咳嗽的分类、病因及诊治(2)

咳嗽的分类、病因及诊治（2） 北京中日友好医院呼吸内科 王志虹 林江涛 　　课前小问题：你知道EB是如何诊断的吗？ 慢性咳嗽原因较多，通常可分为两类。一类为初查X线胸片有明确病变者，如慢性阻塞性肺病、肺结核、肺癌等。另一类为X线胸片无明显异常，以咳嗽为主或惟一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽（简称慢性咳嗽）。慢性咳嗽的常见原因为：咳嗽变异型哮喘、鼻后滴流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎和胃-食管反流性咳嗽，这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的较大比例。下面我们主要针对EB（嗜酸粒细胞性支气管炎）、CVA（咳嗽变异型哮喘）、AC(变应性咳嗽)、支气管哮喘等疾病来探讨慢性咳嗽的诊治。 一、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）      EB治疗上和一般的慢性支气管炎比较有其特殊性，在诊断上加以区分是有必要的。 EB由Gibson等于1989年首先描述，临床特点为慢性咳嗽，不伴有喘息，两肺无哮鸣音，肺功能、峰流速变异率和气道反应性都正常，但诱导痰中嗜酸细胞比例>3％，通常在10％～15％之间，抗菌药物和支气管扩张药物不能缓解咳嗽，仅对糖皮质激素起反应，在咳嗽症状得到控制的同时，诱导痰中嗜酸细胞也减少。由于EB对吸入或口服糖皮质激素反应良好，治疗上和一般的慢性支气管炎比较有其特殊性，在诊断上加以区分是有必要的。近几年这方面的报道逐渐增多，有将其作为一个独立的疾病来看待的趋势，是慢性咳嗽的一个重要病因。国外文献报告大约占慢性咳嗽的10％～20％。目前，我国尚未见大样本的研究调查，广州呼吸疾病研究所的一项研究资料提示，EB引起的慢性咳嗽占慢性咳嗽的比例高达22％。 EB可能与过敏或吸烟等因素有关， 而有学者认为，EB与职业暴露有相关性，与变应性及吸烟史似乎没有相关性。病程从3周以上至10余年不等，和咳嗽变异型哮喘的差别在于无气道高反应性及支气管扩张剂治疗无效，病程较长者和单纯慢性支气管炎的区别在于气道内嗜酸细胞增多。如未行诱导痰细胞分析检查，临床上难于和单纯慢性支气管炎相鉴别。因此，传统上诊断为单纯慢性支气管炎的部分患者有可能属于EB。 现今的研究表明，EB的病因、发病机制和治疗与哮喘相似，并有可能向哮喘发展或出现不可逆的气流阻塞。哮喘也是一种有发作性喘息症状的EB，慢性喘息性支气管炎除可能是慢性支气管炎合并哮喘外，还可能是介于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的中间状态。根据临床表现和伴随情况的不同，EB可呈现伴有喘息（哮喘）、不伴有喘息（非哮喘性EB）和合并COPD三种形式，可见EB、慢性喘息性支气管炎和哮喘三者可能有密切联系。虽然都存在嗜酸细胞气道炎症的病理基础，但相互之间是否存在炎症程度或部位的差别，因而导致不同的临床表现。 1、定义 一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因。 2、发病机制 近来关于EB发病机制的研究大多来自诱导痰，诱导痰检查是一个直接、相对非侵袭性、可靠、重复性好的气道炎症的评价方法正日益受到重视。目前对EB的研究发现，其诱导痰表现为Eos的增加，其活化标志物嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）浓度也明显增高。EB的气道Eos浸润程度较轻，释放出相关的炎症介质量较少，对气管上皮的作用也较弱，可能是EB无气道高反应性的因素之一。EB的发病机制目前尚不明了，通过对EB气道炎症细胞的分析，目前认为，EB与哮喘的发病机制类似，而临床表现相差甚远，可能与炎症细胞的密度（渗出Eos量）、Eos的活性状态、气道反应水平以及炎症部位不同有关。有学者对比哮喘、CVA和EB之间Eos的情况，发现哮喘患者Eos渗出的量和活性最多，CVA次之，EB最少。也可能是三者的基础反应不同、遗传易感性不同，因此，临床表现不同。有研究认为，EB的咳嗽是因为咳嗽牵张感受器敏感性亢进和炎症介质的刺激而引起的，而哮喘与CVA的咳嗽是通过支气管平滑肌收缩引起，并且CVA、哮喘患者都有不同程度的气道重塑，而EB则没有。 3、临床表现 主要症状为慢性刺激性咳嗽，常是惟一的临床症状，一般为干咳，偶尔咳少许黏痰，可在白天或夜间咳嗽。持续时间长短不一，无其他明显的症状和体征，部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状，肺通气功能及呼气峰流速变异率（PEFR）正常，无气道高反应性的证据。 4、辅助检查 （1）诱导痰Eos计数： EB的诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。通过对不能自然咳痰的患者进行高渗盐水雾化获得。由于慢性咳嗽患者大多数为干咳，因而诱导痰细胞学检查在慢性咳嗽的病因诊断中有着不可替代的作用。目前开展诱导痰临床检查的单位不多，但此技术简单实用，无需复杂的设备，具体方法如下：3％的高渗盐水超声雾化吸入15～20min，咳痰至培养皿中，向痰液内加入4倍体积的0.1％的二硫苏糖醇（DTT），涡旋震荡10min，再加入等量的磷酸盐缓冲液（PBS）震荡5min，2000r/min离心10min，用血细胞计数板进行细胞总数计数，再制作细胞涂片，HE染色光镜下进行细胞学分类。结果显示，EB患者Eos明显增多>3％示为有意义。（2）ECP检测：采用荧光酶免疫法测定诱导痰或BALF上清液中的ECP的含量，EB患者ECP含量均有明显增多。（3）X线检查：无异常表现。（4）肺功能检查：通气、弥散功能均正常，且无气道高反应性，支气管舒张试验阴性，并且PEF变异率正常。（5）辣椒素试验：提示咳嗽敏感性增加。 5、诊 断 EB临床表现缺乏特征性，部分表现类似CVA，体格检查无异常发现，诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。诊断如下：（1）慢性咳嗽，多为刺激性干咳，或伴少量黏痰；（2）X线胸片正常；（3）肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性，PEF日间变异率正常；（4）痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥0.03；（5）排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病；（6）口服或吸入糖皮质激素有效。 6、治 疗 EB对于糖皮质激素治疗反应良好，可使咳嗽消失或明显减轻，痰Eos数明显下降，咳嗽敏感性下降。支气管扩张剂治疗无效，予糖皮质激素合并使用H1受体拮抗剂效果也良好。通常采用吸入糖皮质激素治疗，二丙酸倍氯米松（每次250～500 μg）或等效剂量的其他糖皮质激素，每天2次，持续应用4周以上。推荐使用干粉吸入剂：布地奈德干粉剂200～400μg，每日2次，应用时间一般2～4周。初始治疗可联合应用泼尼松口服，每天10～20 mg，持续3～7 d。目前认为，EB、CVA和哮喘本质也许是一样的，EB可能是疾病的更早期阶段，为此，及早治疗可防止其发展成哮喘。由于症状长期存在，而且痰中Eos、ECP随着病情变化而动态升降，提示它是一个慢性问题，可能需要长期治疗，为此推荐至少治疗6个月。 7、预 后 EB大多预后良好，但有报道最后可发展为哮喘、慢性阻塞性肺病，发生不可逆性的气道重塑，但其发生率还未见系统的调查和研究。 　 二、咳嗽变异型哮喘（CVA）      CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要临床表现，是一种特殊类型的哮喘，就应坚持长期、持续、、个体化的哮喘治疗原则。     　　咳嗽变异型哮喘（CVA）是支气管哮喘的一种特殊类型，是慢性持续性干咳的原因之一，以持续性或反复发作性咳嗽为主要症状。其发病机制目前尚不清楚，一般认为它与典型哮喘的发病机制相同，均存在以嗜酸性细胞浸润为主的变态反应性炎症和气管高反应性；而二者又有不同之处，典型哮喘则表现为显著支气管平滑肌痉挛，以喘息为主，CVA患者支气管粘膜炎症程度及平滑肌痉挛均较典型哮喘轻，故CVA患者喘息不明显。该病最早于1972年由Glauser报道了5例成人病例，并命名为CVA。到1982年由Hannaway等正式建立了CVA的诊断。虽然建立CVA诊断已有20余年的时间，许多医生尤其是基层医务人员对此认识不够。这是造成误诊另一重要原因。CVA是以咳嗽为特征的一种特殊类型的支气管哮喘，近年来， 有关CVA的诊治已引起临床医师的重视。 1、定 义 CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。 2、发病机制 CVA常发生于夜间及清晨：CVA发生的病理生理基础为气道高反应性（BHR），气道直径和气道炎症反应的周期性变化导致了夜间BHR。CVA以咳嗽为主要甚至唯一症状：中央气道咳嗽受体极为丰实，而CVA主要表现为中央气道过敏性炎症。而典型哮喘因过敏性炎症发生于中央气道和周围气道，故除咳嗽外，尚出现喘息及呼吸困难。（1）夜间氧自由基增加致支气管平滑肌收缩，气道直径变小；（2）夜间迷走神经张力增加，导致气道痉挛和分泌物增多，有胃食道返流现象者更甚；（3）炎性细胞及炎症介质夜间活跃；（4）与肺功能生理节律变化有关。肺功能（尤PEFR）于下午4时左右最好，夜间逐渐下降，至凌晨4时最差。哮喘病人，平均差异可达50％。实验表明：支气管对组织胺的反应性高低与PEFR变化有关；（5）β2-肾上腺能受体在夜间调节能力差；（6）夜间皮质醇、肾上腺素及环磷酸腺苷（cAMP）下降。 3、临床表现 主要表现为刺檄性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。 4、诊 断 CVA是以咳嗽为主要表现的支气管哮喘，常因缺乏典型哮喘的另外两症状：喘息和呼吸困难，常易被误诊为反复呼吸道感染。因此肺功能检查、支气管舒张试验、气道反应性测定对其早期诊断至关重要。常规抗感冒、抗感染治疗无效，支气管扩张剂治疗可以有效缓解咳嗽症状，此点可作为诊断和鉴别诊断的依据。诊断标准：（1）咳嗽持续或反复发作>1月，常在夜晚或（和）清晨发作，常伴有明显刺激性咳嗽，痰少，临床无感染征象或经长期抗生素治疗无效；（2）气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜变异率>20％；（3）支气管扩张剂、糖皮质激素治疗有效（基本诊断条件）。有个人过敏史或家族过敏史，变应原实验阳性可作辅助诊断；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽。 5、CVA的治疗 咳嗽变异型哮喘有相当部分可发展为典型哮喘，故要重视其治疗，尽可能早诊断、早治疗以改善预后。既然CVA是一种特殊类型的哮喘，就应坚持长期、持续、规范、个体化的哮喘治疗原则，发作期快速缓解症状，缓解期长期控制症状，抗炎，降低BHR，避免触发因素，自我保健，以达到尽可能消除咳嗽症状，使咳嗽发作次数减少甚至不发作，肺功能正常或接近正常，能参加体育锻炼，支气管扩张剂用量最少，乃至不用，防止不可逆性气道阻塞之目的。对诊断为CVA的患者应给予激素长期吸入治疗，以希望完全控制其症状和阻断其发展成典型哮喘。类固醇吸入治疗可有效地缓解CVA患者的咳嗽症状。对非经常或间歇发作的CVA患者，控制症状可单用支气管扩张药物。因长效β2受体激动剂主要作用于中央气道，能减少其牵张感受器的传入冲动，减弱咳嗽反射，故常用。新一代长效β2受体激动剂Salmeterol和fermoterol对夜间PEFR及睡眠质量的改善明显，能有效地控制夜间咳嗽。大多数患者吸人小剂量糖皮质激素加β受体激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗时间不少于6～8周。 　 三、变应性咳嗽（AC）      目前对变应性慢性咳嗽的界定还是处于描述性的阶段，缺乏系统性研究观察，学习本节内容将会有更宽的视野。       变应性咳嗽是日本Fujimura提出的疾病诊断，目前对变应性慢性咳嗽的界定还是处于描述性的阶段，缺乏系统性研究观察。目前狭义的定义：临床上某些慢性咳嗽，具有一些特应性的因素，抗组胺药物和糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为支气管哮喘、变应性鼻炎或嗜酸粒细胞性支气管炎，将此类咳嗽定义为AC。同时，由机体的特应性状态或变应性疾病所引起的慢性咳嗽，常常是主要或惟一的临床表现，包括变应性鼻炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性支气管肺曲霉病、咳嗽型支气管哮喘，因此从变应性咳嗽含义而言，这应是一个广义的概念。其与变应性咽喉炎、EB、感冒后咳嗽的关系及异同有待进一步明确。 根据日本的定义，变应性咳嗽还包括了EB的诊断，因此在日本的变应性咳嗽中实际上80％是EB。但在中国的指南中，变应性咳嗽的标准将EB排除在外，主要是考虑到变应性咳嗽目前尚无大家公认的诊断标准，无论是临床表现还是辅助检查均缺乏特征性的指标，而EB有明确的诊断指标。所以目前的变应性咳嗽诊断标准只能是供参考。关于其诊断，主要还是排除性临床诊断，目前倾向的诊断标准包括：（1）慢性咳嗽；（2）肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性；（3）具有下列指征之一：过敏物质接触史；SPT阳性；血清总IgE或特异性IgE增高；咳嗽敏感性增高；（4）排除CVA、EB、PNDs等其他原因引起的慢性咳嗽；（5）抗组胺药物和（或）糖皮质激素治疗有效。 变应性咳嗽的临床主要表现有：刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间咳嗽， 为冷空气、灰尘环境、刺激性气体、汽车尾气、烹饪时油烟、食用某种食物、说话、大笑等诱发或加重，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例不高。 治疗：对抗组胺药物治疗有效，必要时加用吸入或短期（3～7d）口服糖皮质激素。 四、支气管哮喘 随着对支气管哮喘（简称哮喘）发病机制的深入了解，认为哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，是与气道重塑有关的慢性炎症反应，是多种遗传因素和环境因素共同作用的结果，其病理生理的本质是气道的慢性非特异性炎症。由于气道炎症存在，临床表现为气道变异性气流受阻和气道高反应，多项研究证实，哮喘在各个年龄段均是慢性咳嗽的原因之一。      咳嗽变异型哮喘患者的慢性咳嗽必须存在气道高反应，平喘治疗后症状可缓解。吸入皮质激素治疗有效有时是确定咳嗽变异性哮喘的唯一方法。但这种方法不被推荐，你知道其中的原因吗？       1、定 义 1994年美国国立卫生院及世界卫生组织制定了“全球哮喘防治战略”（GINA），将哮喘定义为：哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的慢性气道炎症。这种气道炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）凌晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受阻，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。主要内容归纳起来有四个关键点：（1）哮喘是一种气道的慢性炎症；（2）这种气道的炎症是与气道的高反应性、气流受阻及呼吸道的症状密切相关的；（3）气道炎症引起急性支气管收缩、管壁水肿、慢性黏液栓形成和气管壁的重塑是导致气流受阻的主要因素；（4）气道对普通的环境抗原过敏即气道的高反应性是哮喘发生的重要环节。 2、诊 断 哮喘症状通常表现为胸闷、喘息和呼吸困难。咳嗽作为哮喘症状可单独存在或多种并存。咳嗽可见于所有的哮喘，有时持续的咳嗽成为最严重的症状。在对哮喘所致的慢性咳嗽的研究中，6.5％～57％患者咳嗽可为哮喘唯一的症状，称为咳嗽变异性哮喘。（1）变异性气流受阻：是哮喘的主要生理异常，加上可逆性气道阻塞，无论是自然缓解还是β2受体激动剂治疗后，均是哮喘的诊断标准。哮喘患者的可逆性试验阳性通常是用药后FEV1改善15％以上，但一些气道严重受限的患者在使用β2受体激动剂治疗后改变不明显，造成判断困难，美国胸科协会推荐可逆性阳性为12％。（2）气道高反应：是引起的气道狭窄至一定程度所需要的收缩剂的浓度（指FEV1下降20％所需乙酰甲胆碱浓度），哮喘患者气道高反应的程度与哮喘严重程度呈相关性。 因此，患者如有哮喘的典型症状，并有变异性气流受阻或气道高反应，可诊断为支气管哮喘。咳嗽变异型哮喘是咳嗽作为哮喘的唯一症状而且伴有气道高反应。因为慢性咳嗽是哮喘最常见的症状之一，无论儿童或成人，即便缺乏其他哮喘症状，也不能除外哮喘的诊断。单纯咳嗽患者发病不存在变异性气流受阻，如果存在气流受阻并且药物可逆，便可诊断为哮喘。咳嗽变异性哮喘患者的慢性咳嗽必须存在气道高反应，平喘治疗后症状可缓解。吸入皮质激素治疗有效有时是确定咳嗽变异性哮喘的唯一方法。但这种方法不被推荐，因为某些慢性咳嗽如：EB与哮喘的生理异常无关，也对吸入皮质激素治疗有效。 3、治 疗 吸入β2受体激动剂或口服氨茶碱能短暂缓解咳嗽，但最有效的治疗还是糖皮质激素，如症状非常严重，可先用口服，随之吸入或单用吸入糖皮质激素，同时还可联合吸入β2受体激动剂可缓解急性症状。少数情况下，咳嗽变异型哮喘仅对大剂量口服激素有效，大部分患者用小剂量吸入激素后症状便能明显缓解。