欧洲医药品管理局治疗艾滋病病毒感染药物临床研究指导原则

综述与专论 欧洲医药品管理局治疗艾滋病病毒感染药物临床研究指导原则 熊 　燃 ,李娅杰 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) 　　[关键词 ]　欧洲医药品管理局 ;抗艾滋病病毒感染药物 ;指导原则 [中图分类号 ] R97816; R95　　[文献标识码 ] C　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 16 - 1233 - 04 　　由于世界艾滋病毒 (H IV )感染率的不断上升 , 抗 H IV药物的研发引起世界各国的关注。目前国 内抗 H IV药物临床试验的经验尚不多。2005年 9 月欧洲医药品管理局 ( European Medicine Evaluation Agency, EMEA )发布了抗 H IV 感染药物临床研究 的指导原则 [ 1 ]。现对其中的总体要求、人体药理 学、探索性研究、确证性研究、特殊人群等方面进行 简介 ,为临床研究提供借鉴。该指导原则主要阐述 直接作用的抗逆转录病毒药物的临床评价。 　 　研究的总体方面 由于 H IV高突变率 ,目前认为治疗上至少应联 合使用 3种活性药物 ,尽可能减少药物开发阶段的 任何不恰当的治疗。单一疗法的创新药评估 ,必须 限定在最短期的剂量探索性研究阶段。 为使偏倚最小化 ,研究应随机且尽可能双盲。 但在一些双盲不能实现的特殊情况下 ,研究开始前 应考虑研究的科学合理性。 　 1 　研究对象 由于治疗无效和难治病例对治疗的迫切需要 , 如果在临床开发阶段新药有较好开发前景 ,鼓励在 这些患者中尽可能早地进行临床试验。法规可批准 早期仅限于这些患者的适应证。 根据受试药的特点 ,可考虑在初治和曾经治疗 过的患者中进行有效性和安全性评价。在药物开发 阶段应当尽早考虑确证性试验设计。还应进行药物 遗传学差异的利弊权衡评估。 如在儿童中进行临床试验 ,则试验前应该已在 成人中建立了很好的该药物安全性和有效数据 ;当 H IV合并感染丙肝和乙肝时 ,应在这些患者中进行 新化合物的安全性和有效性的研究 ;另外 ,还应在 肝、肾功能损害患者中进行药动学研究 ,以收集药物 全面的安全有效性信息。 　 1 　治疗结果的评估和补充研究 由于高效逆转录病毒疗法 (HAART)的实施 ,病 毒载量和 CD +4 T细胞计数在研究中已经作为抗逆 转录病毒药物有效性的普遍接受的终点指标。此外 终点指标还应包括与 H IV相关的临床事件分析。 11211　病毒载量　目前病毒载量下降达 50 cop ies· mL - 1以下时可作为判断药物的有效性。为了说明 病毒动力学和治疗反应之间的关系 ,建议研究早期 病毒反应的药效动力学 ,而且在剂量探索性和确证 性研究中均应进行。 11212　免疫功能 　对于 CD +4 T细胞计数非常低的 治疗无效的患者 ,改善其免疫功能至关重要 ,由于这 类患者的 CD +4 T细胞应答较慢 ,在治疗研究设计中 应加以考虑。 在一些情况下 ,病毒的嗜性可能发生改变 ,使病 毒载量和 CD +4 T细胞计数的改变不很明显 ,因此还 应尽可能研究其他更适宜的指标。 11213　病毒耐药性 　了解病毒耐药 /敏感性降低是 非常重要的 ,因此基因型和现型的研究成为药物 开发中需要考虑的基本元素。耐药模式研究在基线 水平时就应进行 (至少在病原体治疗失败时 )。 在新的抗 H IV药物治疗失败后 ,新药的使用可 能影响其他药物的使用 ,这是由于相同类别的药物 可能引起交叉耐药。为严格证明一个新的抗逆转录 病毒药物的临床有效性 ,重要的是应该尽可能得到 在初始阶段 (至少在 3个月后病毒载量和 CD4 反应 阶段 )的治疗反应数据 ,以了解受试药物失败后与 病毒耐药相关的数据。 11214　病毒亚型和抗逆转录病毒的活性 　新化合 物的抗逆转录病毒活性应当结合病毒亚型进行 研究。 11215　遗传药理学和免疫遗传学 　宿主遗传因素 影响 H IV疾病的自然病程 ,导致对抗逆转录病毒治 疗 (Anti2retroviral therapy, ART)反应的不同。因此 遗传学的研究和评价可以解释个体间在药动学、不 良反应和抗病毒活性方面不同的原因。 —3321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 11216　安全性 　除了常规安全性数据的报道之外 , 高质量的长期安全性数据也是至关重要的。应该 考虑上市后的长期研究以及药学 2流行病学研究 , 这些研究对于评价特别有用 ,但不应该局限在不 同 ART药物对心血管安全性的潜在影响 ,还应寻 找其他潜在的、长期临床用药的重要安全性信息。 有时可进行一些特殊研究以评估临床事件与药物 的相关性。 此外 ,应该关注任何临床前的发现和与药物类 别相关的、可预测的不良事件 ,如线粒体功能异常。 应该探究与性别和种族相关的潜在差异。 使用蛋白酶抑制剂的增效剂可以大大增加药物 暴露量 ,应该进行安全药理学和毒理学研究。 　 　人体药理学 　 1 　体外药效学 应该尽可能进行与抗逆转录病毒化合物相关的 体外的研究 ,包括蛋白结合对化合物活性影响、外周 血单核细胞的细胞株研究。新化合物应当进行广泛 的对临床分离株的研究和各种与耐药突变的重组病 毒的抗病毒活性研究。应当进行联合用药的研究。 　 1 　药动学 为减少对 H IV感染个体不适合治疗所带来的 风险 ,最初的药动学研究通常应该在健康受试者、 H IV阴性自愿者中进行 ,但如果考虑安全性 ,在 H IV 阴性健康受试者中进行研究是不合适的。一些药动 学数据仅仅在 H IV感染患者的探索性治疗中才能 获得。在疾病的不同阶段对健康志愿者和 H IV感 染患者中进行最大化的研究 ,对于严格掌握新化合 物的特征来说是必需的。 21211　总体方面 　药动学特征必须充分描述 ,应该 评估可能的变异因素 (如食物、药物间的相互作用、 年龄、性别、种族 ,肝、肾损害的影响 ,受遗传变异导 致代谢影响 ) ,这些研究应在确证性研究开始之前 进行。 对于在细胞内起作用的化合物 ,例如核苷逆转 录酶抑制剂 (NRTI) ,药效动力学是通过活性化合物 的细胞内药动学和活性化合物浓度变化 (如药物间 相互作用 )体现的。在最初的 Ⅰ期剂量对比试验 中 ,应当研究活性化合物在性别中的影响因素 ,因为 这可能是一个重要因素。 受转运蛋白如蛋白酶抑制剂影响的细胞内化合 物的浓度可能会受多态 (多晶型 )及受药物间相互 作用的影响。在探索性试验中鼓励进行这方面研 究 ,并进行细胞内浓度与给药间隔的相关性研究。 一个好的细胞内药动学研究可以帮助桥接药物服用 剂量或处方组成的不同。同样应进行在病毒侵入的 一些部位如脑脊液和生殖器进行药物浓度的研究。 来源于 H IV阴性志愿者的药动学数据 ,可以用 来分析 H IV感染个体可能的有效和耐受剂量。从 体外数据参数也可预测体内相关的活性浓度。最终 目标要证明的是 ,体内达到和耐受的浓度在整个给 药剂量间隔中高于 IC50 / IC90值的数倍。 推荐在确证试验阶段中进行药物暴露与安全有 效性之间关系的研究 ,如群体药动学研究。了解这 些关系是评价药物暴露变化相关性的必要前提 ,例 如了解由于肝功能损伤或者人群之间变异性。 21212　固定剂量复方产品 　为减少服用药物数量 , 目前已开发了固定剂量复方 ( FDC)产品 , FDC的研 究需要考虑药物联合应用的安全有效等特性。如果 FDC的开发为替代安全有效性较好的单药联合 ,应 该有数据支持并提交数据。在 FDC与单方制剂的 生物等效性研究中应说明是在禁食或进食状态下进 行的。如开发为 FDC后用药剂量发生改变 ,应进行 临床安全有效性研究。 21213　相互作用 　很多抗逆转录病毒化合物与其 他的药物同时使用的药动学特性说明了药物间相互 作用的临床相关性。 相互作用的研究是基础 ,在临床试验开始之前 必须进行充分的相互作用研究 ,但这由新的药物的 内在特性所决定。相互作用研究的药物包括中草药 和其他在最大人群中使用的化合物。 蛋白酶抑制剂增效剂的使用 ,如低剂量利托那 韦 ,可增加蛋白酶抑制剂的生物利用度 ,研究应该说 明增效剂与蛋白酶抑制剂间相互作用的药动学特 征 ,包括性别差异对药物相互作用之间产生的影响。 早期应当在健康志愿者中进行联合用药和用法的研 究。应当进行几种剂量的联合、蛋白酶抑制剂与增 效剂浓度的研究。 213　H IV感染个体的探索性研究 2. 3. 1　单一疗法的研究 　单一疗法的研究对于 说明抗逆转录病毒活性和剂量 /剂量 2间隔 /血浆浓 度之间关系是必要的 ,这样的研究通常在较短的 期间在以下受试者中进行 : ①无需立刻进行联合 治疗的初治 H IV受试者。②经历治疗而失败的 患者。 单一疗法研究的持续时间应尽可能短。在这些 研究设计中应预先考虑单一疗法期间耐药进展的速 度 ,如对耐药病毒有高选择特性的非核苷逆转录酶 —4321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 抑制剂 ,单一疗法不超过 1周。 用于研究的患者数量应尽可能少 ,选择应 该包括选择病毒载量和 CD +4 T细胞计数的范围 ,这 样不会危害受试患者的安全性。 研究的主要目的是要提供新化合物短期抗逆转 录病毒活性的可靠数据 ,并提供进一步探索研究和 确证研究设计的最好基础。由于可能引起耐药的风 险 ,这些研究应该被设计为 :从任何个体研究和参与 者的研究中获得最大化信息 ,使最少量的患者暴露 于单剂量治疗中。总之 ,这些研究设计应当使风险 最小化。 感染了对受试药物敏感性降低的病毒的患者不 包括在研究之内 ,而且应按病毒载量范围严格限定 招募者。在经过各种抗病毒治疗的患者中 ,应当探 索短期体内抗逆转录病毒活性与体外不同程度敏感 性降低间的关系。 推荐早期和重复测量病毒载量和药物浓度 , PK/PD模型是作为剂量选择的一个有用工具。合 适的模型同样可以提供与疗效相关的重要的药动学 信息。如果发现一个剂量范围是有效而且患者可耐 受 ,那么短期的、单一疗法的对照研究应该是合理 的。这些研究也应该是与阳性药物比较的不同剂量 的试验药物的随机研究。 21312　联合用药的研究 　为探索试验药物与其他 抗逆转录病毒联合用药的耐受性和活性 ,在确证研 究开始前应该完成联合用药的研究 ,包括剂量对比 以及与对照药的比较研究。 应当从剂量反应研究中排除有症状或 CD +4 细 胞很低和 /或高病毒载量而有快速进展风险的患者 , 以及需要立刻治疗的患者。在长期的、剂量相关的 风险 /利益结果在探索性研究中 ,应考虑采用多于一 个剂量的确证性研究。 21313　对于没有可选择治疗药物或可选择的治疗 药物很有限的治疗失败后患者 ,所有已批准上市 的抗逆转录病毒药物对这些患者均无效。在这种 情况下对照的临床试验是很难实施的 ,但是 ,设计 较好的临床研究目的在于调查和寻找暴露量、体 外耐药性和临床病毒反应间关系等重要信息。如 要证明新化合物对难治患者的安全性和有效性 , 总体来说 ,在这些人群中进行试验时试验药物的 联合用药 (不设单一的试验药组 )是可以接受的。 特别是与个别化合物相关的风险 2利益结果应当在 其他人群中证明。 在药物早期开发阶段 ,在治疗无效患者中开始 安全 /耐受性研究是重要的。当安全性已被证明 ,药 动学相互作用研究已经很明确时 ,可以开始进一步 的研究。 　 　确证性研究 　 1 　总体考虑 应该努力保证双盲条件和患者的顺应性 ,否 则易使结果出现偏倚 ,得出“无差异 ”或无法判断 的结果。 应在方案中清楚地定义原发无效 (p rimary fail2 ure)及继发无效 ( secondary failure) ,并按相关指导 原则选择研究人群 ;应该有合适的研究持续时间来 获得充分可靠的安全有效性数据 ,非劣效性结果通 常需要有较长研究时间 ;建立一个非劣效的界值 ,阳 性对照药必须直接或间接被证实是合理的。 对于优效性研究 ,最合适的主要分析通常是所 有经治疗患者的 ITT人群分析 ,包括所有不确定结 果和中断治疗失败的情况。 312　在初次 ART患者的研究 对照药的选择利于双盲法的实施 ,应考虑药物 相互作用、药量的负担、不良反应等。尽管在几个月 治疗后 ,药物已经显示较好的抗逆转录病毒效应 ,但 至少需要 1年的时间排除临床假定的劣效。而且需 要提供在双盲条件下的长期安全性数据 (96周 )。 H IV病毒载量 48周时在定量限度以下 (当前 为 < 50 cop ies·mL - 1 )的患者百分数是研究中的一 个合适的主要终点。病毒反应可以是疗效的第 2 个指标。 313　接受过 ART治疗患者的研究 31311　患者对目前治疗的反应 　大多数在接受过 ART治疗患者中的研究是在病毒学治疗失败的患 者中进行。研究通常是双盲的 ,但还需要考虑保证 受试者的顺应性良好。 病毒学失败的时间是一个主要终点。评估长 期的疗效一般需要 > 48周的随访时间。如果在受 试药安全性的提高是合理的 ,在方案中应该限定 一个适当的安全性评价指标 ,并作为主要的复合 终点指标。 31312　在失败时还有一些可选择药物治疗的患者 　 这些患者的初治至少经 1种主要类别 (目前是蛋白 酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、核苷类逆转录 酶抑制剂 )的抗 H IV药物治疗。 在选择主要疗效指标时 ,应详细说明对照药预 期的抗病毒活性。“充分控制 ”、主要和次要“病毒 学失败 ”标准应该限定。对优效性试验 ,主要有效 —5321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 性分析可以在 24周进行 ,但试验持续时间最少为 48周 ,在治疗 48周时如果治疗失败 ,应说明有无改 变试验方案 ,试验方案是否合适。对于非劣效试验 , 需要证明设定的界值在统计学和临床上都是合理 的 ,非劣效试验也是符合临床有效性评价的。 31313　对仅有很少或者已无可选择治疗药物 ,经治 疗失败的“治疗无效 ”患者的研究 　这些患者经药 物治疗失败 ,要获得持续病毒抑制不太可能。但是 , 如果证明临床交叉耐药的程度较低 ,则可以选择至 少 2种类别的活性药物。但在得出试验结论之前 , 应充分证实患者属“治疗无效 ”。 对照组的预期疗效可用于提示一个恰当的试验 疗程。病毒载量的下降至少 015 log认为有临床意 义。如果对照药可能仅有一般的作用活性 , 16周的 双盲和对照条件是可以的。但评估 CD4 细胞计数 的变化以及病毒反应持续性 ,需要随访数据。平均 时间应答率 (如 16周的 )、与基线比较的平均病毒 载量变化、病毒学治疗失败的时间都是合适的主要 有效指标。对仅有一般活性作用的对照药 ,需要设 计为优效性试验来说明新药的抗病毒活性。 　 　特殊人群的研究 　 1 　儿童 假如可靠的药动学数据考虑到不同年龄组严格 的剂量使用 ,那么可从成人获得的有效性数据外推 到儿童。但是 ,应该提供至少在合适的时间跨度上 推荐剂量的安全有效性的非对照数据。试验应该考 虑母亲的治疗史和病毒易感模式。由于年龄小的儿 童常为高病毒载量 ,在这些患者中获得的病毒反应 数据特别有意义。 提供儿童充分的试验数据特别重要 ,应当观察 儿科人群大量的个体间药动学的变异性。同样 ,药 物间相互作用的研究也是必要的 ,至少在上市后 ,应 该考虑群体药动学研究。 　 1 　孕妇 与不适宜的治疗、病毒耐药性和对胎儿的垂直 传播造成的毒性 ,以及给孩子带来的长期不良后果 相比 ,可以在孕妇中进行积极的抗病毒治疗 ,但需要 前瞻性的、设计很好的临床研究。应当提供子宫内 胎儿对抗病毒药物暴露的随访数据 ,提供至少一个 合理的风险利益的评估 ,并长期随访 ,尽可能收集对 延缓发育和致癌效应潜在影响的数据。 　 1 　合并感染患者 在一些研究中 , H IV患者同时感染了丙肝病毒 (HCV)和 /或乙肝病毒 (HBV ) ,这种情况占了很大 比例。因此 ,当新的抗逆转录病毒药物显示对 HBV 及其他病毒有活性时 ,在研究 ART同时 ,证明 ART 的剂量对这些病毒是否有效至关重要。为评估任何 一个潜在的抗耐药突变作用 ,应该监测合并感染时 的病毒载量。 [作者简介 ] 　熊燃 (1969 - ) ,女 ,副主任医师 ,从事药品审 评工作。联系电话 : ( 010) 68585566 - 473, E2mail: xr0851 @ 1631com。 [ 　参 　考 　文 　献 　 ] [ 1 ]　Guideline on The Clinical Development of Medicinal Products for the Treatment of H IV Infection [ EB /OL ]. [ 2005 - 11 - 17 ]. http: / /www. emea. eu. int. 编辑 :王宇梅 /接受日期 : 2007 - 05 - 09 　　★《中国药师 》　1998年 6月创刊 ,为科技部中国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊 ,且为国内许多大型检索数据 库和《国际药学文摘 》收录。设有“研究论文 ”“继续教育 ”“药学进展 ”“研究 ”“综述与专论 ”“药品监管 ”“科技交流 ”“医 药信息 ”等深受广大药师、医师欢迎的栏目。杂志由《中国药师 》编辑部出版 ,国内统一刊号 CN4221626 /R,月刊 ,大 16开 120 页 ,每期定价 12. 00元 ,全年 144. 00元。欢迎到当地邮局订阅 ,邮发代号 382325,漏订者可向编辑部补订。地址 :湖北省武汉 市兰陵路 2号《中国药师 》发行部。邮编 : 430014,电话 : (027) 82778580, 82835077。电子信箱 : yh@ cnjpe. org, zgys@ periodi2 cals. net. cn。网址 : http: / /www. zgys. org。 ★《药物流行病学杂志 》　为医药科研、生产、经营、使用和管理等方面全面提供对药物有效性、安全性、经济性、适用性的 评价信息。1992年创刊 ,双月刊 ,为科技部中国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊 ,且为万方数据、中国期刊网等国内 许多大型检索数据库和《国际药学文摘 》收录。设有“述评 ”“药效评价 ”“药物不良反应与合理用药 ”“药物利用 ”“药物经济 学 ”“国外进展 ”“方法 资源 ”“讲座 ”“论坛 ”和“病例报道 病案分析 ”等栏目 ,大 16开 , 64页。每期定价 6元 ,全年 36元。国 内统一刊号 : CN4221333 /R,邮发代号 382187。欢迎广大读者到当地邮局订阅 ,漏订者可直接向编辑部补订。地址 :湖北省武 汉市兰陵路 2号药物流行病学杂志编辑部 ,电话 : ( 027) 82778580, 82835077。电子信箱 : ywlxbxzz@ periodicals. net. cn, yh@ cnjpe. org。网址 : http: / /www. cnjpe. org,网上稿件查询系统网址 : http: / /gj. cnjpe. org。 —6321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期