狼疮性肾炎的治疗进展

肾 脏 病 学 !"##"#，武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科 狼疮性肾炎的治疗进展 傅晓 刘晓城 系统性红斑狼疮（$%&）患者根据光镜、电镜和免 疫荧光检查，几乎都有程度不同的肾脏病变［’］。而狼 疮性肾炎（%(）仍是 $%&患者死亡的最常见原因。随 着糖皮质激素和细胞毒药物的应用，本病的预后已有 很大改观。%(传统的和研究中的治疗有：糖皮质 激素、细胞毒药物（环磷酰胺、硫唑嘌呤、盐酸氮介等）、 霉酚酸酯、免疫球蛋白、环孢素 )、雷公藤、雄激素、蛇 毒、血浆置换、体外免疫吸附、全身淋巴结 *线照射治 疗、单克隆抗体，以及终末期的替代治疗（透析和肾移 植）等。本病的临床治疗必须遵循分级治疗和个体化 原则，而本文将仅就 %(治疗的部分研究进展和观点 作一综述。 糖皮质激素和细胞毒药物 糖皮质激素主要作用于 +# 期淋巴细胞抑制免 疫，对炎症细胞及炎症介质也具有强大的抑制作用；而 细胞毒药物是一类治疗恶性肿瘤的药物，利用其对新 生细胞（包括淋巴细胞）的敏感性而治疗自身免疫性疾 病。现在较公认的是用环磷酰胺或硫唑嘌呤辅助糖皮 质激素治疗，既可以加强疗效，又利于激素减量，从而 提高了肾脏的存活率［,］。 弥漫增生性 %(的传统治疗是激素联合间断 环磷酰胺的静脉冲击疗法［"］，且在临床上已广泛使用， 疗效肯定。但亦有不同观点，$-./012-3等［!］报道了 ", 例急进性新月体性肾小球肾炎的 %(，并分为 "组：第 ’ 组仅用甲基强的松龙冲击，第 ,组用甲基强的松龙和 环磷酰胺冲击，第 "组用甲基强的松龙冲击和细胞毒 药物每日口服。结果显示第 " 组的 " 年生存率 （4" 5"6）比第 , 组的（,7 5 86）明显增高（! 9 #5 #’）。 因此他们认为静脉环磷酰胺冲击治疗并非一定必要， 而选择性地给予病人细胞毒药物每日口服治疗也是可 行的。 曾有主张用环磷酰胺冲击治疗达 8 : 4次后，改用 硫唑嘌呤与糖皮质激素合用，待病情控制后撤掉。还 有报道每日用硫唑嘌呤 , : ".; < 2;口服与糖皮质激素 联合用药，效果比环磷酰胺与糖皮质激素联合用药要 好，而且对癌症免疫监视系统的影响小。(=>>/?0等［@］ 用强的松每日 ’.; < 2;，!周后减至最低的有效维持量， 同时合用硫唑嘌呤 , 5 @.; < 2;，治疗了 ,8个增生性 %( （A%(）。硫唑嘌呤的平均用药时间达 @"个月，而病人 的 @ 年、’# 年和 ’@ 年生存率分别为 B86、B’6和 4,6。有 ! 个病人（’@6）发展到了终末期肾功能衰 竭，有 "个进行了肾移植。故肾脏的 @年、’#年和 ’@ 年存活率分别为 B,6、476和 476。整个病程中没有 病人发生恶性肿瘤。由此认为用硫唑嘌呤来治疗 A%( 维持 ’ < , : !年，病人是可以耐受的，而且与那些用环 磷酰胺冲击疗法报道的疗效是没有显著差异的。 霉酚酸酯 传统的免疫抑制剂用来治疗 %(虽然效果显著， 但仍有一些患者缓解后复发或根本无效，而且严重的 不良反应限制了它们的应用。一种选择性作用于淋巴 细胞且不良反应小的免疫抑制剂———霉酚酸酯现已较 多地被临床应用，且在移植后排异反应的预防和治疗、 鳞屑病、$%&、原发性肾小球肾炎等［8］自身免疫性疾病 的治疗中均已取得了较好的效果。 CD-;;/?等［7］利用 EF% < 3GD 鼠发现霉酚酸酯治疗 组蛋白尿发生率、肾小球毛细血管免疫球蛋白和 H"沉 积强度、组织学改变等均显著低于对照组水平，而两组 在淋巴结和外周血 HI"J、HI!J、HI@J K 淋巴细胞数 量，以及刀豆素刺激脾和淋巴结促有丝分裂作用上没 有差异。表明霉酚酸酯在减轻 $%&鼠的肾损害，减少 蛋白尿的同时，在体内无免疫调整作用。霉酚酸酯在 %(患者中应用的报道也已经较多。I==3/L 等［4］报道 了两个中心 ’,例既往激素联合环磷酰胺及硫唑嘌呤 治疗无效或复发的 %( 病例，给予霉酚酸酯 # 5 @ : , 5#; < M治疗，随访平均 ’, 5B个月（" : ,!个月），发现患 者血肌酐保持正常或降至正常，尿蛋白显著减少，部分 !""德国医学 ,##’年第 ’4卷第 !期 I/-0>N1/ E/MOPO?，)-;->0 ,##’，CQ?M ’4，R/S0 ! 万方数据 病例的血 !"及抗#$%&’(水平降低。!)*+ ,-等［.］将 /0例弥漫增生性 1’分为了两组：第 2组（02例）用强 的松和霉酚酸酯治疗 20个月；第 0组（02例）用强的松 和环磷酰胺治疗了 3个月后，再用强的松和硫唑嘌呤 3个月。结果显示第 2 组病人 425获得了完全缓解， 2/5部分缓解；第 0组病人 635完全缓解，2/5部分缓 解。而在不良反应方面，第 2 组发生感染的有 2.5， 第 0 组有 ""5；其它则仅出现在第 0 组，如：闭经 （0"5）、脱发（2.5）、白细胞减少（275）以及死亡 （275）。因此得出结论：强的松和霉酚酸酯联合治疗 弥漫增生型 1’，与强的松联合细胞毒药物（环磷酰胺 换为硫唑嘌呤）治疗一样有效，而毒副作用小。 霉酚酸酯主要的不良反应是消化道症状（恶心、腹 痛、腹胀、消化不良等）、白细胞及血小板减少等。另 外，尚有报道认为干咳和呼吸困难同样是值得重视的 不良反应。但由于它具有非竞争性、选择性抑制作用， 而且用于治疗 1’的剂量（平均 2 8779: ; $）远小于治疗 排异反应及其它自身免疫性疾病所需的剂量（! 0 7779: ; $）［27］。因此更多学者认为它较其它免疫抑制 剂毒副作用小，耐受性好，更安全可靠。 免疫球蛋白 免疫球蛋白的作用是改变抗原与抗体的比例，从 而溶解免疫复合物或起到免疫调节的作用。常见的用 法如：人免疫球蛋白 <:=每日静脉给予 7 >/: ; ?:，8天一 个疗程，一个月后可以重复。1@AB等［22］对 6例用强的 松和环磷酰胺治疗失败的膜性和膜增生性 1’，给予大 剂量的免疫球蛋白治疗，均取得了良好的疗效（明显的 尿蛋白减少、血浆白蛋白升高及胆固醇降低）。CDE@FG% H’等［20］对 2/例增生性 1’进行了每月的静脉免疫球 蛋白冲击治疗，并与的静脉环磷酰胺疗法进行了 比较，发现其疗效没有显著差异。’G?DEDA &=等［2"］用 大剂量丙种球蛋白治疗 07 例肾小球肾炎，其中 20 例 慢性肾小球肾炎，6 例 1’和 2 例肾淀粉样变性病，均 由肾穿刺活检确诊。结果有 2/例完全缓解，/例部分 缓解，0 例无效，其中所有 1’ 都有不同程度的好转。 无一例因严重不良反应而中断治疗。他们的研究还显 示，用大剂量的免疫球蛋白治疗 1’很有利于激素尽 早减量以及减少其不良反应；同时对于合并慢性肾功 能不全的肾病综合征，仍可应用免疫球蛋白进行免疫 抑制治疗。但对不同分型的 1’用免疫球蛋白治疗相 应的最佳方案尚有待于进一步研究。 环孢素 ( 环孢素 (是通过抑制 <1#0合成而影响 ,)细胞的 克隆增殖，从而影响免疫调控。有资料表明它并不降 低血中抗 &’(抗体或循环免疫复合物的水平，但却能 从功能和组织学变化方面保护肾脏，并能防止免疫复 合物在肾脏的沉积，防止肾炎的发生和蛋白尿的产生。 I*EE@:J*等［2/］对 27 个膜性 1’病例应用环孢素治疗， 平均剂量为 " >49: ; ?:（0 > 0 K 3 9: ; ?:），平均疗程 0/ > 4 个月（20 K 8. 个月）。结果所有病例的尿蛋白和血浆 白蛋白均有明显改善：尿蛋白由 8 8449: ; 0/)（0 620 K 22 7889: ; 0/)）降至 2 /7/9: ; 0/)（287 K 0 3809: ; 0/)）； 血浆白蛋白由 04: ; E（2" > 2 K "4: ; E）升至 ".: ; E（"7 K /8: ; E）。其不良反应为血肌酐升高，但通过调整用药 剂量可以使之降至正常。鉴于环孢素 (不能降低血 中抗 &’(抗体或循环免疫复合物的水平及其肾毒性， 故不适合急性期的诱导治疗以及存在严重小管和间质 病变的重症 1’的治疗。 单克隆抗体等 1’患者在使用激素和细胞毒药物治疗的过程中， 常有许多毒副作用及并发症出现［28］：因免疫抑制引起 的继发感染（约有半数 1’患者并非死于 L1M本身，而 是死于严重感染）、细胞毒药物的性腺抑制作用、致畸 及肿瘤、药物性肝炎、出血性膀胱炎，及骨质疏松或骨 坏死等，甚至使患者的死亡率未能下降［23］。因此许多 学者正在寻求新的高效而无害的治疗方法，如单克隆 抗体以及基因治疗等。 众所周知，L1M是一种自身免疫性疾病，机体产生 大量的自身抗体。如果抗原呈递细胞（(N!）和 C淋巴 细胞呈递抗原与 !&/O细胞表面的特异性 ,细胞受体 （,!P）结合，将导致 ,淋巴细胞的激活和增殖［26］。在 抗原刺激机体产生抗体的过程中，,!P的激活诱导了 许多协同刺激因子的表达：:Q".、!&04和 !,1(/等（它 们存在于 !&/O细胞膜上）。,*?G:JR)G 等［24］在证实用 可溶性 !,1(/<:=能控制有自身免疫性疾病的 -P1 ; EQS鼠的病情后，又成功地将 !,1(/<:=的基因重组到 腺病毒载体，把它注射到 -P1 ; EQS鼠体内，使其 1’几 乎得到了完全缓解。类似的基因治疗方法在一些 L1M !"" 德国医学 0772年第 24卷第 /期 &@JF%R)@ -@$GTG+，(J:J%F 0772，C*+$ 24，I@UF / 万方数据 的动物模型上已经显示出了前景，而人类 !"#可行的 基因治疗则有赖于狼疮基因的定位和矫正基因的稳定 表达［$%］。 现在已经用于临床试验的新型免疫抑制剂："&’( )%*是通过剂量依赖的方式，选择性地抑制作用于由 +,-./识别的 0细胞；它与来自缺失协同刺激因子的 /’1或辅助性 2 细胞上的 0 细胞受体相结合，诱导 -./特异的 0细胞株凋亡，最终使血清中的抗(+,-./ 抗体滴度下降［34，3$］，继而通过减少激素和细胞毒药物 的剂量，减少了药物毒副作用，使 ".患者的生存率得 到进一步提高。在!期临床双盲试验中，)44例!、" 及#型 ".被作为观察对象，$56例已完成试验的患者 ".的复发率明显降低，激素及细胞毒药物合并使用剂 量明显减少，且无明显毒副作用［33］。 其 它 雷公藤是中草药制剂，我国学者通过临床观察发 现它与糖皮质激素合用可明显提高疗效，同时有利于 激素减量，并无激素的不良反应。国内研究［3)］显示雷 公藤对于 !"# 的治疗机理在于它能对 !"# 亢进的多 个免疫环节起作用，不仅抑制 2细胞功能，还能直接抑 制亢进的 0细胞功能，抑制 0细胞的增殖活化，抑制 活化 0细胞对$(7"3的反应，对于 789产生的抑制环节 主要在于抑制 2、0细胞的增殖活化阶段。但尚缺乏 近期较大样本的临床对照观察报道。 有关 ".终末期肾功能衰竭的替代治疗，一般认 为透析与肾移植的疗效是肯定的，延长透析不能提高 移植肾的存活率，肾移植术后病人 ".的复发率低［3*］。 :;<+［3=］对接受了肾移植的 >>3例 ".所致的终末期肾 病与 )3 5** 例其它原因所致的终末期肾病进行了统 计，证实了无论是尸体还是亲属供肾，移植肾和病人的 生存率都没有显著差异。"?@ABC?DE 等［35］观察了两例 肾移植病人，由生前 =年肾活检确诊有 ".（" F#）病 史的尸源供肾，接受肾移植术后病检示% F#型 ".，而 )年后他们的肾功能和尿检依然正常。因此作者认 为，尽管临床上有明确的肾脏病史被作为供肾的绝对 禁忌证，但若经过适当、谨慎的检查和选择，仍可予以 考虑，同时亦可增加供肾源的数量。由此可见担心亲 属供肾术后出现 ".以至降低生存率是不必要的。 综上所述，在狼疮性肾炎的治疗中：经验较多的是 激素联合环磷酰胺；硫唑嘌呤、霉酚酸酯、免疫球蛋白、 环孢素 /及雷公藤等亦很有潜力，但仍需积累经验； 血浆置换、体外免疫吸附和全身淋巴结 G线照射治疗 资料甚少；其终末期肾功能衰竭替代治疗的疗效肯定； 而单克隆抗体以及基因治疗则完全有可能成为下一个 研究热点。 参考文献 $ 1;H;IIB 2，1;JK>，6>（$）T$($6 N 3 !DK?LUK<8 /-，!DK?LUK<8 !1N "BL8(DK* N 5 0 N > 0( $*$= N 6 -BBIKQ [/，1B,?B ]9，.;SPJ;L ’V，KD ;I N [QSB@PKLBI;DK JBRKD?I DPK<;@Q ?L IO@O, LK@P N $3 0BIKD?, &.，7B;LL?+?, &’，0BA? X/，KD ;I N 7LD<;HKLBO, ?JJOLB8IBUOI?L SBJ( @;6）T =5%(=>4 N $) .?ABIBH -9，’;L+KH; ![，XOJSPKH #’，KD ;I N 2;?; 1 != ).6( *)1#(&’@+A’3% &+ /8#18 B(C5 D E3A，!99F，??F（!9）:!?;9>!?"F 1 !F 0.G’C$H6’ E，E$2.G.,’ E，8.G.C.I. J，3& .5 1 K0L#MJCN C3(3 A35’O32P -23> O3(&% .$&+.(&’@+AP -2+A$H&’+( .(A 5$-$% (3-62’&’% ’( EQL R 5-2 ,’H31 L’43 7H’，!SS! 1 !9 *.5+I DB，*+$,-.% /0，#$%&’( )#1 83I -2+%-3H&% 4+2 &23.&,3(& +4 5$-$% (3-62’&’%1 73,’( 83-62+5，?9 1 /8# .(&’@+AP &’&32 .4&32 .A,’(’%&2.&’+( +4 LDU>?9M 1 D Q63$,.&+5，!99=，?!F 1 !;9 1 << 0$,5’( D#1 L$-$% (3-62’&’%：8+O35 ’,,$(+%$--23%%’O3 ,+A.5’&’3% .(A 4$&$23 A’23H&’+(%1 73,’( 83-62+5，!999，!9（!）:"=>=" 1 %&.C3 23(.5 A’%3.%3 H.$%3A @P 5$-$% (3-62’&’%1 W’A(3P J(&， P3.2 4+55+I>$- +4 G’A(3P% -2+H$23A 42+, . H.A.O32 A+(+2 I’&6 . 6’%&+2P +4 5$-$% (3-62’&’%1 02.(%-5.(&.&’+(，!<SM>，06+2.Y> $(A N34Z[H6’2$2C’3），#55C3,3’(3% W2.(G3(6.$% T.(A%@3G，#5-6+(%%&2.[3 !M，/><措施

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