中药复方治疗特发性肺纤维化实验研究对新药研发的启示

·!"#·中药新药与临床药理 !""#年 !月第 $% 卷第 !期 收稿日期：$%%" & %’ & $( 作者简介：吕佳康 ) !*($ & +，主任药师，主要从事中药新药、天然药物的临床评价工作。 中药复方治疗特发性肺纤维化实验研究对新药研发的启示 吕佳康 )国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 !%%%-’ + 摘要.文章针对 "个中药复方治疗特发性肺纤维化的实验研究结果,从中药新药研发的角度,阐述治疗特发性肺纤维化 的中药在研制过程中需要注意的问,包括进一步加强基础研究,明确复方中药材的种属,建立好最佳的药效试验等。 关键词.中药复方/特发性肺纤维化/新药开发 中图分类号. 0$’1 文献标识码. 2 文章编号. !%%- & *#’- )$%%1 +%$ & %!"# & %$ 特发性肺纤维化 ) 343567893: 6;<=5>7?@ A3B?5C3C, DEF+是指原因不明并以普通型间质性肺炎 ) ;C;7< 3>8G?H C83837< 6>G;=5>37, IDE+为特征性病理改变的一种慢性 炎症性间质性肺疾病 , 主要现为弥漫性肺泡炎， 肺泡单位结构紊乱和肺纤维化 J ! K。人们已经重视对 DEF 的实验研究,试图通过复方中药的动物实验来探 索中医药的优势所在。笔者希望从中药复方治疗 DEF 的实验研究中来探讨该类中药研发的体会。 ! 中药复方的实验研究 !" ! 补气通肺饮 该方系治疗弥漫性肺间质纤维化的 经验方, 该方由党参、黄芪、当归、川芎、麻黄、半 夏、桑白皮等组成。以博莱霉素 ) LMN21+造成肺纤 维化模型为研究对象,观察该方对肺纤维化大鼠肺组 织超氧化物歧化酶 ) OPQ+、脂质过氧化物 ) MEP+和羟 脯氨酸 )RE+的影响。实验分补气通肺组 ) !%=M·ST & ! 灌胃 , 每 =M 含生药 ! T + , 地塞米松组 ) !U 1 =T·ST & ! 腹腔注射 + ,模型组 )生理盐水灌胃 + ,对照组 )生理盐水 灌胃 + ,每日给药 !次。至第 #天肺泡炎明显,第 $’天 肺纤维化已成为主要病变。第 # 天肺组织 MEP 含量 显著增加,说明在损伤早期以脂质过氧化为主,治疗后 MEP下降, OPQ升高,说明补气通肺饮与地塞米松都具 有抑制脂质过氧化和提高 OPQ活性的作用,这一点在 补气通肺饮治疗第 $’天尤为明显。损伤后期,以胶原 沉积为主,模型组 RE含量显著升高,而 MEP水平接近 正常；补气通肺饮治疗后 RE含量下降,说明该方具 有抑制胶原沉积的作用/地塞米松治疗后期表现为严 重的肺泡炎,同时 MEP增加, OPQ活性下降,说明长时 间应用地塞米松由于其免疫抑制,易合并肺内感染。 补气通肺饮可通过提高 OPQ 活性,降低脂质过氧化, 减轻氧自由基损伤,抑制胶原沉积,保护肺组织 J $ K。 !" # 肺通口服液 该方由黄芪、党参、沙参、丹参、 当归、川芎、金银花、连翘等组成。实验通过 LMN21制备大鼠肺纤维化模型,观察肺通口服液对大 鼠肺间质性疾病的治疗作用。结果表明,肺通口服液 对LMN21致大鼠肺间质性病变有较好的治疗作用。肺 通口服液组血清 OPQ含量明显高于模型组,大剂量组 给药至第 $’天,肺组织中反映肺损伤的丙二醛 )NQ2+ 含量明显低于模型组/给药至第 !"天、第 $’天肺组织 中 RE的含量明显低于模型组,说明肺通口服液对肺间 质性病变的早期及晚期都有一定的保护作用。组织病 理学结果表明,给药组大鼠炎症病灶明显少于模型组, 纤维化程度明显轻于模型组。因此,肺通口服液具有提 高 OPQ活性、降低脂质过氧化、减轻氧自由基损伤、 抑制胶原形成、保护肺组织的作用 J- K。 !" $ 益肺抗纤方 该方由党参、黄芪、干姜、当归、 川芎、泽兰、泽泻、凌霄花、甘草等组成,具有活血 化瘀、益肺健脾、化痰通络的功用,在治疗肺纤维化 取得满意疗效的基础上,观察该药对肺纤维化大鼠肺 组织 OPQ、MEP和 RE的影响,研究该药对 LMN21诱 导的肺纤维化的治疗作用及机制。经治疗后,造模后 第 # 天与模型组相比 , 益肺抗纤方组、地塞米松组 MEP下降, OPQ升高,说明益肺抗纤方与地塞米松均具 有抑制脂质过氧化和提高 OPQ活性的作用/在益肺抗 纤方组治疗第 $’天尤为明显。损伤后期,以胶原沉积 为主 , 模型组 RE 含量显著升高 , 而 MEP 水平接近正 常；益肺抗纤方组 RE 含量下降, 与正常组比较差异 无统计学意义,说明该方具有抑制胶原沉积的作用/地 塞米松治疗后期表现为肺泡炎 , 同时 MEP 增加 , OPQ 活性下降,而益肺抗纤方可通过提高 OPQ 活性, 降低 脂质过氧化,减轻氧自由基损伤,抑制胶原沉积,保护 肺组织。其防治肺纤维化作用机制可能为抗自由基损 伤作用,抑制胶原的合成 J " K。 !" % 益阴活血汤 该方由人参、当归、生熟地黄、桃 ·学术探讨· ·!"#· 中药新药与临床药理 !""#年 ! 月第 $%卷第 ! 期 仁、红花、麦门冬、川芎、炙甘草组成$有益气养阴$ 活血化瘀之功效。以气管内注射 %&’() 的方法建立 大鼠肺纤维化模型$观察该方对肿瘤坏死因子 * +,- . ! /、转化生长因子 * +0- . "! /的影响$探讨其作用机 制。实验表明$大鼠气管内滴入 %&’() 后 1# 2$可见 较明显的纤维结缔组织增生$符合肺纤维化的特点。 +0- . "! 是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进 剂$能作用于多个环节$刺激各种细胞外基质成分的合 成和沉积$包括上调基质成分的转录、翻译和翻译后 步骤$促进基质蛋白和受体的产生$减少基质降解酶以 及增加降解抑制剂的合成。同时它还是一个强大的细 胞增殖调节剂$通过血小板衍生生长因子促进肺成纤 维细胞增殖。+0- . "! 在增加细胞外基质产生的同 时$还可抑制蛋白水解酶的产生$使细胞外基质沉积进 一步增加。+,- . ! 是一种细胞毒因子 $ 作为前炎症 细胞因子可增加中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能$并 刺激其产生超氧化物$释放溶酶体酶$对其周围细胞产 生毒性作用3它还介导其他细胞因子和炎症因子的表 达$并能刺激成纤维细胞增殖。益阴活血汤可能是通 过抑制炎性细胞因子的释放和炎细胞的活化$抑制成 纤维细胞的活化和增殖而发挥作用的 4 ) 5。 ! 对中药新药研发的启示 博来酶素肺纤维化动物模型的肺病理组织学与生 理学改变与人肺纤维化相似$已被普遍采用 4 1 5。这对 开展中药新药治疗特发性肺纤维化研究提供了很有价 值的实验动物模型。而从新药研究的角度，中药治疗 特发性肺纤维化需要开展更全面的研究工作。 !" # 须具备临床应用基础 上述 "个中药复方的实验 研究都有一定的临床观察的基础 4 1 . "， 6 5，并通过 %&’()大鼠肺纤维化动物模型的进行试验研究$说明 医务工作者在临床上重视对特发性肺纤维化研究的同 时$也重视动物实验的研究$通过动物实验的结果来证 实临床实践的正确性。但仍有需要进一步完善的地 方，例如应注意通过动物实验考察药物的安全性以及 提示临床最佳剂量和最佳疗程。制定科学、、合 理的中医治疗特发性肺纤维化的诊断及疗效评价标 准$并且实施对照研究来进一步证实临床疗效。 !" ! 应明确中药材的种属 "个中药复方没有提及方 中所含药材的种属。从新药研究的角度看$应固定药 材来源 $ 应固定处方中各味药材的质量 $ 根据临床使 用情况制定合理的剂型 $ 如口服液、颗粒剂等。建 立合理的工艺路线，制定有效的质量 $ 保证处 方的功效通过“安全、有效、可控”的实验及临床 研究而获得。 !" $ 建立最佳药效实验模型 " 个复方均通过 %&’()大鼠肺纤维化造模来进行试验研究$从 "个复 方的药物组成分析$基本上以党参或人参、黄芪或麦 门冬、当归、川芎为基础$具有益气活血的特点。而 %&’()致大鼠肺纤维化$是否具备“气虚血瘀”的特 征，是否能够反映出 " 个复方的最佳疗效7该模型是 否是一个普遍适合的模型，动物模型与人体体征或 8 和中医证候的一致性如何，或者说动物模型与中医证 型之间的相关性如何7这些问题值得进一步的研究。 另外$我们还能从 "个复方中获得这样的信息$就是它 的药效试验结果提供的信息仅供临床参考之用$起关 键作用的仍然是看临床疗效。 !" % 需要继续关注的问题 肺纤维化是多种肺部疾病 的最后结局，该病西医治疗包括糖皮质激素、细胞毒 药物、免疫抑制剂以及延缓肺纤维化等药物。这些药 物对于改善肺纤维化有一定的效果$然而长期使用时 毒副作用很大$疗效不满意。虽然中医药治疗纤维化 无论临床还是基础研究都有了不少进展$但仍存在着 不少问题，西医诊断系采用肺组织穿刺病理检查作为 金标准，但患者大都不愿接受，疗效判定无统一标 准，观察病例少，无对照组或对照组设立不合理，实 验设计不科学，观察指标少等。中医药治疗该病总体 上趋于临床症状改善较明显而体征变化不大$治疗作 用大都集中在肺泡炎阶段$到目前为止还没有发现任 何一种对肺纤维化有逆转作用的方药$也没有令人信 服的实验或临床证明某种方药优于糖皮质激素$并且 发现有些方药甚至可以引起肺纤维化。总之$中医药 治疗肺纤维化尚处于探索阶段$应该用科学的研究方 法和态度去发掘$使治疗该病走向成熟 4 9 5。 参考文献： 4 ! 5中华医学会呼吸病学分会 : 特发性肺 *间质 /纤维化诊断和治疗指 南 *草案 / 4 ; 5 : 中华内科杂志$ 1<<1$ * "! /6= ">#: 4 1 5欧阳修河 $ 韩荣庆 $ 张天嵩，等 : 补气通肺饮对大鼠肺纤维化模型 的作用 4 ; 5 : 中药新药与临床药理$ !>>>$ *!< /1= >? . >": 4 ? 5张秀芹$解砚英$王 $等 : 肺通口服液对大鼠肺纤维化模型的治疗 作用 4 ; 5 : 青岛大学医学院学报$ 1< *! / = #> . >1: 4 " 5马利军 $ 李素云 $ 吴纪珍 : 益肺抗纤方对博莱霉素诱导大鼠肺纤维 化的防治作用 4 ; 5 : 郑州大学学报 *医学版 / $ 1< /!= 16 . 1#: 4 9 5雷丰丰$李惠菊$万毅新$等 : 中医药治疗肺纤维化及实验研究进展 4 ; 5 : 现代中西医结合杂志$ 1<: 4 6 5陶凯 : 肺通治疗恶性肿瘤放疗后间质性肺病 ?< 例近期临床分析 4 ; 5 : 中医杂志$ 1<