糖化血红蛋白和糖化血清蛋白在糖尿病中药新药临床研究设计中的作用

·!"#· $%&’()(*+&, -.(+/0/ 1%23 4/0/&%5. 6 -,(+(5&, 7.&%8&5*,*39: #;;< =&%5.: >*,? !@ A*? # 目前，糖尿病中药新药临床研究中常选用空腹血 糖 （B7C）、餐后 # .血糖 （#.7C）、糖化血红蛋白 （DEF!5）等作为病例筛查、诊断、血糖控制和疗效 考核的有效指标。但 B7C、#.7C 和尿糖属短期血糖 方法，反映的是即时血糖水平且影响因素较多、 波动较大，而糖化血红蛋白 （DEF!5）和糖化血清蛋 白 （C,95*09,&)/’ 0/%2+8 G%*)/(+0: CH7）均属于非酶促反 应产物的糖化蛋白，其稳定性好，对于判断疾病预后和 药物疗效更具说服力，故我们在临床科研中对于以 上指标应有针对性的考虑，并注意合理评价。 ! 糖化血红蛋白 DEF!5 是血红蛋白经相对不可逆的、非酶促和 非胰岛素依赖型的糖化过程的产物，实际上是连接有 己糖的血红蛋白，且不受进食的影响。由于人红细胞 的周期为 !#; ’，故 DEF!5 的测定可反映取血前 I J !# 周血糖控制的总体水平，因而可作为糖尿病长期 控制的良好指标。!KK" 年 I 月，日本将 DEF,5 纳入 糖化血红蛋白和糖化血清蛋白在糖尿病中药新药临床研究设计中的作用 唐健元 !，马 莉 # （!? 国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 !;;;L@；#? 首都医科大学中医药学院，北京 !;;;"K） 摘要：通过对糖化血红蛋白 （DEF!5）和糖化血清蛋白 （CH7）的国内外相关研究成果进行抽提，从新药评价角度分 析了目前糖尿病中药新药临床研究设计中存在的不足，并就主要疗效观察指标的可靠性进行探讨，以提请研究单位 予以关注。 关键词：糖尿病；糖化血红蛋白；糖化血清蛋白；中药新药；临床设计 中图分类号：4#@M? " 文献标识码：F 文章编号：!;;L N K<@L （#;;<）;# N ;!"# N ;L 收稿日期O #;;" N !; N ;K 作者简介 O 唐健元 （!K<" N），男，讲师，博士，研究方向为中药临床药理，国家药品审评中心审评二部临床专业审评员。P8&(,： )&+3Q9R 5’/? *%3? 5+。 "# ! 观察时点的设计 如某药物所选择适应症的特点 是起病急、病程短，临床常规要求在发病后 #I . 内 入组，但试验设计为发病后 <# . 内入组，而所选择 阳性对照药属于 #I . 内起效的药物。因此，由于纳 入病例时间及观察时点的滞后导致难以观察试验药物 与对照药物在起效时间、作用强度上的差异，导致难 以体现试验药物的作用特点。 "# $ 疗程的设计 某药物治疗!度烧伤的疗程设计为 !; ’，!度烧伤一般 # J L ’表皮可自行脱落而愈，疗 程设计 !; ’明显不合理。 以上所列举的是近期中药新药临床试验中常见的 设计上的缺陷和不足，值得注意的是，某些药物临床 试验设计上兼备了以上多个问，导致即使完成了!J "期临床试验，甚至进行了有益的探索性研究，但由 于设计上的严重缺陷，导致难以评价其有效性及安全 性，造成人力、时间、医疗、经济资源的巨大浪费。 在新药研发实施及评价注册的整个过程中，技术 评价在时间上具有滞后性，目前所申报的完成临床试 验的申请注册的药物大多属于数年前所进行的临床试 验设计，试验设计上的缺陷和不足明显具有时代的特 征，但作为申请注册上市新药，提供足够的支持上市 的有效性安全性依据是必须的。有鉴于此，在中药新 药临床试验中应充分发挥研发者为主体的主导思想， 及时转换临床试验设计理念，重视临床前立题依据， 遵循临床试验一般原则，加强早期探索性研究，避免 模板式的、僵化的、做作业式的临床研究思路，采用 科学、严谨、可操作的临床试验设计方法，进行有针 对性的研究和验证，以期及早发现试验药物的作用特 点和优势并加以验证。不论是研发者、临床研究者都 应在临床试验设计和实施中提高风险意识，避免随意 性，提高临床试验的严谨性与科学性，避免发生因设 计缺陷导致有效性和安全性难以评价的情况。 （编辑：梁进权） ·!"#·中药新药与临床药理 !""#年 $月第 %& 卷第 !期 年龄 ! $ %& #’ $ #& (’ $ (& )’ $ )& "’ $ "& *’ $ 总体 ! (# +% !(* %!! !"( *+ *%) ,-./0 (1 +’ (1 *+ (1 &" )1 ’% )1 ’" )1 !( (1 && 下限 #1 &" (1 !" (1 %# (1 %" (1 %& (1 %" (1 %" 上限 )1 "( )1 (’ )1 *’ )1 ** )1 +# "1 %% )1 +! 范围 234 %534 ,-./0 6789:/ ; !!’ 9< = >? ; !(’ 9< = >? ; " @ .A. &’ $ !#’ 9< = >? ; !+’ 9< = >? ; * @ .BC = ..BC ; !!’ 9< = >? ; !(’ 9< = >? ; "1 ) @ 老年人保健法中糖尿病筛选的检查项目。%’’% 年美 国糖尿病协会 D.A.E也将其作为监测糖尿病血糖控制 的金标准，对其应用也做出了明确的规定F “即所有 糖尿病患者均应常规测定 ,-./0。其初诊时测定结果 为基线时的代谢状况。此后的测定值则作为糖尿病长 期治疗控制中的一部分。控制稳定者 D,-./0 ; * @ E，每年至少测定 % 次，而对治疗变动或血糖 控制未达标者，则需每季度进行监控检测。” ,-.!0 水平高低主要取决于血液中的血糖浓度 和血红蛋白与血糖作用时间的长短。在红细胞 !%’ > 的存活过程中，红细胞越接近死亡，其血红蛋白与葡 萄糖的接触时间也就越长，即 ,-./0 含量就越高。 在红细胞平均寿命 D !%’ > E的一半时间所测得的平均 血糖值与 ,-./0 最为吻合，所以 ,-./0 值能反映过 去 ! $ % 个月的总体平均血糖水平。但关于血糖的某 一时点，或某一时段与 ,-.!0 相关性最佳的认识并 未得到统一。,-.!0 和血糖的关系仍然是临床上所 存在的争论点。除了时间关系我们还应注意到量的关 系，如果在同一时点把 ,-./0 和平均血糖值作比 较，在评价时就会发现问题。根据 ABBGDAH:-IJIK B7LJ87/ :L> B79M/H0:JH7L G8H:/，!&&# 年的美国糖尿病 控制及并发症试验）的研究结果表明，以 %*+名 %型 糖尿病患者为对象，从 !日 *次到 !年 (次所测得的 平均血糖值及相对应的 ,-./0结果中发现，若 ,-./0 有 ! @的变化，则平均血糖值的差别约为 #’9< = >? （!1 "*997/ = ?），见表 ! $ #。 表 ! ,-./0值相对应平均血糖值 表 " ABBG ,-./0与相对应的各时期血糖值 （9<·>? N !） 表 # 日本糖尿病学会治疗指南中 ,-./0正常值范围 D @ E 英国前瞻性糖尿病研究 （OP3AQ）结果表明 R ! S： ,-.!0 每下降 ! @，微血管并发症 （眼、肾、神经 病变）的发生率降低 #* @，急性心肌梗死、卒中和 充血性心力衰竭发生率下降 " $ !% @。根据这一结 果，美国临床内分泌协会 （..BC）、美国内分泌协 会 D.BC）和美国糖尿病协会 （.A.）制定了相应的 血糖控制标准，见表 (。 表 $ ..BC、.BC及 .A.糖尿病控制目标 目前通常认为 ,-.!0测定的临床意义在于： D ! E 在糖尿病的筛选普查中有早期提示的价值，可作为轻 症、% 型、 “隐性”糖尿病的早期诊断指标； D % E在 糖尿病的治疗血糖监控中可作为参考、治疗指标； D # E预示微、小血管并发征。如果某位患者每天仅在 早餐前测定空腹血糖，而此时血糖值为 !#’9< = >?， 处于正常范围内；但再检测 ,-.!0 却发现为 & @， 这意味着该患者在过去的 #个月内，平均血糖水平已 接近 %*’ 9< = >?，暗示其将来发生糖尿病并发症的危 险性非常高。尽管早餐前血糖结果尚满意，但是一天 内其他时间的血糖水平却严重超标，需要对患者饮食 运动及药物治疗进行重新评估，并作出相应调整，此 外患者还需更为频繁地测定血糖。 ! 糖化血清蛋白 ,-.!0 虽能反映出测定前 % $ # 月内平均血糖水 平，并成为反映 AT控制的良好指标之一，但易受年 龄、异常 ,-的干扰，某些疾病如溶血性贫血、静脉 切除术、正常妊娠都可以加快红细胞的更新，从而影 响 ,-.!0 的检测。除 ,-.!0生物变异度较大外，其 测定方法目前也尚未标准化。同时，处于治疗方案调 整期的患者或 AT的初发患者，,-.!0又不能及时地 ,-./0 = @ 血糖均值 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 " !#* !#& !+& !!% !() !%( !(+ !%* * !*% !"" %%% !(( !+! !"’ !+% !"( + %’+ !&# %)) !*" %!* !&* %%! %’! & %(( %%’ %+* %’+ %)# %#( %"’ %#+ ,-./0 = @ ( ) " * + & 平均血糖值 = 9<·>? N ! "’ &’ !%’ !)’ !+’ %!’ ,-./0 = @ !’ !! !% !# !( 平均血糖值 = 9<·>?N! %(’ %*’ #’’ ##’ #"’ ·!"#· $%&’()(*+&, -.(+/0/ 1%23 4/0/&%5. 6 -,(+(5&, 7.&%8&5*,*39: ;<<= >&%5.: ?*,@ !A B*@ ; 反映患者近期的血糖控制情况，但糖化血清蛋白 （CD7）可反映近 ; E F 周内患者总体血糖水平，弥 补 了 GHI!5 的 不 足 。 CD7 又 称 为 果 糖 胺 J K%25)*0&8(+: KIL，KI 是血清中的各种蛋白质与葡 萄糖发生缓慢非酶促反应的产物，而血清中占 =< M 左右的白蛋白代谢较稳定，半衰期为 !N ’，故血清中 KI 的含量能够反映 1> 患者前 ; E F 周的 K7C 平均 水平，且不受年龄、性别、饮食、药物及血糖波动的 干扰，可以作为血糖浓度的短期控制指标。 有研究表明 O ; P，1> 组血清 KI 浓度与 K7C 浓度 成正相关，并明显高于对照组 J ! Q <@ 的临界值，则对照 组有 N#@ F M低于此值，而 1>组中有 N!@ T M高于此 值。同时，血清 KI测定不仅克服了血糖和尿糖受生 理因素影响的缺点，也克服了 GHI!5 不能及时反映 近期 K7C 水平的缺陷，它不仅有利于检出缺陷性 1>，还能更准确地指导 1>的治疗，因此，血清 KI 测定可作为 1>普查及诊断治疗的理想指标。该研究 还表明糖尿病患者 K7C、KI与 GHI!5值明显高于正 常对照，KI与 GHI!5随血糖的升高而升高，即糖代 谢控制越差 KI与 GHI!5越高，KI与 GHI!5一样可 用于监测血糖的变化。同时，未治疗的 1>患者 K7C 和 KI 及 GHI!5 呈线形关系。经治疗后，K7C 与 KI 及 GHI!5的相关性略有下降。由于 KI主要为糖基化 的白蛋白，其半衰期约为 !N ’，反映抽血前 ; E F 周 的平均血糖水平，且血浆蛋白不受细胞膜阻隔，对血 糖变化的反应更为敏感，在妊娠、溶血性疾病中不受 干扰。而 GHI!5 的糖基化反应在红细胞内持续发 生，它取决于红细胞在 !;< ’生命期间暴露于血液中 的平均血糖浓度，故它能确切地反映在测试前 " E A 周内平均段的血糖情况。这些特性决定了 KI 与 GHI!5 两者不能互相取代，联合使用可起互补作 用，能更全面地监测糖尿病患者的血糖控制情况。 基于上述同样认识，徐氏 O F P在其研究中认为 CD7 酶法测定快速、简便、经济，可以弥补 K7C 需要空 腹抽血的不足，又避免了口服葡萄糖耐量试验 J *%&, 3,25*0/ )*,/%&+5/ )/0): UC$$L分次采血、用血量大、繁 琐及患者受累的情况，同时避免了 GHI!5 测定时的 干扰，并且费用较 GHI!5 低廉，药物干预后下降明 显。CD7 与 K7C、;.7C、$C 等显著相关，为 ; 型 1>和胰岛素抵抗的诊断与鉴别诊断、疗效监测提供 了又一个新的可靠的检测指标，同时针对代谢综合征 等糖基化进程、脂代谢紊乱及 1>并发症有一定的临 床参考价值。 ! 临床研究需注意的问题 从上可知，进行临床研究设计时需充分考虑糖化 血红蛋白和糖化血清蛋白等指标在生物学上的不同特 性，特别是拟将 GHI!5 作为主要终点指标进行考察 时，其洗脱期、疗程和随访期的设置必须合理。欧洲 医药制剂评价机构 （V>VI）于 ;<<; 年 !! 月公布实 施的指导原则 （-7>7 R VW7 R !工程

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