制药用水储存及分配系统设计

·��· 医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) ·��·医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版 Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) 制药用水储存及分配系统设计 冯　庆　黄　浩 (中国医药集团武汉医药设计院，湖北武汉　430077） 介绍制药用水的特点及相关理论基础知识，并结合 GMP 要求提出了具体解决办法；接着介绍了制药用水储存及分配 系统的质量控制设计要点；提出了制药用水系统中的主要组成部分：储罐、储罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、 使用点以及监控和控制系统的设计要求和做法。最后简要介绍了制药用水系统的消毒、灭菌和纠偏。 制药用水；纯化水；注射用水；储存及分配系统设计 中图分类号： TQ085 文献标识码： A 文章编号： 1008-455X(2010) 01-0016-10 Design of Deposit and Distribution of Pharmaceutical Used Water Feng Qing, Huang Hao (SINOPHARM Wuhan Pharmaceutical Industry Design Institute Wuhan, 430077) Abstract: In this article, the feature of pharmaceutical used water and relevant fundamental theory were introduced. The method consistent with GMP requirements was presented. After the quality control design key point was introduced, the design requirements and methods for supervision and control system and for the main composition of pharmaceutical used water system, including storage tank, accessories, transportation pump, heat exchanger, transportation cycle pipeline, were proposed. Finally, the sterilization of pharmaceutical used water system was introduced. Keywords: pharmaceutical used water; purified water; water for injection; design of deposit and distribution system 关键词 摘要 收稿日期：2009-10-21 作者简介：黄浩（1983-），男，硕士，助理工程师，主要从事医药工程 设计工作。 电话：027-86787063　E-mail：whyysjy@163.com 　工厂设计　 1　基本理论基础 2005 年版《中国药典》制药用水分为饮用水、 纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用 水按 GB5749-85 要求，纯化水、注射用水、灭菌注 射用水理化指标按 pH 值、氯化物、硫酸盐与钙盐、 硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不 挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌 内毒素等进行检测。 而 USP30 版美国药典将制药用水分为饮用水、 纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、 抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水， 血液透析用水，特殊制药用途水等。 在美国药典中涉及的理化指标（包括 pH 值、 氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、 易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为 1.3 uS/cm（25℃），总有机碳（TOC）不超过 500 微克 / 升两项指标。其中电导率指标包含了 pH 值、氯化物、 硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求；TOC 代 替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。 纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物 和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微 生物≤ 100 CFU/ml；注射用水：内毒素≤ 0.25 EU/ ml，微生物≤ 10 CFU/ml）。 通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜 热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制 水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要 途径。 对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55℃是适宜它 们生长的环境温度，但在高于 65℃情况下会抑制它 们的生长繁殖 , 故注射用水系统运行温度通常要高 于 65℃。但若系统温度过高，如高于 85℃，会增加 红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故 GMP 通常要求注射用水系统的运行温度为 65~85℃。 除温度因素外，由于 99% 的微生物是以生物膜 的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互 粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切 力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的 系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以 能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜 的形成。 除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不锈 钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料 （如 PTFE, 塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减 少垫圈、软管等塑性材料的使用。 2　GMP 法规规定 中国 GMP（2009 专家修订稿）第一百零四条 至第一百一十条 对制药用水系统提出了具体要求， 其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是对 纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的 原则性要求。 “如注射用水的可采用 70℃以上保温循环”为 提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物 的滋生和污染”。 为什么要提出注射用水必须 70℃以上保温循环， 其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留， 减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该 以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部 水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必 要条件，只有当雷诺准数（Re）≥ 10000 时，才能得 到稳定的湍流；制药工艺管道内满足微生物控制的 流速推荐采用≥ 1.5 m/s，才能够有效地造成不利于 微生物生长的水流环境条件。 制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流，不 能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止 微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐 是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保 温”存放的环节 ? 根据巴氏消毒法原理，80℃的巴氏消毒可以杀 灭大部分细菌和病原体，只有孢子和一些极端嗜热 菌能存活。因此，储罐中注射用水的温度采用 80℃ 以上保温，可以看作一个巴氏消毒的自净系统，故 也能防止微生物滋生。 根据欧盟和 WHO 的 GMP 指南性文件，提倡注 射用水的保温循环采用 70℃以上，并且注射用水的 存放不要超过 24 h；但最近有些欧盟专家提出注射 用水的保温循环采用 80℃以上。 对于原 GMP“4℃以下存放”提法 , 应理解为 有储存时间和储存条件的限制，低温环境只能延缓 微生物生长繁殖速度，储存时间一般不应超过 12 h， 对于 4~65℃之间的注射用水，储存时间会更短，在 注射用水储存与分配系统中，此温区的水不宜长期 存在，故不推荐注射用水采用 4℃冷循环，此外在 降温换热器中会存在 4~65℃温区，会有微生物滋生。 由于 GMP 的要求是持续进步和提高，有些 GMP 条款不能从字面上理解，应从本质上分析问题 和解决问题。 3　质量控制和设计原则 制药用水的质量构成主要有：化学成分含量， 主要由纯化水制备阶段决定；微生物含量，涵盖从 设计，运行到监测的整个过程。 水系统微生物污染的来源主要有：原料水、外 源性污染、内源性污染。制药用水储存及分配系统 所涉及的主要是控制外源性污染和内源性污染。 外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对 系统造成的污染，例如：系统未与外界空气隔绝； 管道的连接泄漏；贮罐上的呼吸口未使用过滤器或 呼吸过滤器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后发 生倒流；维护和维修后，未清理干净的污染源。 内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成 的微生物污染，例如：设备对微生物的吸附并形成 生物膜，如：过滤器膜、活性炭、离子交换树脂等； 设备、管道、阀门内表面的微生物附着。 因此，合理的制药用水系统设计策略涵盖以下 几个方面：系统的温度控制是否合理；变温水点的 设置是否最少；特殊情况下的低温温区是否有可靠 的清洗灭菌和抑制细菌生长措施；最适宜微生物生 长条件持续时间是否最小化；能否避免生物膜的形 成；制药用水是否流经合乎卫生要求的内表面；流 程上的凹槽、缝隙和死角是否最小化；流向设计是否 合理；流程表面是否有足够的湍流，形成可靠的高 剪切力，阻碍生物膜的形成；流程的内表面是否避 免塑性材料并由安全的材料组成；水系统是否与外 界环境进行有效的隔离；暴露于环境中的水点及时 间是否最少；水系统与外界环境及介质的压力设置 是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的 投资及运行成本来实现一个高质量和稳定的制药用 水系统。 4　制药用水系统设计要求 制药用水储存及分配系统所涉及的主要组成部 ·��· 医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) ·��·医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版 Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) 分主要有：贮罐、贮罐附件、输送泵、换热器、输 送循环管路、使用点、监控和控制系统。各主要组 成部分设计要求分述如下： 4.1　贮罐 制药用水系统中，常温纯化水的储存和热注射 用水的储存具有相似的要求和微生物控制，贮 罐设计的理念极其相似。 制药用水贮罐容量的大小：首先应能满足分配 管路的灌注用水；再满足各种工艺用水条件下的存 水量；再保证贮罐内水位始终不低于泵所需的吸入 高度；同时也应储备足够的水量，以保证制水设备 进行维修和在出现紧急情况时，仍能维持一定时间 的正常生产 ( 这取决于工艺生产及企业对停水所能 接受的程度 )。 对于纯化水贮罐，由于通常为常温储存，根据“在 有利于微生物生长的条件下，水停留的时间越短越 好”的原则，应该确定一个最小贮水量。对于注射 用水贮罐，虽然始终处于热状态 (80℃保温储存 ) ， 但相对于管路系统（70℃湍流循环 ) 风险更大，也 应尽可能做到最小储存水量。 为满足停留时间的贮水量还与管路系统的循环 流量有关，管路循环流量大，相应停留时间就短。 通常可用 V = Qt 的经验来确定贮罐容积的大小， 其中 Q 为连续生产时，一天中每小时的最大平均用 水量 (m3/ h) ，t 为每天最大连续出水的持续时间 (h)； 当收集参数有困难时，也可根据每天工艺用水量的 百分数 ( 经验值 ) 来确定，例如对每天工艺用水量不 大的场合，其容积可取用水量的 50~100 %；对用水 量较大的场合，则可取 25~30%。 在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式 贮罐与卧式贮罐两种类型， 应优先选用立式贮罐： 比较容易满足输送泵对水位的要求；罐内水流速较 快有利于阻止生物膜形成；回水喷淋效果也较好。 若受条件限制必须选用卧式贮罐，则注意罐顶喷淋 装置设计及回水流量压力控制以确保罐顶淋洗效果。 由于热注射用水输送泵在贮罐液位较低时极易 发生气蚀 ( 通常吸入段液柱高差应 >1.2 m)，而注射 用水贮罐高度受厂房及蒸馏水机高度限制，不可能 太高，故设计贮罐时应注意使罐内液位在水泵运行 状态下应始终高于警戒线，或采用增大贮罐和输送 泵位差（在生产后期还可省水）。 按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐 分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容 器）。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌或过热水灭 菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐，在此情况下， 贮罐应安装安全阀。 工艺用水系统中采用多个贮罐并联以获得所需 的贮水容量情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须 进行精心设计，注意避免贮罐之间连接管道上可能 出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施， 确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道， 对注射用水还应满足 >80℃储存要求。进贮罐的分 配管路应能单独排水及灭菌。 制药用水贮罐采用 316L 不锈钢材料制造， 贮 罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光， 使贮罐的内表面光洁度达到 Ra=0.6 μm(25 Ra) 的标 准，罐体外部的表面也应抛光处理。 为满足产品的特殊需要，贮罐可以设置高纯氮 充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入， 使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时，充 氮量加大；用水量小时，充氮减少。 注射用水贮罐若为 >80℃热储存方式，则罐体 可设置矿棉抽真空保温方式，保温层的外壳为 304 不锈钢保护层。纯化水贮罐若采用巴氏消毒方式， 也应设置保温层。 4.2　贮罐附件 常见的工艺用水贮罐附件有人孔， 呼吸过滤器， 喷淋球，安全阀，温度传感器接头，高低液位传感 器接头，压力传感器接头，进水管，进气管等，罐 顶件安装时接头应尽可能短，靠近清洗球，并减少 盲区，使内表面易于被充分淋洗， 减少死角。 贮罐进水管的管径按照制水系统供水的最大流 量计算。在纯化水或注射用水入贮罐的进水管道上 应安装适当的阀门，以便必要时隔离进水管路，并 设置放尽阀。进水管部分应当作为蒸馏水机的附件， 纳入蒸馏水机的管理程序，不合格注射用水排放与 灭菌程序等与蒸馏水机一起考虑（进水管也可根据 需要从罐底管路进）。 出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水 全部排空的要求，因此，设置在贮罐的底部。罐底 出水管的管径按照输送泵进水要求计算， 出水管路 少设弯头， 减少泵吸入管路损失，罐底出水口上可 加设锥形档板以扩大采水面，防止涡流。 制药用水贮罐目前玻璃管水位计由于存在污染 不能使用，另一类为电信号水位控制装置，纯化水 罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称 重式、雷达液位计等， 注射用水罐多采用隔膜压力 式、称重式等， 传感器的选型应考虑是否符合卫生 要求和对贮罐内极端温度压力的耐受情况。为确保 系统安全运行， 罐内还可加设高低液位报警开关或 与输送泵联锁的流量开关。 制药用水分配过程中，为避免因贮罐内部水位 变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径 为 0.22μm 的除菌级疏水性过滤器 (PTFE 或 PVDF)。 筒体为 316L 不锈钢，内壁抛光精度为 0.63μm，具 有卫生级接口；呼吸过滤器呼气通量要考虑最大的 泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度 ( 无 正压保护系统时 )；对臭氧灭菌系统要抗臭氧，对纯 蒸汽灭菌系统要耐高温；注射用水贮罐为了避免呼 吸过滤器的疏水性滤膜被二次蒸汽凝结水堵塞，及 贮罐顶部通气区域存在低温点而造成水系统污染， 应选用带电加热或蒸汽加热的呼吸过滤器；贮罐的 氮气保护系统注入时也应有升温措施。呼吸过滤器 需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干， 进行完整性测试， 再装于罐上进行 SIP，故过滤器的出气口应装有切断 阀，便于 SIP； 呼吸过滤器安装的位置应考虑可以 方便的拆换，故注射用水贮罐应设置人员登高设施。 特殊要求的制药用水系统应在贮罐上接入保护 气体，保护气体作用：能维持制药用水储存及分配 系统正压， 防止外部回流污染，另外满足某些特殊 工艺用水要求，如：低含氧量， 低二氧化碳溶解量 等。通常使用受压气体 ( 无油压缩空气或氮气 ) 用来 保持正压。使用无油压缩空气的好处：①低安装成本； ②低操作成本；③无窒息危险；④改善氧化层。使 用氮气的好处：①对抗氧性产品有好处；②抑制了 好氧性细菌的滋生；③有效控制了电导率和 pH( 无 CO2 溶解产生碳酸根 )。 贮罐顶部需设置喷淋装置，喷淋装置的选型及 安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑， 以确保贮 罐顶部及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状 态，并维持罐体内的温度 >80℃，用以控制水系统 中的微生物。回水的压力与流量应确保喷淋装置能 有效的工作：静止喷淋装置工作压力通常为 0.1~0.3 MPa，回水流速 >1.5 m/s；旋转喷射装置的正常操 作压力约 0.3~1.3 MPa，清洗流量要求更小，也有通 过外置电气或空气驱动器驱动形式。通常考虑经济 因素，制药用水贮罐采用上半球开孔的固定喷淋球， 以在回水较小流量压力情况下，确保对罐顶的充分 淋洗，管壁则通过流体的重力自流淋洗，但此流量 应符合相关（如：ASME-BPE2005）要求；喷 淋装置需定期拆下检查，故喷淋装置的设计要考虑 易于拆装；喷淋装置与管道的连接方式有螺纹、快 开夹头、销钉等，推荐的连接方式是后两种。 4.3　输送泵 制药用水输送泵为 316L 不锈钢制造 ( 浸水部 分 )，电抛光并钝化处理。Ra=0.8 μm 通常已可满 足便于清洁的要求；就卫生和清洁而言，泵应该设 计成易拆卸的结构形式，采用易清洁的开式叶轮； 泵及进出水管具有卫生级结构， 能 CIP 及 SIP，并 能耐受较高的工作压力 (~10 bar)；能在含蒸汽的湍 流热水下稳定的工作（WFI）；泵的着最大流量能满 足高峰用水量加回水流量要求；宜采用变频泵，通 过改变泵的转速，使回水流速恒定在 >1.5 m/s；泵的 出水口采用 45°角，使泵内结构上部空间无容积式 气隙，减少气蚀发生；由于是热状态下的注射用水 输送，故应充分重视泵的性能曲线和吸水压头关系， 避免产生汽蚀，影响泵的正常运转；注射用水输送 泵的密封宜采用加注射用水润滑冲洗的双端面密封 方式，纯化水输送泵的密封采用加纯化水润滑冲洗 的双端面密封方式，硬质碳化硅单机械密封用于纯 化水输送泵也能接受；在泵体的底部应装有将泵壳 的余水排尽的排水阀；不能采用备用泵设计，避免 死水段带来的生物污染；注意可供选择的单级单吸 离心泵最大流量范围 <125 m3，扬程范围 <4 bar，考 虑到回水喷淋需约 1.5 bar 工作压力（依喷淋球参数 不同），每个供水循环管道阻力损失应有所控制，避 免回水压力过低。 4.4　换热器 考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系 统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器 (U 型或直通 )，双壁板板式换热器（选型时注意是否有 低速区或无流速区，选择湍流充分的），卫生级套管 式换热器，及贮水罐带夹套等。 换热器的换热面积可根据极端热量需求，即按 最大泵流量从 65℃升至 85℃所需热量来计算。双 管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相 类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板， 当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏 到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保 冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器，则应 安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是 正压，避免管壁渗漏污染。 换热器的设计应考虑易清洁性 (CIP) 和排尽性， 内表面达到 Ra =1.0 μm 的标准；换热器接口为卫生 型接头；管壳式换热器的设计应注意根据所需的换 热面积与循环干管的管径选择换热列管的根数与长 ·�0· 医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) ·��·医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版 Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) 度，注意的是：管程的单程截面积不要超过循环干 管的截面积， 使管程内的流体流速不低于循环干管， 同时为了确保充分湍流，即 Re > 10000， 须仔细设 计列管管径及流速等参数，列管过长时应加装膨胀 节，或可设计为“U”型换热器。此外，由于管壳式 换热器的入口段由于存在一个流体分配的放大区域， 应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物 膜的形成。 某些热交换器用于冷却使用点的水温，但不用 冷注射用水时，大部分冷却水没有经过热交换器循 环，在冷却水排水后，不使用热交换器时，会在管 路中形成气孔（在冷却水一侧）。FDA 已经断定：管 路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水 一端的不锈钢管锈蚀。因此，建议热交换器不工作时， 冷却水不得排出。设计带夹套注射用水贮罐形式时， 注意由于要保证进罐水温 >80℃，加上预留的管路 热量损失，系统运行温度会在 85℃以上，系统运行 温度会高于带管路升温换热器系统。 4.5　输送循环管路 制药行业的国际管道工业标准有：DIN11850， JIS-G3447(IDF)，JIS-G3459SCH10S，SMS3008， BS-OD TUBING/BS4825/PART1，ASME BPE2005， ISO2037等，国内制药行业常选用的是 ISO2037标准， 管道阀门选用时应采用同一个标准，以避免焊接困 难。管道的连接尽量采用自动轨道焊接方式，少用 接头。管道阀门安装设计时应考虑可排尽性及坡度。 制药用水系统管道的排水坡度一般取 1%。ASME BPE 标准要求较短管坡度为 >2%，较长管道坡度为 1%~0.5%。水平管路上的隔膜阀必须旋转一定角度 安装才能保证没有积液；配管系统中如有积水，还 必须设置积水排泄点和阀门。但应注意，排水点数 量必须尽量少，减少倒灌风险。 管路常出现的问题是“死角”。死角的定义是： 从使用的管道轴线量起，未使用部分的长度与使用 管道直径的比值。由于死角可能形成生物膜，应尽 量减少，或采取特殊的消毒手段。通常卫生级管道 系统遵循 6D 原则（《医药工业洁净厂房设计规范》 (GB50457-2008)），ASME BPE 标准则为 2D 原则。 但是如果没有专用组件很多支管尺寸很难达到“2D” 原则，而且阀门的组装会花去很多时间，减小了灵 活性，如果可能对产品质量造成影响，任何死角都 是不允许的，如果不会对产品质量造成影响，稍长 也是可以的。零死角阀门也是一个解决。对于 注射用水储存及分配系统，应尽量用一切手段去消 除死角。管路系统设计时，注意流体流动的最佳流 向，使死角处于流动方向上，减少“气袋”及“水坑”。 见图 1： 夹层中的制药用水管路应优先于其他管路设计。 管路中的异径管应采用偏心异径管，焊接时应管底 平齐，保证停车放尽时管内不积水。管路中使用的 软管必须卫生联接，设计安装时注意长度和坡度， 不允许有积液，使用后可在线消毒（SIP）。阀门优 先选用隔膜阀，T 型阀（零死角阀）等，膜片优先 采用 Viton（氟橡胶），PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM （三 元乙丙橡胶）也可以满足，但比较容易泄漏。由于 不锈钢隔膜阀的阀体几乎终身不需要维修，因此采 用焊接方式连接阀门最为理想。当管路流速确定后， 循环管路的管径就与管路流量有关，而管路流量则 与工艺用水量和回水流量有关。工艺管路流量的设 计秒流量为 Q = CQmax+Q 回，其中 Qmax 为所有用水点 的最大出水量 (m3/ h)，C 为同时使用系数，根据工 艺特点予以决定。回水流量 Q 回的加入可使管路内的 注射用水在各种使用条件下都处于湍流状态，同时 又不致由于流速的过分增加造成能耗的增加。一般， 回水流量不要小于工艺最大用水量。即当管径一定 时，管内流速在极端条件下相差 1~2 倍，即控制在 1.5~4 m/s，可通过变频泵与装于回水管路上的流量 计来控制回水流速，以节能。使用点供水压力可通 过设置在回水管路上的压力控制阀门来解决。 制药用水系统根据使用温度的不同分为三个不 同温度形式：热水系统，常温水系统，冷水系统。 ISPE（ISPE BASELINE GUIDES-VOLUME 4）列举 流体流向 流体流向 水平方向的死角(不好的做法) 垂直方向的死角(不好的做法) 密闭气体 下方的死角(不好的做法) 流体流向 无法放尽 图 1　管路设计中常见的死角示意图 图 2　ISPE 列举的 8 种制药用水分配方式 (1)热贮存、热分配 (2)热贮存、冷却并再加热 适用： 需要的水是热水 制得的水是热水 微生物控制很严格 缺点： 无法提供常温水 蒸汽 热存贮罐 T 控制阀 缺点： 能量消耗很大 适用： 制得的水是热水 微生物需要严格控制 用于灭菌处理时间很少 水供应有限(不需冲洗) 蒸汽 热存贮罐 T 控制阀 冷却换热器 冷冻水 冷冻水 汽凝水 蒸汽 T 再加热换热器 汽凝水 (3)单罐平行管路 蒸汽 热存贮罐 T 控制阀 冷却换热器 冷冻水 冷冻水 汽凝水 蒸汽 T 再加热换热器 汽凝水 适用： 需要提供多种温度水的场合 单个降温点费用很高时 供水水压有限制场合 缺点： 管路流量平衡要求很严格 (4)常温贮存，常温分配 冷冻水 常温存贮罐 控制阀 灭菌冷却换热器 冷冻水 蒸汽 冷冻水 适用： 对常温水和冷水需求很多的场合 制水时制得的是常温水 灭菌有足够的时间 缺点： 灭菌和操作有冲突 T 汽凝水 冷冻水 注意：本流程和冷贮存，冷分配一样 ·��· 医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) ·��·医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版 Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) 了 8 种常用的制药用水分配形式，见图 2。具体选 择什么样的设计要基于费用及污染风险的考虑，要 利用设计在合理的成本下最大限度降低污染风险， 当水质须维持在更高水平时才增加更昂贵的投资。 4.6　使用点 （1）热注射用水使用点的连接并不复杂，目的 就是为了保证从出口阀门到用户间的管路尽可能短， 减少死管段（<6D）。 （2）对于洗瓶机之类的需水对象的连接研究中 发现，细长管路很难被替代，当洗瓶机停止工作时， 会有一段积水，处理的办法是：洗瓶机再次启动时， 留出一段冲洗时间，放尽积水后，洗瓶动作再进入 正常状态。 （3）使用点禁止加过滤器，这将使系统受微生 物污染的程度变得模糊不清。除了该过滤器架构为 微生物污染创造了良好环境外，一个典型问题是水 的冲击会造成过滤器滤膜象气球一样鼓起。当过滤 器的下游阀门关得太快时，水压会反冲，从而引起 滤膜被鼓起，在高回压的冲击下，管道会发生颤动， 与此同时，滤膜表面上游污染物则无法通过过滤器。 虽然认识到对某些系统而言，细菌内毒素是最重要 的问题，设置过滤器将降低微生物污染程度，但对 减少细菌内毒素污染却无必要。水系统中若使用过 滤器，必需有明确的目的，即该过滤器是用于除微 粒还是除菌，并且应根据系统验证中得到的数据在 SOP 中明确规定滤膜更换的频率。 （4）水系统出现的另一个典型问题是水系统运 行操作规程中缺乏防止管道放空后残留在管道中的 非无菌空气污染系统的问题。解决的是采用双 阀设计，制定相关的操作规程，规定使用前先开第 二级阀门再开第一级阀门以冲洗管道。 （5）排放点必需和地漏等保持空气阻断。即不 能和下水管道直接相连。 （6）从循环管路内流出的注射用水，还应防止 倒流。 （7）用水点阀门与使用工序或设备之间应直连， 应就近连接至设备，否则使用点阀门后的配管会成 袋型，因而需再增设排水阀，例如：当洗瓶机设备 布置在洗瓶间中央，循环干管为布置美观而靠墙敷 设时就会产生上述现象。 （8）为确保注射用水系统的独立性，不同水质 的管路间应无交叉污染的风险。 （9）ASME BPE(2005) 对制药用水使用点的要 求可见图 3。ISPE 也列举了部分注射用水点的做法 见图 4。 （10）对于常温及冷注射用水，本文总结国外做 法优缺点，结合国内实际情况和 GMP 要求，提出如 下解决方案 ( 见图 5)，使用时分两个工况： 1）使用点不使用低温注射用水时，关闭循环干 管上的切断阀，全部使用点管路进入热循环，有利 于系统自消毒及节约冷冻水； 2）使用点使用低温注射用水时，打开循环干管 上的切断阀，关闭循环干管上切断阀右下的切断阀， 打开冷冻水和支管排水阀，排去不合格温度注射用 水，待支管注射水温度达到要求后，关闭支管排水阀， 打开使用点阀门用水；用水结束后，先关闭使用点 阀门和换热器冷冻水阀门，打开支管排水阀，待水 温回升至 >70℃时，关闭支管排水阀和循环干管切 断阀，打开它们之间的阀门，支路重新进入热循环。 本做法的优点：①符合 GMP 关于循环管路中水 温的控制要求（>70℃），不合格的水予以排放，不 进入主循环。②消毒可与主循环管路一起进行，简 化了使用点的操作及配管。③使用点支管及循环管 路的流速得到了良好控制。④可手工或自动操作， 节约投资费用。 （11）此外，对于要求水量较少的单个低温用 水点，还有一些简化的方法，如：Alfa Laval 的 Pharma － X 降温使用点换热器等。 4.7　监控和控制系统 在制药用水系统的储存及分配中，下述参数应 得到有效的监控：贮罐的水位；贮罐的压力（氮封、 蒸汽或过热水灭菌时）、温度 (WFI)；输送泵供水的 温度 (WFI)；输送泵供水的压力；回水升温换热器 产品进口温度；回水升温换热器产品出口温度；回 水的流量（泵变频维持流量稳定）和压力；纯蒸汽 灭菌时系统的压力；在线的电导率检测仪（必需）； 在线的 TOC 检测仪。 取样口位置设置如下：蒸馏水机出水口取样或 纯化水机出口取样；贮罐的取样；所有使用点阀门（含 封闭管使用点）；泵出口；换热器出水口；回水管； UV 灯出口。 为了保证取样不受污染，取样管道与阀门要考 虑以下问题：取样点方便卫生；不要在直接排放口 取样；不宜放在离楼面小于 0.6 m 或高于 1.6 m。 FDA 规定注射用水取样量不得少于 100 ml，以 100~300 ml 为宜，取样点必须真实反映最终使用点 所得到的水质，因此，取样点必须尽可能的靠近最 终使用点。取样应在系统运行时进行，且不能影响 (1)用水点,蒸汽灭菌 T 热循环 热循环 冷却水 使用点 每次使用前要蒸 汽灭菌和冲洗 纯蒸汽或洁净气体 (2)小循环的用水点 热循环 热循环 冷冻水 使用点 T 热水从主循环进入使用点换热器，回到主 循环完成灭菌处理，操作可通过设在小循 环回路上的切断阀来排放使用点内的不合 格水，循环会因为压力降的增大而导致需 要更大的循环泵 限流阀 (3)用换热器的多支路用水点 热循环 热循环 冷却水 热水从主循环冲洗至各使 用点完成灭菌处理，然后 排放。 使用点 使用点使用点使用点使用点 图 3　ASME BPE （2005）对制药用水点的要求 图 4　ISPE 列举的用水点设计方式 (1)单个低温用水点 制药用水循环 双管端板管壳式换热器 冷冻水 冷冻水 制药用水循环 低温用水点 T (2)相连的多个低温用水点 制药用水循环 双管端板管壳式换热器 冷冻水 冷冻水 制药用水循环 低温用水点 低温用水点 低温用水点 图 5　本文建议的低温用水点设计方式 ·��· 医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) ·��·医药工程设计 2010年　第31卷　第1期　2月20日出版 Pharmaceutical & Engineering Design 2010, 31(1) 系统正常运行。 5　制药用水系统的消毒、灭菌 5.1　纯蒸汽灭菌 制药用水系统应首选纯蒸汽灭菌，这种方法消 毒效果最可靠，但管道系统及贮罐需耐压。 （1）制药用水管道进行纯蒸汽灭菌时，纯蒸汽 压力为 0.2 MPa；纯蒸汽刚开始以流通蒸汽形式从罐 底阀后进入系统（回水管路上装有恒压阀时），置换 出管路系统中的空气（由呼吸过滤器排出），一段时 间后开启罐底阀，置换出罐内空气，再关闭呼吸过 滤器，密闭系统内压力及温度均开始上升，通过人 工在各使用点及最低点微启阀门排凝结水。 （2）当管道内温度升至 121℃时开始计时，灭 菌 35 min。灭菌指示带应变色，否则须重新灭菌。 （3）灭菌后若水系统不立即使用，应对系统充 氮或充压缩空气保护，避免冷凝形成真空可能带来 污染。 （4）贮罐等容器设备，在纯蒸汽灭菌前应进行 清洗，灭菌后若过夜后使用，在使用前应用注射用 水再次淋洗。 （5）对于装在注射用水系统用于自动排凝结 水的疏水器要求为：热动力型带温度检测，316 或 316L 不锈钢制造，具有卫生接口和自排功能。 （6）用于纯蒸汽消毒的管路贮罐应有良好的保 温设施，避免死角和积水。通常 WFI 系统除阀门 外全程保温，PW 系统（热力灭菌方式）除净化区 内管路外全程保温。洁净区内管道保温层外壳应有 304 保护外壳。 5.2　巴式消毒灭菌 巴式消毒主要用于纯化水管路系统，在循环 回路上安装换热器或贮罐带夹套，将纯化水加热到 80℃以上（以最难温升处达到 80℃开始计时），维 持 1 h，即可达到预定要求，关键在于管路要有加温 保温装置 ( 加热量 > 散热量 )，保证灭菌温度和时间。 输送泵、传感器等也应耐受 80℃以上热水。 5.3　过热水灭菌 过热水灭菌过程与巴式消毒灭菌类似，区别在 于加热开始前，系统内用过滤的氮气或压缩空气充 压至约 0.25 MPa，然后将系统水温加热到 125℃， 持续一段时间，然后冷却排放，系统用过滤的氮气 或压缩空气充压保护。 5.4　臭氧消毒灭菌 臭氧消毒分两种；一是对水的消毒，当其浓度 达 0.3 mg/L 时，只要 0.5~1 min 即达到致死细菌效果。 二是对空管路消毒，原理雷同空气净化原理。 使用臭氧水消毒并在用水前开启紫外灯减少臭 氧残留，是制药用水系统、尤其是纯化水系统消毒 的常用方法之一。 产生臭氧的方法是用干燥空气或干燥氧气作原 料，通过放电法制得。另一个生产的臭氧的方法是 电解法，将水电解变成氧元素，然后使其中的自由 氧变成臭氧。 使用电解系统生产臭氧的主要优点是：没有离 子污染；待消毒处理的水是用来产生臭氧的原料， 因此没有来自系统外部的其他污染；臭氧在处理过 程中一生成就被溶解，即可以用较少的设备进行臭 氧处理。若在加压条件下，可生产出较高浓度的臭氧。 经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前，应当将 水中残存（过剩）的臭氧去除掉，以免影响产品质量。 臭氧的残留量一般应控制在低于 0.0005-0.5 mg/L 的 水平。在制药工艺应用最广的方法是以催化分解为 基础的紫外线法。具体做法是在管道系统中的第一 个用水点前安装一个紫外杀菌器，当开始用水或生 产前，先打开紫外灯即可。 5.5　紫外线消毒 紫外线有一定的杀菌能力，通常安装在纯化水 系统中用于控制微生物的滋生，延长运行周期，另 在臭氧灭菌系统中可用于残余臭氧的分解。 6　纠偏 欧美药典均设立了注射用水 ( 包括纯化水 ) 的警 戒水平和纠偏限度的监控措施，其目的是建立各种 规程，以便监控结果显示某种超标风险时，可实施 这些规程，从而确保制水系统始终达标运行，生产 出合格的水，它可被理解为制药用水系统的“运行 控制标准”，体现了动态管理的基本思想。所谓警戒 水平是指微生物某一污染水平，表明系统有偏离正 常运行条件的趋势，警戒水平的含意是报警和提醒 注意，通常属企业的内控标准，尚不需采取纠正措 施；而纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控 结果超过此限度时，表明系统已偏离了正常的运行 条件，需立即采取纠偏措施，使系统回到正常的运 行状态。应当指出，警戒水平和纠偏限度一般应根 据所积累的足够多的数据，从对技术和产品的综合 考虑，建立在工艺和产品规格标准的范围之内。因此， 超出警戒水平和纠偏限度并不意味着整个工艺过程 已危及产品质量，因为它已经考虑了产品的安全因 素，但这也并不是说水监控数据超标不影响产品出 厂，因此可以放任注射用水系统在超过纠偏限度条 件下运行，那不仅违背了设定限度的初衷，而且也 从根本上违背了 GMP 的准则。因此，一旦发现监控 状况出现偏差，即应调查原因，采取有效措施，使 系统始终处于适当的受控状态，生产出符合质量要 求的制药用水。一般认为合适的纠偏限度为：纯化 水为 100CFU/ ml ，注射用水 10CFU/100ml (USP24)， 其中 CFU 为菌落数。 另外常规定连续三次超过警戒限度视为超过一 次纠偏限度。 制药用水系统设计，生产，法规要求三者之间 的关系可见图 6： 由此可见，优良的设计会给生产、运行、维护、 验证带来极大的便利，反之，则造成质量事故和极 大的浪费。 参考文献： [1]　钱应璞 . 制药系统设计与实践 [M]. 北京：化学工业出版社， 2001. [2]　国家食品药品监督管理局 .《药品生产质量管理规范专家修订 稿》，2009. [3]　American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE Bioprocessing Equipment. 2005. [4]　Alfa Laval.Pharmaceutical Water and Piping System Seminar. 2007. 图 6　制药用水系统设计、生产、法规要求之间的关系示意图 消息 跨国药企中国总部集结上海 1月13日，罗氏制药亚太区总裁陆可在上海举行的“罗 氏亚太运营中心及中国战略报告会”上披露了最新一项战略 部署：罗氏制药将从2010年第一季度开始，把中国区列为罗 氏全球核心团队之一，与美国、德国等六个发达国家市场并 列。 目前，大部分跨国企业还只是把中国归类于发展中国 家市场，或作为亚太市场的成员国家。而罗氏第一个把亚太 “司令部”定在中国，并配以“精锐部队”。对此，陆可在 会上表示，“上海满足了一个国际制药企业对区域总部所在 地的核心诉求，同时也非常有望成为生物技术与药品开发研 究的创新基地。罗氏中国将成为罗氏全球一个更强大的增长 引擎。” 出席罗氏此次报告会的上海市副市长沈晓明则指出，预 计到2012年，上海全市生物医药产业经济总量将达到2000亿 元，并初步建成国内生物医药的创新产品制造中心、商业中 心和研发中心。 此外，上海的总部经济环境也渐成气候。2008年，上 海正式出台了《上海市鼓励外国跨国公司设立地区总部的规 定》，并制定了具有相当大吸引力的一系列优惠政策；临近 上海的江苏、浙江及华东、华中诸多省市，现已成为跨国公 司的生产制造基地。大批工厂遍布其间，这一雄厚的产业基 础成为跨国公司在沪设立“总部经济”外资企业的必要条 件。 从制药行业来看，跨国医药公司在规划地区总部或研发 中心时，上海是首先考虑的地区。目前强生、罗氏、百时美 施贵宝、勃林格殷格翰、百特医疗等十多家大型跨国医药公 司的在华总部都设在上海。 2009年4月16日，强生制药研发中心亚太区总部正式落 户上海，此举让中国一举成为和北美、欧洲并列的强生三大 研发中心之一。强生制药亚太研发中心旨在整合亚太区研发 资源，原来位于北京、孟买、班加罗尔等地的研发机构，将 由上海统一协调管理。 而早在2008年10月17日，世界著名的制药企业礼来公司 就宣布，在上海设立礼来全球研发中国总部。上海成为跨国 医药公司的地区性研发总部，与中国新药研发的低成本优势 有关，而上海因为聚集了更多的人才资源而更受到跨国医药 公司青睐。 据统计，目前上海已是670多家国际企业总部或地区总 部及研发中心的所在地。但是也有专家指出，与一些其他国 际都市相比，上海还有一定差距。如“弹丸之地”新加坡拥 有国际机构及企业总部达9000家，在中国香港有近4000家。 发展总部经济，争取在短期内赶上新加坡和中国香港，上海 要做的功课还不少。 制药用水储存及分配系统设计 作者： 冯庆， 黄浩， Feng Qing， Huang Hao 作者单位： 中国医药集团武汉医药设计院,湖北武汉,430077 刊名： 医药工程设计 英文刊名： PHARMACEUTICAL & ENGINEERING DESIGN 年，卷(期)： 2010，31(1) 被引用次数： 0次 参考文献(4条) 1.钱应璞 制药系统设计与实践 2001 2.国家食品药品监督管理局 药品生产质量管理规范专家修订稿 2009 3.American Society of Mechanical Engineers.ASME BPE Bioprocessing Equipment 2005 4.Alfa Laval Pharmaceutical Water and Piping System Seminar 2007 相似文献(10条) 1.期刊论文 张启阳 制药用水的生产和输送系统设计 -科技资讯2009,""(2) 本文介绍了制药用水的概念,制药用水主要指纯化水、注射用水和灭茵注射用水;讨论了制药纯化水制备系统的设计和应用,介绍了两种常用的纯化水设计方案,最后分析了制药用水输送同题和常见输送方法. 2.期刊论文 贺立中 美国药典24版中有关制药用水质量及检测方法的新规定 -国外医药(合成药、生化药、制剂分册)2002,23(6) 目的:介绍USP24对制药用水质量及检测的新规定.方法:对USP24中有关制药用水质量标准及检测方法的修订情况进行综合介绍并与中国药典的相关规定进行比较.结果与结论:USP24除新增了灭菌纯化水这一品种并在附录中收载了"〈643〉总有机碳"和"〈645〉水的电导率"两种新的检查方法之外,还对纯化水、注射用水等制药用水的质量标准进行了较大的修改 .这些新规定与中国药典的相关规定有所不同,可供检测及研究各种制药用水的质量以及修订中国药典时参考. 3.学位论文 刘禹 制药用水系统的FDA cGMP符合性评估 2007 本论文根据FDA cGMP的要求，评估在中国国内非常典型的一个纯化水系统和一个注射用水系统的实例。本论文调查所述系统的设计、建造、验证、运作、监测和维护程序，并与cGMP、美国药典、FDA指南文件和美国工业界的一般实践相比较。本论文在调查和比较的基础上主要讨论了以下问题：如何根据具体的制药工艺和用途，选择合适的水系统；提出纯化 水和注射用水的建议控制标准，以协调中国药典和美国药典之间的差异；在系统设计和运作方面，如何预防制药用水系统内的存水-水系统微生物污染的主要挑战；制药厂家如何正确地设置制药用水系统的操作、维护和监测程序。在论文最后，提出两套整改方案供管理层评估批准。这两套整改方案都能使现有的制药用水系统达到FDAcGMP符合性，但是在经济性 和法规符合性方面有不同的益处。 4.期刊论文 张国成 对《中国药典》2000年版制药用水硝酸盐检查法的商榷 -中国药业2001,10(11) <中华人民共和国药典>2000年版中收载的制药用水,按使用范围分为纯化水、注射用水和灭菌注射用水,它们的硝酸盐检查方法和规定限度均相同.新版药典中的制药用水的硝酸盐检查法在应用中尚存在问题,特提出来探讨. 5.期刊论文 孙国栋 二级反渗透纯化水生产装置的药洗方法 -中国医院药学杂志2005,25(1) 目的:降低电导率,使水质符合要求,提高水利用率及延长制水设备的使用寿命.方法:采用物理或化学方法对二级反渗透制水系统中各装置进行药洗.结果:电导率≤2μs·cm-1,出水水质优于国家制药用水的标准,水利用率大大提高.结论:本药洗方法有效、合理、经济. 6.期刊论文 苏红琴.王宁.Su Hongqin.Wang Ning 生物制药用水概念设计中几个问题的探讨 -洁净与空调技术2009,""(3) 针对概念设计阐释的观点,提出一些看法,并辅以设计依据和实践分析说明. 7.学位论文 翁柳静 对制药用水系统设计的优化与改进 2003 制药工业中所用的水,特别是用来制造药物产品的水(纯化水和注射用水)的质量,直接影响药物产品的质量.工艺用水技术是制药工业的重要组成及必需的技术支撑,必须同药品生产的其它原辅材料一样,达到药典规定的质量指标.水的质量控制是药品生产质量控制的关键一环.只有合理设计、适当建造、经过验证、并处于有效监控条件下的水系统,才能稳定地 生产出符合质量要求的制药用水,满足药品生产的特殊要求.该次论文阐述了在对河北华日公司制药用水系统的工艺设计改进过程中,遵照美国药典及中国GMP的要求,结合理论与实践,对原有纯化水及注射用水制备设计中的不合理之处进行了相应的改进.在纯化水制各中,采用了一级反渗透加混床系统代替了原有的一级复床加混床系统;去掉原先纯化水储罐的出口处 0.22 μ的微孔膜过滤器;在纯化水循环系统中增加了在线消毒装置.在注射用水循环系统中,采用冷热用点单独循环方式;将注射用水的循环速度提高到2m/s;注射用水的冷却器采用双管端板壳管式换热器.在以上措施改造完成,系统投入运行后,经检测,纯水及注射用水的水质均比以前有了很大的提高,出水合格率达到100％;而且节能降耗,为企业提高了经济效益. 8.期刊论文 邵家德.孙蕾.周琴妹.陈晓斌.张克勤 对饮用水"可作为中药普通制剂所用药材的提取溶剂"之管见 -中国中医药信息杂志2006,13(4) 制药用水是中药成方及单味制剂生产使用过程中用作药材的净制、提取或制剂配制,使用时的溶剂、稀释剂及制药器具的洗涤清洁用水.<中国药典>2000年版和2005年版(一部)所列制药用水包括了饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水. 9.期刊论文 新型医药用水装置获中华人民共和国"医疗器械注册证” -膜科学与技术2001,21(3) 1998年9月,北京先路水处理新技术公司与中科院半导体所合作开发的"新型医药用水装置”通过了中科院组织的鉴定验收.两年多来,北京先路水处理新技术公司在医药用水装置的研究开发方面,又有了新的进展.并于1999年10月获"中科院科技进步二等奖”;2000年6月获"中华人民共和国医疗器械注册证”.更重要的是在获取这些证书的背后,是深入、踏实和卓 有成效的工作. (一) 原有工程运行稳定 1) 北