摘 多年来 , 多发性骨髓瘤患者临床治疗多以化疗为主 , 其 年生存率保持在 左右 。 提高多发性骨髓瘤患者的治疗 水平的手段一直在研究过程中 近年来的研究表明 , 可 以降低肿瘤坏死因子《 切 , 的分泌水 平 , 作为体内的一种化学介导因子 , 其水平的升高与疾 病相关 , 像严重感染如肺结核 、败血症和癌症等均引起 水平升高 。 升高的 水平可能对病人的状况造成伤害 , 一 些实验室的动物实验结果给予了证 明 沙利度胺具有降低 水平的能力 , 因而也同时兼具抗炎和免疫作用 。 研究还 表明 具有抗血管生成作用 , 多发性骨髓瘤的发生同其他 恶性肿瘤一样 , 与微循环中的血管生成有关 , 因此用 治 疗多发性骨髓瘤具有多重理论基础 。 年 月 , 批准 与地塞米松联合用药用于 多发性骨髓瘤的一线治疗 。 年 月 , 欧洲药品管理局 人用药品委员会 批准 与美法仑 , 左旋苯丙氨酸氮芥 、 泼尼松 联合用药 , 用于 岁以上 、 不能接受高剂量化疗的多发性骨 髓瘤患者 。 人用药品委员会对临床试验研究结果评价 认为 , 这一用法 , 对于 岁以上 、不能化疗的骨髓瘤患 者的利益大于风险 , 与常规治疗方法 比较 , 能够使患者的存 活期延长 个月 。 目前 , 治疗多发性骨髓瘤适应证也在澳大利亚 、 新 西兰 、韩国 、泰国 、美国等国家获得批准 。 该适应证的批准 , 表 明在临床上 除免疫调节作用外 , 又因其降低肿瘤坏死因 的审批特点 世纪 年代早期 , 面对 明显的毒副作用 , 以及 潜在多样的治疗领域申请 , 引起了美国 对于该药审批 的重视 , 年专门成立了一个 工作组 , 目的是使相关 部门在技术审评和安全性监测的要求保持一致性 。 尽管 存在安全风险 , 但生产商申请的适应证均属于 尚无治疗手段的疾病领域 , 美国《联邦管理法》 叙四扭 , 部分 款 规定对于 那些治疗严重的或危及生命的疾病的新药 , 如果己进行了相 关的安全性和有效性研究 , 可以为患者提供超出现有治疗方 法的益处 例如 , 对现有治疗手段失败的患者有效 、 对现有治 疗手段不能耐受的患者有效 、 或能够提高治疗疗效 , 该药就 可以实施加快审批并获准上市 。 据此 以罕见病治疗药 物 加快审批 , 并批准其上市 对于 批准上市后临床使用过程中潜在的风险的控 制 , 美国联邦管理法 一 即 , 部分 款 规定 对于拟批准上市的药品 , 如果 断定该药仅在限制条件下使用是安全有效的 , 为保证药 品的安全使用 , 会要求其上市后的产品同样应附加限制 性条件 , 有权提出限制经销商行为的要求 。 在美国获准临床使用的审批过程中 , 要求临 床试验在如下限制性的条件下 , 研究性地使用该药物治疗 疾病 。 提醒女性息者 即使服用一粒 也可能引起出生缺陷 ①如果不能避 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net , 免怀孕 , 不要服用沙利度胺 ②服用沙利度胺前 , 必须进行血 液和尿液检验证明没有怀孕 ③至少服用 个月前 , 禁 止性生活或者采用有效的避孕手段 , 此后继续常规避孕直到 末次服用沙利度胺后 个月 ④哺乳期不能服用 。 下述情况 出现 , 女性息者必须立即停止服药 如果月经周期推迟或者不规律 如果中止禁欲 如果停 止采用避孕措施 如果认为己经怀孕或确实怀孕 。 其中 , 女性 患者如果其月经不规律 , 还被要求按月或者更频繁地进行血 液或者尿液怀孕检测 。 如果患者发生阴道出血或者其错过了 一个月经周期 , 也将进行怀孕检查 。 提醒男性息者 在服用 期间和最后一次服药后至少 个月 , 必须禁 止性生活 , 或者使用避孕套 , 因为尚未确定精液中是否存在 药物 。 提吸所有的息者 仅为个性化治疗的处方药 , 不能与他人分享或者给 予他人使用 , 〕。 上述限制性使用条件在该药批准上市后均写入 药 品说明书中 。针对 的临床研究和上市后临床使用中存在 风险 , 基于自身的职责 认为 管理当局重要的是向公众 和患者解释如何使用药物 , “ 目的是使患者风险降至最小 , 并 认识到风险永远不可能是零 ’ 。 对于 与美法仑 、 泼尼松联合用药 , 用于 岁以上 、 不能接受高剂量化疗的多发性骨髓瘤患者的这一 用法 , 欧盟 人用药品委员会经过对临床试验研究结果 的评价 , 要求生产商在药品说明书中应严格写明 【警告 】及 【注意事项 】等信息 , 以及防止女性患者怀孕与对胎儿影响的 措施 。 的措施 , 不失为药品研发者和审批机构在重新评价己知严重 毒性药物临床应用新价值的可借鉴思路 。 药物创新的启示 相对而言 , 目前尽管 对新的适应证治疗的临床益处 大于风险 , 但长期使用却受到限制 , 因为该药不仅具有生殖 毒性 , 还存在其他的毒性反应 , 包括如末梢神经病 、 血 栓形 成 、 血细胞减少以及肝毒性等 。 该药自 年经 批准 上市后 , 不断要求制药商及时收集并申报不良反应案 例 , 不断进行药品说明书申请修正 , 其中 年 对制药商提交的 次药品说明书修改申请进行了审批 。 说 明规避此药的缺陷 , 开发新的高效低毒类似药品十分必要 目前 , 制药商利用 结构优势 , 重新开发了其衍生物 。 如 通过去除导致有机物突变或断裂的基团 , 使新化合物的作用 靶点更精确 , 生物学活性更好 , 不 良反应控制在可接受的范 围内 , 走通了创新药物的又一条途径 。 还有研究者己开始从 的基本化学结构出发 , 寻找能够抑制 合成的其他 类似物 。 目前 的类似物已有 多种 , 其中来那度胺 即 , 一 , 于 年 月作为罕见病 治疗药物获准上市 , 联合用药治疗多发性骨髓瘤 , 。 另 · 类似 物 一 也己进入 期临床 , 引起了医药 作 者的关注 。 因此 , 对具有严重毒性的化学物质 , 通过对其化学 结构进行优化或利用其优势基团创新化合物 , 是延续“ 老药 ” 长久生命力的重要手段 。 考文欲 启示 已知毒性药物再评价的启示 通常 , 对于创新的尚无长期临床用药经历的药品的诞 生 , 医药工作者和公众往往是欣喜多于安全性的担忧 , 更多 地认为给患者带来的只是福音 , 直至大样本量的临床应用展 开出现风险时 , 才顿悟任何药品均是风险与效益共存 。 撤市后 , 公众谈“ 反应停 ”色变 , 尽管在临床不断有探索性的 研究应用 , 但约 年未获得正式的临床使用“ 名份 ” , 原因是 生殖毒性严重掩盖了其所有临床价值 。 因而 , 重新开发 时 , 正值研发和审批机构对于药品风险与效益的权衡认知不 断清晰 , 评估过程则更显慎重 , 在已有认知基础上 , 投入了更 多的研究和评价资源 , 评价结果提示我们 对于在某一治疗 领域存在治疗缺陷的药品 , 根据药物本身的作用靶点和作用 机制 , 因势利导地利用已有的安全性评价的认知基础 , 选择 尚无治疗手段 、 严重的 、 或危及生命的疾病 如多发性骨髓 瘤 领域加以研究 , 有突破后在用药早期谨慎制定限制风险 【 · 一 , 一 一 【 」 · , 一 一 一 一 , , 明 , 【 喇 , , 一 · 田 【」 喇 , , 一 州了 · 八 加 刀 一 · 一 花 叩 一 侧 」 毛 田 , 一 一 一 ’】 」 恤 , 一 · 一 一 巧叩。 州怂刊叨胃 , , 一 一 一 一 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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