介入法致中国小型猪心肌缺血模型在新药研发中应用的初步探讨

© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 介入法致中国小型猪心肌缺血模型在新药研发中应用的初步探讨 宁可永 ,韩 　玲 ,王 　停 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) 　　[摘要 ]　冠状动脉结扎和药物诱发冠状动脉痉挛是两种常见的心肌缺血药效学造模方法。和上述两种造模 方法相比 ,介入法致中国小型猪心肌缺血模型具有模型稳定、结果更可靠、可进行较长时间的动态观察、观测指标 更多、可进行指标的自身前后对比等特点。本文拟对上述模型在新药研发中的应用进行初步探讨。 [关键词 ]　介入法 ;中国小型猪 ;心肌缺血模型 ;新药研发 [中图分类号 ] R965. 1; R542. 22　　[文献标识码 ] A　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 18 - 1467 - 02 Applica tion of a sw ine m odel of card iac ca theter2induced m yocard ia l infarction in new drug developm en t N ING Ke2yong, HAN L ing,WANG Ting (Cen ter for D rug Eva lua tion, The S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina) [ Abstract] 　Coronary artery ligation and drug2induced coronary artery spasm are two commonly used models to develop myocardial infarction in pharmacodynam ic studies. Compared with these two mod2 els, the swine model of cardiac catheter2induced myocardial infarction has several visible merits. For ex2 amp le, this model is more stable and reliable for getting results and long2term dynam ic observation; it is useful to obtain more indexes and to compare the changes in the indexes after treatments with base2line value. W e describe the current app lication of this model in new drug development in this paper. [ Key words] 　cardiac catheter; swine; myocardial infarction model; new drug development 　　为了研究开发新的治疗冠心病药物 ,人们一直 努力去探索更稳定、可靠而有代性的心肌缺血疾 病的动物模型。在心肌缺血相关新药品种审评过程 中 ,笔者发现目前所存在的动物模型均有不尽完善 之处。下面就一种新的心肌缺血模型的优缺点及其 在新药研发中应用的前景进行初步探讨。 1　已有常用心肌缺血疾病动物模型及其优缺点 申报资料中常见心肌缺血动物模型主要包括冠 状动脉结扎致心肌缺血模型 [ 1 ]和药物诱发冠状动 脉痉挛致心肌缺血模型 [ 2 ]。 1. 1　冠状动脉结扎致大鼠和犬急性心肌缺血模型 　这两个模型是新药研发过程中目前最为稳定、可 靠的 ,也是药效学具有重要参考价值的心肌缺血和 心肌梗死动物模型。其优点为在直视下进行手术操 作 ,心肌缺血范围相对稳定 ,可重复性较好 ,结果较 可靠 ;观察的指标较多 ;其中犬还可以进行数小时内 的动态观察。缺点为这两个模型均需要开胸后进行 , 由于其破坏了动物胸腔完整性 ,实验结果的临床相似 性稍差 [ 3 ] ;并且进行较长时间动态观察的难度较大。 1. 2　药物致急性心肌缺血模型 　主要包括异丙肾 上腺素和垂体后叶素致急性心肌缺血模型 ,这两个 模型也是常用的心肌缺血模型。其优点为操作难度 较小 ,方便、经济。缺点为模型不够稳定 ,可重复性 较差 ;个体差异较大 ;观察指标较单一 ;基本不能进 行动态观察。 2　介入法致中国小型猪心肌缺血模型及其应用特点 2. 1　模型的建立方法 　选用心脏及冠状动脉系统 的解剖生理特点与人相似的中国小型猪作为实验动 物 ,应用心导管介入技术将栓子定位植入冠状动脉 左前降支 ,阻断局部血流 ,造成心肌梗死 ,形成与临 床较为相似的病理生理过程 ,从而建立适用于急性 与慢性实验研究的中国小型猪心肌梗死模型。详细 造模方法见文献 [ 4 ]。 2. 2　可观测指标及模型稳定性评价 　动态观测指 标 :术后饲养过程中可随时观测。主要包括 :心电 图、以血清或血浆为标本的指标 (心肌酶、血生化指 标、血氧含量及氧自由基、血浆放免指标等 )、心功 能指标和缺血区心肌运动情况 (可借助超声设备观 测 ) ,以及侧枝循环建立和开放程度 (可借助血管造 影设备 )。终末观测指标 :试验结束时处死动物后 进行观测。主要包括 :心脏大体观察 (包括心室重 构 )、心肌缺血范围 (N2BT或 TTC染色 )、心肌病理 —7641— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 18 中国新药杂志 2007年第 16卷第 18期　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 切片观察、缺血区心肌小血管密度及侧枝循环建立 和开放程度 (肉眼观察 )。 由于本模型不用开胸 ,保持了动物胸腔微环境的 完整性 ,实验结果较稳定 ,各项指标的差均较小 [5 ]。 3　介入法致中国小型猪心肌缺血模型的优点和局 限性 3. 1　实验动物的合理性 　中国小型猪的冠状动脉 侧支循环极少 ,冠脉分布也与人类极相似 ,这种相似 性能保证预期心脏缺血的面积和梗死范围有较好的 相关性 ;另外 ,中国小型猪与人类心肌细胞内均缺乏 可促进大量氧自由基产生的黄嘌呤氧化酶系 [ 6, 7 ] ; 且小型猪体积适中 ,价格也较合理。因此 ,用中国小 型猪作为实验动物研究人类心肌梗死的药物保护作 用和作用机制具有一定的适用性和合理性。 3. 2　本模型的优点 　①造模过程较直观、可控性 较好 ,模型比较稳定 ,可重复性强。②损伤较小 ,保 持了动物胸腔完整性 ,能较好地模拟临床疾病的发 生发展过程以及机体的状态和反应情况 ,从而提高 了模型的临床相似性。③由于本模型不需要开胸 , 对动物的损伤相对较小 ,术后可进行长达数天至数 十天的饲养和相关指标的动态观察。④观测指标 较全面。⑤可对于大动物的心肌缺血、血流动力学 及心肌耗氧量等各项指标进行自身前后对比观察。 3. 3　本模型的局限性 　①需要介入等特殊设备 , 成本较高。②造模技术操作难度较大 ,对实验人员 的技术要求较高。③实验过程中还用到放射性元 素 ,存在一定的放射危害性。 3. 4　近几年本模型的文献引用情况 　本模型自 2003年公布以来 ,共有引证文献 11篇 [ 8～18 ]和二级 引证文献 4篇 [ 19～22 ] ,说明一定程度上本模型得到了 学术界的认可。但是由于本模型的局限性 ,目前具 备实验条件的研究单位也较少 ,只有少数科研单位 采用了本模型进行过药物研究 [ 15 ]。 　 　本模型对新药研发的意义 本模型为抗心肌缺血新药的研发提供了一种相 对稳定、影响因素较少、重复性和临床相似性较好的 动物模型 ,有望作为临床前有效性探索时的一种备 选动物模型。 [作者简介 ] 　宁可永 (1973 - ) ,男 ,博士 ,主要从事药品技 术审评工作。联系电话 : ( 010 ) 68585566 - 419, E2mail: ningkeyong@ yahoo. com. cn。 [ 　参 　考 　文 　献 　 ] [ 1 ]　SOONPAA MH, KOH GY, KLUG MG, et a l. 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