应激性胃溃疡实验研究及中药防治作用研究进展

石 月 应激性胃溃疡实验研究及中药防治作用研究进展 笠红远 国家食品药品监督管理局 药品审评中 心 , 北京 摘要 应激性胃溃疡一种以炎性糜烂 、浅表溃疡及胃肠道出血为特征的急性 胃豁膜病变 临床多发生于创伤 、危重病等应激状态下 , 病情危重 。 因此 , 本文 对应激性胃溃疡的病理机制及中药对其的防治作用等进行了综述 。 关键词 应激性胃溃疡 病理机制 中药 中图分类号 文献标识码 文章编号 一 一 一 一 不 刀几 肠 , , 嗒 , 收稿 日期 修回日期 作者简介 通讯作者 一 一 一 一 竺红远 一 , 男 , 副主任药 师 , 主要从事消化系统药品的毒 理学 一 币 , , 币 吕 , 而 盯 应激性胃溃疡是一种以炎性糜烂 、浅表溃疡及 胃肠道出血为特征 的急性胃粘膜病变 主要是指在应激状态下 包括各种创伤 、危重病 发 生的急性胃 、十二指肠粘膜糜烂和溃疡 , 易合并出血 , 病情危重 , 死亡率 高〔’周 。 临床胃镜观察表明图 , 在重症监护患者中发生应激性胃溃疡占 一 , 发生出血者占 一 , 由它引起的消化道大出血和穿 孔病死率很高 。 尽管 目前对应激性 胃溃疡的发生机理尚不完全明了 , 但普遍认为是机体对各种应激性刺激的非特异性防御反应 , 是中枢神 经系统 、 内分泌系统和免疫系统相互作用 的结果 , 大鼠在应激状态下 , 激素 、生化指标和氧 自由基均发生变化 ’, , 〕。 有学者认为网 , 当机体处 于应激状态时 , 引起下丘脑功能失调 , 分泌大量的促肾上腺皮质激素 , 其作用使胃液分泌增加 , 造成粘膜糜烂与溃疡 。 大鼠的胃液酸度与应 激性溃疡的发生有相关性 。 在应激状态下 , 由于损伤因子的刺激和防 御作用的减弱 , 可出现下丘脑调控垂体等内分泌腺体功能障碍 , 使胃粘 膜微循环障碍 , 胃粘膜屏障受损 , 迷走神经兴奋性异常增高 , 壁细胞激 活 , 胃粘膜内脂质过氧化物含量升高和氧 自由基产生增加等〔’一 ’, 最终 胃粘膜对 十 和胃蛋白酶失去抵抗力 , 从而导致急性胃粘膜病变 。 , 动物模型 大鼠禁食 , 分别装于圆柱形钢丝笼中 , 使大鼠头向上直立于 土 ℃水中 , 水深达到大鼠的剑状软骨部 , 浸泡 , 制作应用最广 泛的应激性胃溃疡动物模型仁’”〕。 水浸应激性胃溃疡是由于 中枢神经 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中国临床药理学杂志 第 卷 第 期 年 月 总第 期 系统和 自主神经系统功能紊乱导致胃肠运动 、分泌功 能失调造成的急性溃疡模型 。 在应激状态下 〔” , ” , 神 经内分泌功能紊乱 , 胃酸和 胃蛋 白酶分泌增加 , 从而 破坏胃粘膜造成胃粘膜损伤 。 有学者 ‘, 〕用大鼠力竭性运动应激性胃溃疡模型 尾部负 体重的重物 , 使大鼠在水中游泳 , 力竭指标 为经 动物仍不能返回水面 同时观察 , 当动物运 动极度不协调时 , 将其从水中捞出 。 病理变化 束缚水浸应激性胃溃疡大鼠模型 , 胃腺部粘膜呈 弥漫性水肿 , 部分粘膜充血 , 广泛出血或形成血痴 , 血 痴与胃粘膜结合牢固 大鼠胃粘膜的完整性被破坏 , 上皮细胞坏死 , 毛细血管破裂出血及渗出 胃粘膜表 面微绒毛呈现明显水肿 , 胞膜消失 , 胞核肿大 , 核变 形 , 核仁溶解 , 毛细血管内有微血栓形成 〔‘“ 。 沈德凯等川 系统地观察了束缚浸水应激性 胃溃 疡模型大鼠的病理变化 , 大鼠束缚浸水后 , 表现为惊 恐不安 , 两 目圆睁 , 挣扎欲逃 持续应激 , 可见 胃粘 膜有轻度充血 持续应激 , 胃粘膜有轻度的点状出 血灶 持续应激 , 部分大鼠的胃粘膜有条索状出血 性溃疡 持续应激 , 可见 的大鼠胃粘膜出现 条索状出血性溃疡和点状出血性溃疡 , 其溃疡指数达 土 , 主要分布于 胃腺部 , 还可见部分大鼠十 二指肠出现弥漫性出血性溃疡 持续应激 , 其胃粘 膜损伤情况基本同 组 , 但全身情况更差 。 应激后 自然恢复组 , 其胃溃疡正处于修复期 , 胃粘膜的 充血 、水肿和糜烂都趋向正常 , 但溃疡灶仍清晰可见 , 其溃疡指数为 士 。 但经 的自然恢复 , 绝 大部分大鼠其胃粘膜损伤基本 自然修复 , 肉眼已看不 清溃疡 , 仅留下点状修复灶 。 张忠等 ￡’ 〕观察了束缚浸水应激性 胃溃疡模型大 鼠胃粘膜充血 , 散在斑点状糜烂 , 可见有多处出血点 染色观察粘膜明显充血 、水肿 , 粘膜结构破坏 , 表 皮受损明显 , 有的呈坏死 、 脱落 , 腺体紊乱及溃疡形 成 , 溃疡呈火山 口状 , 可深达粘膜肌层 , 粘膜下层血管 扩张 , 有大量的淋巴细胞 、浆细胞浸润 。 刘晓伟等〔” 〕 观察到 , 打开束缚浸水应激性 胃溃疡模型大鼠腹腔 , 可见胃肠胀气 , 浆膜层充血水肿 剖开 胃壁可见 胃内 少量淡咖啡色物质 , 粘膜充血 、水肿 、糜烂 , 多处见有 点状或线状出血点和溃疡 , 以胃体和幽门处居多 。 与中枢神经系统及单胺类神经递质的关系 应激在引起 胃粘膜损伤的同时 , 中枢和外周神经 系统的 一 经色胺和 一 经叫噪乙酸以及去甲肾上腺 素出现有意义的升高 , 而中枢和外周的多 巴胺出现有 意义的降低 , 经 的 自然恢复 , 随着胃粘膜损伤的 逐渐修复 , 中枢和外周神经系统的 一 经色胺和 经叫噪乙酸趋向正常 但中枢和外周神经系统的去甲 肾上腺素仍居高不下 , 多巴胺仍维持低水平 , 推测中 枢和外周神经系统的单胺类神经递质参与了应激性 胃溃疡的形成 。 杨红等观察到〔“ 〕, 大鼠在冷冻束缚应激性溃疡形 成中 , 脑内 一 经色胺代谢加快 , 间脑 一 经色胺和其 代谢产物 一 经叫噪乙酸的含量与溃疡形成的严重程 度 , 在应激晚期呈正相关 。 其他变化 浸水应激后 , 大 鼠胃粘膜一氧化氮合酶活力和 牙 至含量均明显降低 , 说明一氧化氮合酶活力降 低 , 使一氧化氮合成少 , 与浸水应激性溃疡的发生有 直接关系 , 一氧化氮合成减少也可部分解释浸水应激 后胃运动的亢进〔‘ 。 盐酸川苔嚓注射液能抑制浸水 应激引起的胃粘膜一氧化氮合酶活力和一氧化氮含 量的下降 , 表明盐酸力芍嗓注射液有抗溃疡作用 , 可 恢复一氧化氮合酶活力 , 提高一氧化氮含量 , 进而抑 制了应激导致的胃运动的亢进 ‘, 〕。 王福文等观察到〔‘, 〕, 浸水应激动物胃运动显著加 强 , 胃收缩频率 , 每分运动指数和收缩时间百分比增 加 , 特别是高强度收缩次数明显增加 , 胃粘膜血流量明 显减少 。 李红芳等研究表明 ‘, 〕, 应激性 胃溃疡大鼠胃 肠电慢波振幅 、频率及快波振幅 、发生率均明显低于对 照组 。 去除迷走神经后 , 溃疡鼠胃、十二指肠电活动抑 制更明显 耗竭儿茶酚胺后 , 溃疡鼠胃肠电活动抑制减 轻 。 说明应激性 胃溃疡发病过程中 , 大鼠交感神经兴 奋 , 使血管平滑肌收缩 , 血流量减少 , 胃肠道电活动减 弱 , 胃肠道运动抑制 。 可见交感神经活动增强 , 迷走神 经活动减弱是应激性溃疡形成的重要原因 。 中药对应激性胃溃疡模型的影响 复方丹参注射液 ‘ 〕具有防治运动应激性 胃溃疡 的作用 , 且随其用量的增加作用越来越明显 。 其还可 明显减轻水浸应激胃溃疡模型大鼠胃粘膜损伤程度 , 增加 胃粘膜血流量 , 胃运动亢进 〔’ 〕。 盐酸川芍嗦注射 液〔” 〕能抑制浸水应激引起的胃粘膜一氧化氮合酶活 力和一氧化氮含量的下降 , 表明其抗溃疡作用与其恢 复一氧化氮合酶活力 , 提高一氧化氮含量 , 进而抑制 了应激导致的胃运动的亢进有关 。 丹参饮 , 〕 , · 一 ’ 能减轻小 鼠水浸 束缚应激性胃粘膜损伤 尸 , 尸 , 其机制 可能与增强 胃粘膜防御能力有关 。 半夏厚朴汤加味 方煎剂卿火制半夏 、厚朴 、苏梗各 , 获等 , 生姜 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net · · 习 , 山桅 , 连翘 , 黄答 , 生甘草 等组成 对水浸束缚应激性胃溃疡有明显抑制作用 。 俞欣玮等观察到〔侧 , 健脾理气颗粒 黄蔑 巧 , 党 参 , 白术 , 柴胡 , 延胡索 , 黄连 等组 成 对水浸应激致胃溃疡的形成有明显的抑制作用 尸 。 张惠勤等观察到〔 , , 溃疡灵 由海缥峭 、甘 草 、 白术 、元胡 、获等等组成 对水浸应激性胃溃疡模 型有保护作用 , 能降低溃疡指数和提高溃疡抑制率 。 林吉等研究表明〔叫 , 胃肠舒胶囊 由苍术 、厚朴 、广霍 香 、丁香 、葛根 、陈皮 、甘草等组成 能减少模型大鼠的 溃疡指数 尸 。 蒋毅萍等研究表明〔侧 , 胃可 宁 主要由香附 、桂枝及延胡索等组成 能明显减少模 型大鼠的溃疡面积 。 结 语 应激性胃溃疡的病理机制主要是内源及外源性 攻击因子和 胃粘膜保护机制的平衡关系失衡所致 。 有效胃粘膜保护是足够的胃粘膜血流 , 胃粘膜血流即 可输送氧气和营养物 , 还可输送碳酸氢盐 , 排出氢离 子等 。 中药对防治应激性胃溃疡有一定疗效和优势 但 目前对应激性胃溃疡的研究尚存在以下不足 没有针 对性的防治应激性胃溃疡药物 中药对应激性胃溃疡 影响的研究仍较少 对中药及其复方制剂抗应激性 胃 溃疡的机制研究还不够深人 , 上述问题有待进一步研 究 。 参考文献 仁 李兆申 应激性溃疡发生机制及预防对策研究现状 〔 」解放军 医学杂志 , 一 【 李勋 , 余国安 , 邓镇平 , 等 大鼠应激性溃疡的发病机理及防治研 究「 · 中国普外基础与临床杂志 , 。以〕 【 」沈德凯 , 章复清 , 韦多 , 等 大鼠应激性胃溃疡的形成与中枢神经 系统 、胃和血浆中单胺类神经递质的关系【 」中国危重病急救医 学 , 一 〔 」牛廷献 , 张元平 , 史智勇 大鼠应激性损伤的生化指标变化及防治 研究口〕中国兽医医药杂志 , 一 【 」牛廷献 , 高福兴 , 史智勇 应激宁对大鼠应激性损伤中氧自由基变 化的影响〔」中国兽医医药杂志 , 一 〔 」涂易正 , 郑扶民 冷拘束大鼠应激性溃疡的发病机制和药物的预 防作用 〔 中华实验外科杂志 , 盯 , , 即 , 以 枷 一 砂 、 二 刀咖朋 几。 , 一 〔 , , , ‘ 即毗日 五 一 比 〕 灿 “咭 」姚 , 一 【 李兆申 , 湛先保 , 崔忠敏 , 等 应激对 胃粘膜表面上皮层抗酸形态 屏障及壁细胞超微结构的影响 〕解放军医学杂志 , 一 仁 」牛廷献 , 史智勇 , 罗晓红 大鼠应激性胃溃疡发生机制及防治的 研究〔」中国兽医科技 , 一 〔 〕张忠 , 司银楚 , 吴海霞 , 等 半夏泻心汤及其拆方对应激性胃溃疡 大鼠胆碱能神经元的影响〔 中国中医基础医学杂志 , 一 〔 王建武 , 曲玲 , 陈然 胃克星抗消化性溃疡的药理研究【 」中国 中西医结合消化杂志 , 一 〔 」赵敬国 , 王福文 大鼠运动应激性 胃溃疡的观察〔 中国运动 医学杂志 , 一 〕张忠 , 司银楚 , 昊海霞 , 等 半夏泻心汤及其拆方对应激性胃溃疡 大鼠胆碱能神经元的影响〔〕中国中医基础医学杂志 , 一 〔巧 」刘晓伟 , 张红梅 , 曲宏达 , 等 左金丸对应激性胃溃疡粘膜损伤保 护作用机理的研究〔〕江西中医药 , 一 〔 〕杨红 应激性溃疡发病的中枢机制〔〕生理科学进展 , 〔 」万军利 , 王昌留 , 崔胜忠 川芍嚓对大鼠浸水应激性 胃溃疡的影 响〔」中草药 , 以〕 一 〔 」王福文 , 李杰 , 徐学明 复方丹参注射液对大鼠应激性 胃溃疡和 胃运动的影响〔」 山东医药工业 , 一 仁 〕李红芳 , 张经济 , 马英华 实验性应激性胃溃疡过程中大鼠胃肠 电活动的变化 中国应用生理学杂志 , 〔 」柳丽 , 张洪泉 丹参饮对实验性 胃溃疡的防治作用 〔 」 中西医 结合学报 , 一 〔 」柴程芝 , 黄煌 半夏厚朴汤加味方预防急性应激性胃溃疡的实验 研究〔 江苏中医 , 一 〔 〕俞欣玮 , 宋宵宏 , 张炫炫 , 等 健脾理气颗粒对大鼠胃演疡作用的 研究 〔」中国中西医结合消化杂志 , 一 仁 〕张惠勤 , 符麟善 , 黄增琼 , 等 溃疡灵抗消化性溃疡作用的实验研 究【 」中国中医药科技 , 以科 一 〔 〕林吉 , 荣向路 , 黄萍 , 等 胃肠舒胶囊抗实验性胃溃疡作用的研究 」 · 中药新药与临床药理 , 一 〔 〕蒋毅萍 , 昊航宇 , 陈超 , 等 胃可宁对实验性胃溃疡面的保护作用 研究〔〕时珍国医国药 , 巧 一 〔 〕郑芝 田 消化性溃疡病仁 」北京 人民卫生出版社 , 一 一 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net