药物单一不良事件因果关系的鉴别和评价

◇专论 ◇ 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN 3421206ΠR , ISSN 100922501 E2mail :ccpt96 @21cn. com 2007 Nov ;12 (11) :1201 - 1204 2007210205 收稿　2007210230 修回 杨进波 ,男 ,副主任药师 ,主要从事药品技术审评工作。 Tel : 0102685855662456 　E2mail : yangjb @cde. org. cn 药物单一不良事件因果关系的鉴别和评价 杨进波 国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038 摘要 　分析药物不良事件与用药是否相关是安全性 评价的重要。参考相关文献 ,本文介绍了以病 例为基础药物单一不良事件的鉴别和评价方法以及 目前依然面临的挑战。 关键词 　药物 ;不良事件 ;鉴别 ;评价 药物安全性评价是药品审评工作的重要内容之 一 ,其主要内容是观察不良事件 (adverse event ,AE) 的发生状况并谨慎分析它们与用药的关系。但在现 实情况下 ,因存在很多复杂的因素 ,药物不良事件的 鉴别和评价实际上会面临很多困难和极大的挑战。 在临床试验中最常见的是单一不良事件的评价 问题 ,参考国外相关文献 ,本文探讨了以病例为基础 的药物单一不良事件的鉴别和评价方法 ,以及目前 依然面临的挑战。 1 　药物单一不良事件的鉴别 药物安全性评价首要的是观察不良事件的发生 状况 ,首先应当清楚地鉴别出药物不良事件 (但尚不 清楚与用药是否存在因果关系) ,那么何谓“药物不 良事件”应当有一个合适的评判标准。在此介绍一 种药物单一不良事件的鉴别方法 ,图 1 提供了这种 方法的基本概况。这种“时间图”包含一些基本 的元素 ,在鉴别药物不良事件病例中具有相当大的 用途。 在不良事件曲线图描述中 ,纵坐标 (Q) 表示不 良事件的任何一种表现 ;具体的讲 ,Q 可以是症状 (如疼痛、恶心等) 、体征、临床实验室结果、放射学发 现、形态学发现等形式。横坐标为时间变量 ( T) ,与 给药时间 ( T0 )和疾病特定症状出现时间 ( T1 ) 有关。 在大多情况下 ,这两个时间点通常绘制在同一时间 流程图上。这种不良事件病例曲线图描述在科学合 理地鉴别药物不良事件的决定中将被频繁地应用。 以下是鉴别药物不良事件的四个标准 : 图 1 　药物不良事件( Q)随时间( T)变化的曲线图 1 :严重性增加直至死亡 ;2 :长期平稳发展 ;3 :向横坐标回归 ,表示康复 　　(1)药物鉴别 :因为可能存在使用多种药物和用 药周期的问题 ,应当鉴别具体药物与不良事件的关 联程度 ,以表明不良事件是在用药期间或之后 (因可 能存在潜伏期)发生。 (2)药物的用法 :正如要准确地识别药物一样 , “药物用法”也必须被关注。在临床试验中 ,由于药 物使用方法不同导致不良事件的差异也是比较常见 的现象。 (3)时间上的合理性 :在不良事件评判中 ,时间 　　杨进波 ,男 ,医学博士、副主任药师 ,中国临床药理专业委员会委员。2003 年至今在 国家食品药品监督管理局药品审评中心从事药品的临床审评工作。主要研究方向为药 品临床评价和临床药理学等 ,已发 表学术论文 30 余篇。 ·1021· 因素非常重要 ,这种重要性不仅表现在确定该药物 的“合理性”方面 ,而且在联系该药物与反应方面也 非常重要。如果在第一次用药之前不良事件症状已 经存在 ,那么很明显该药物与不良事件的发生无关。 (4)潜伏期 :潜伏期是指开始用药到不良事件开 始出现之间的时间间隔 (见图 1 ,即 T0～ T1 之间的 时间间隔) 。潜伏期不是固定不变或能够真正可推 测的 ,但是它应该在某一范围之内。应当清楚地了 解不同药物发生不良反应的潜伏期。 以下是一些潜伏期较短或较长的范例 :典型的 是“士的宁”(Strychnine ,中枢兴奋药) 致死发生在数 秒到数分钟之内 ;大多数过敏性死亡发生在接触致 死性抗原后的 20～30 min 之内 ;大部分药物性黄疸 的发生在开始治疗后的 3 d 到 3 周 ;氯霉素造成的 致死性各类血细胞减少症出现在用药后 1～3 个月 ; 与黄曲霉毒素有关的肝血管瘤的潜伏期为一年到数 十年 ;药物引起的生殖细胞基因突变改变到引起胚 胎的表型改变 ,其潜伏期为一代至数代。 总的来说 ,药物鉴别、给药方法、时间上的合理 性和潜伏期是鉴别药物不良事件的四个标准。重点 应当放在收集足够详尽的有关药物使用和不良事件 症状出现的时间相关性数据上。这些数据是评估药 物与不良事件之间是否存在因果关系的必要条件。 2 　药物不良事件的评价方法 如果通过以上四个标准能判定出不良事件是在 应用某一药物期间或之后 (因有潜伏期) 发生 ,那么 接下来的主要任务是运用合适的方法确立药物和不 良事件的具体关系。以下列举了 6 种药物不良事件 的评价方法 ,以评估不良事件是否与药物相关。 (1)排除法。排除法就是应用时间流程曲线图 从一组可能导致不良事件的病因中筛选出其中一个 的方法。如果非药物病因 (环境的或职业性的因素、 放射损伤、病人的疾病或并发症)不能够合理地解释 临床不良事件的发生 ,就可以排除这些因素 ,而确定 候选药物与不良事件的关系。 (2)去激发法。其原理为 :如果某种不良事件为 可逆的 ,用药后出现了该不良事件 ,停药后效应消 失 ,就可以大致判断药物与不良事件的关系。 (3)再激发法。此种方法较前一种更进一层 ,如 果某不良事件在用药后出现 ,当终止用药时不良事 件消失 ,当再次应用该药物后不良事件重新出现。 那么凭经验判断 ,这将增加药物与不良事件之间相 关的可能性。这种方法的应当注意伦理学的问题 , 不能有意识地多次使用可能导致不良反应的药物 , 也就是说 ,这种多次使用的情况只是在不经意的时 候发生。 (4)药物特性法。应用这种方法有两个前提因 素 : ①仅给予一种药物 ; ②患者没有与被应用的不良 事件指标相关的基础疾病或并发症 ,即如果出现了 这些不良事件 ,只可能是由于应用这种药物所引起。 (5)模型法。这种方法将关注的焦点从药物的 识别转移到不良事件的临床发现上。当评价者不能 够获得详细的用药时间和疾病相关性数据时 ,这种 关注重点的转变是很有必要的。这种方法很大程度 上要依赖过去的经验和文献报道。这种方法也可以 在排除法中应用 ,如果根据过去的经验和文献报道 , 研究药物根本不可能导致相关症状的出现 ,那么就 可以排除应用该药物导致该不良事件的可能性。 (6)药物定量分析法。如果不良事件与用药可 能存在剂量 - 反应关系 ,就可以采用这种方法来分 析药物与不良事件的相关性。数据主要是依据实验 室对体液 (和Π或组织) 进行分析所获得的定量和客 观数据 ,这是一种实实在在的因果关系分析方法。 如果在临床试验中应用到了从低到高的多种剂量 , 这种方法具有很强的实用价值且准确性也很高。应 用这种方法同时还要参考以往的经验或临床前工作 获得的对剂量 - 反应关系的可靠性信息。 应当注意 ,定量药物水平分析方法也有其局限 性。如对于超敏反应、特异质反应以及某些遗传毒 性 ,给予的药物在治疗剂量范围类 ,并且血液和其他 体液以及组织中发现的药物水平也在治疗剂量范围 内 ,但也会导致安全性事件的出现 ,却不一定呈现剂 量 - 反应关系。 基于以上原因 ,在出现不良事件的某些病例中 , 这 6 种评价方法可能会联合用于因果关系的分析 中。实际上 ,在同一病例中采用多种分析方法更能 够加强不良事件与相关病因关系的确认。 3 　判断不良事件与用药相关性的程度 药物不良事件评价的最终目的是决定药物和临 床不良事件之间相关性的程度 ,以明确哪些是由药 物引起的不良反应 ,哪些是临床试验过程偶发的、与 用药无关的不良事件。主要可分为以下几类 : (1)因果关系。在这个等级的病例中无疑是药 物引起的那些反应 ,这种情况很多是具备了明确的 证据 ,如病理学检查和实验室检查结果。 (2)非常可能。这个词语等同于短语“符合”,这 ·2021· Chin J Clin Pharmacol Ther 2007 Nov ;12 (11) 种类型的病例在确定性上不及“因果关系”,因为它 缺少作为因果关系病例应具有的必要条件。即没有 客观的和定量的实验室结果。这种类型的病例有以 下特点。①已经满足暂时的合理性标准和潜伏期的 恰当性。②正在讨论的药物其临床病理学特征与先 前的经验和文献报道的先例一致。③已经排除其他 原因 (基础疾病、共同发生的疾病状态和其他治疗形 式) 。④已经应用了一种或几种将药物和不良事件 联系起来的方法 :排除法、可逆分析法、多次可逆分 析法、药物特性法以及模型法等。 (3)一般可能。当药物与临床反应之间的关系 既不能得到证实又不能予以否决时 ,病例就会被归 入这种类型。这个类型包括三个部分。①除了正在 讨论的药物之外还有其他的潜在病因。已经取得了 基础疾病、共同发生的疾病状态或其他治疗形式下 的临床反应证据。②已经有满足一些恰当性和关联 性标准的一些病例 ,但另一些病例因为缺乏足够的 信息而没有满足这些标准。等待更多信息出现的病 例可归入此类型 ;或者如果被证明不会有进一步的 资料出现时 ,病例将永久性地归入此种类型。③已 经满足了恰当性和关联性所有标准的病例 ,但是还 不知道先前的文献病例。这样的一种病例可能是一 种新的不良事件。它被归入“有可能的”一类中 ,等 待相似病例的出现以用于后续研究和评价。 (4)偶发性。这种类型的病例包括的确出现了 正在讨论的药物所产生的那些反应。但是该病例的 评价明显表现出一种偶然性联系。 (5)不相关。这类病例中所声称的药物在不良 事件发生时并不存在于患者体内。这种情况与非依 从性、贴错药物标签或者过去的错误信息有关。 4 　药物不良事件评价依然面临的挑战 以上讨论已经提出了建立药物与不良事件之间 关系的合理性和方法的要求 ,这种分析和评价方法 应该可以解决许多安全性评价的问题。然而 ,在评 价不良事件的实践中 ,情况往往非常复杂 ,也会面临 很多挑战 ,主要挑战在于以下四点 : (1)信息不完全。信息不完全对于不良事件评 价不是惟一的 ,而是医药实践的所有领域所面临的 共同问题。对于药物用法和疾病标记缺乏足够详细 的、与时间相关的数据 ,使得对许多不良事件病例不 能作出合理的评判 ,而任其保持在初始状态或令人 不满意的状态。 (2)联合用药。近来 ,联合用药已成为一种临床 常见现象。患有复杂疾病和长期性疾病的患者可能 会有 20～30 种药物的用药史。这些病例非常复杂 , 以至于理想的完整的药物和疾病标记信息以及诊断 都变得难以确定。 (3)联系药物和不良事件的关系缺乏客观的手 段。缺乏能够具体在因果关系上将药物和疾病联系 起来的测试手段和程序。高科技的实验室仪器能够 识别和定量含量极低的药物和化学物 ,但这种类型 的信息有时对因果关系的确立没有多大用处。 (4)人类疾病中有明确定义的安全性事件的数 量有限。如 :符合疾病产生的形态反应模式具有许 多限制 (炎症性的、先天性的、成瘤性的、退化性的、 渗漏性的、血管性的以及功能性的反应) 。同时 ,能 够引起医师关注的临床症状的数量和体征相当有限 (疼痛、恶心、发烧、肿块等) 。有多种原因和临床情 况目前尚无标准的界定方法 ,也得不到足够的重视 程度。这也导致前面述及的评价方法难以成功地执 行。 在上述的四种挑战中 ,只有第一种 (信息不足) 得到了一定程度的改善。其他几个方面会导致药物 安全性评价出现多方面复杂的困难 ,应当建立标准 化的方法以进行更加客观和科学的安全性评价。 参 考 文 献 1 　Gad SC. 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Supported by the available literatures , the pur2 pose of this review is to introduce some methods to identi2 fy and assess simple adverse event , and some challenges remain need to face to. KEY WORDS 　drug ; adverse event ; identify ; evaluate 本文编辑 :余文涛 　李 娟 ·4021· Chin J Clin Pharmacol Ther 2007 Nov ;12 (11)