酒精性和非酒精性 脂肪肝的研究

nullnull酒精性和非酒精性 脂肪肝的研究 北京大学深圳医院 叶红军脂肪肝的基本概念脂肪肝的基本概念狭义的定义 肝内甘油三酯储积＞肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积肝实质细胞脂变＞30%. 广义的定义 脂肪肝是遗传－环境－代谢应激相关因素所致、病变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征等null脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病 脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管等学科共同关注的焦点 脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题 以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类肝细胞脂肪变性的发病机制肝细胞脂肪变性的发病机制食物中脂肪供应过多 血浆游离脂肪酸过多 肝内脂肪酸利用减少 肝内甘油三脂合成能力增强 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用甘油三脂在 肝细胞内沉积肝细胞 脂肪变性诱发脂肪肝的危险因素诱发脂肪肝的危险因素①不合理的膳食结构； ②不良的饮食习惯； ③嗜酒； ④多坐少动的生活方式； ⑤精神萎靡生活散漫； ⑥有肥胖相关疾病的家族史。非酒精性脂肪性肝病诊断 （NAFLD） （2002年10月第2版） 非酒精性脂肪性肝病诊断标准 （NAFLD） （2002年10月第2版） 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。 包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。 患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周＜40g 排除病毒性肝炎、全胃肠外营养等导致脂肪肝的特定疾病 乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大 血清转氨酶可升高，并以ALT增加为主，常伴有γ－GGT/TG等水平增高 肝脏影象学 肝脏组织学具备下列第1-4项 和第5或第6项中任何一项者即诊断为 酒精性肝病(ALD)临床诊断标准 （2002年10月第2版） 酒精性肝病(ALD)临床诊断标准 （2002年10月第2版） 1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇酒精量≥40g/d，女性≥20g/d；或2周内有大量饮酒史（>80g/d）。 2.禁酒后血清ALT、AST和GGT明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值以下。肿大的肝脏1周内明显缩小，4周基本恢复正常。 3．诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。 应注意有遗传易感性等因素时，即使饮酒折合乙醇量<40g/d也会发生酒精性肝病。 null下列项目可供诊断参考： 1 AST/ALT>2 2 血清糖缺陷转铁蛋白（CDT）增高 3 平均红细胞容积（MCV）增高 4 酒精性肝细胞膜抗体阳性 5 血清谷氨酸脱氢酶（GDH）/鸟氨酸氨甲酰转移酶（OCT）>0.6 6 早期CT测定肝体积增加（>720cm3/m2体表面积）。饮酒史饮酒史 鉴别酒精性和非酒精性最重要的条件是： 有无长期饮酒史 ALD饮纯酒精量大于40g/d；ALFLD小于20g/d。 ALD来诊前常因大量饮酒症状加重， 出现黄疸、发热、腹水等症状。 中国医大调查酒精性肝炎19例和酒精性肝硬化 饮酒量90g/d以上，达20年者85%发生肝硬化。 饮酒量在180 g/d以上者短时间内发生肝硬化。 Alcohol withdrawalAlcohol withdrawal表现： 四肢抖动 全身大汗 神经精神症状 鉴别诊断：肝昏迷、低血糖 治疗 Chlormethiazole, Chlordiazepoxide 急性脂肪肝的表现急性脂肪肝的表现 主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物。 疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现。慢性脂肪肝的表现慢性脂肪肝的表现48-100%NAFLD症状轻微无特异性。 ALD多无特异性，有的已发生严重的肝脏损伤，可无任何症状或体征； 1 由体检或因自愿戒酒而就诊； 2 因酒精并发症：肺炎、肋骨骨折、颅脑损伤等而就诊； 3 因合并相关疾病：胰腺炎、心肌炎、中枢和周围神经损伤等来诊。 体征 体征 NAFLD弥漫性肝肿大，多为轻、中度， 表面光滑、质地柔软； NASH或肝硬化病例可有脾肿大。。 以不适就诊的NAFLD患者中， 肝肿大75%，脾大4-25%。 多数ALD有肝脏增大，触痛，质地稍硬， 表面尚光滑。剑突下肝大明显， 部分病例可有脾大 脂肪肝的诊断标准（影像学）脂肪肝的诊断标准（影像学）B超诊断 1 肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于 脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声 2 远场回声衰减，光点稀疏 3 肝内管道结构显示不清 4 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝酒精性肝病酒精性肝病 多数病例有肝脏增大，尾状叶增大是较特征性改变，大约1/3-1/4的病例有尾状叶增大超过中线，少数病例尾状叶非常大，接近1/3 的肝脏大小。脂肪肝的诊断标准（影像学） CT 脂肪肝的诊断标准（影像学） CT 肝大,密度普遍低于脾脏 或肝/脾CT比值≤1 弥漫型或局限型肝脂肪，局灶性与肝癌鉴别。 ALD在CT上有特征性的改变， 弥漫型酒精性肝脂肪变，尾状叶增大具有特异性null肝/脾CT比值≤1.0为轻度； 肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清者为中度； 肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比值≤0.5为重度。 nullnullnullAppearance comparison between alcoholic rat and control ratAppearance comparison between alcoholic rat and control rat脂肪肝的诊断标准（组织学）脂肪肝的诊断标准（组织学）非酒精性脂肪性肝病 主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性 组织学诊断 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化单纯性脂肪肝组织学诊断 单纯性脂肪肝组织学诊断 低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变性，但无炎症、坏死和纤维化其他明显组织学改变者为单纯性脂肪肝。 30%~50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝； 50%~75%肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝； 75%以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。酒精性脂肪肝病理诊断标准 酒精性脂肪肝病理诊断标准 肝小叶内>30%肝细胞发生脂肪变，依脂肪变范围分轻、中和重度。脂肪变肝细胞达30%~50%者为轻度，50%~75%者为中度，>75%者为重度，脂肪变以大泡性为主，偶见脂肪性肉芽肿。少数酗酒者可发生小泡性脂肪变。禁酒后2~4周轻度脂肪变可消失。nullNormal hepatic histologic manifestationnullHepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w (HE ×400) 脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变窦周、汇管区周围纤维化nullElectron microscope picture of normal liver nullThe change of hepatic cell under electron microscope of model rat the end of 16w ×4000 脂肪肝的后果脂肪肝的后果脂肪肝的后果脂肪肝的后果15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化 3％的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗15％肝纤维化、肝硬化3％肝功能衰竭脂肪肝的治疗原则脂肪肝的治疗原则去除病因（戒酒等） 维持理想体重，调节饮食，坚持适度锻炼。 维持正常血脂、血糖水平。 自我保健意识的教育，纠正不良生活行为。 必要的辅助治疗：保肝、去脂、抗纤维化 物理治疗。要注意的几个观念要注意的几个观念脂肪肝是可逆的； 脂肪肝患者即使肝功正常，没症状也要治疗； 纠正一些错误的生活常识； 去除病因，综合性治疗。 分娩前、5-6岁、青春期 把握好一生中3大易发胖阶段 null 一 运动疗法 运动减肥祛除的主要是腹部内脏脂肪 1 有氧运动： 快走、游泳、打乒乓球等， 锻炼时以有氧分解代谢为主， 使血浆胰岛素减少， 抑制甘油三脂合成，促进脂肪分解。 2 无氧运动： 短跑、篮球和足球等， 增加肌体能量消耗，使糖酵解增加， 游离脂肪酸消耗受阻，减肥效果不好。 null 二 药物治疗 蛋白代谢紊乱涉及多因素、多环节, 无满意药物。 1 单纯脂肪肝药物治疗无效，增加肝脏负担。 2 对酒精性肝炎和NASH患者 综合疗法加用护肝及抗氧化药物治疗， 促进肝内脂肪及伴随的炎症的消退， 阻止向肝纤维化和肝硬化发展。null （一）降脂药物 现仍无降脂药物对肝内脂肪沉积有减轻的直接依据， 许多降血脂药可使血内脂质更集中于肝内进行代谢。 1 对不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降脂治疗。 2 伴有高脂血症患者，在综合治疗的基础上， 加用降血脂药物，需适当减量和检测肝功能， 必要时同用保肝药物。 （二）细胞保护和抗纤维化药物 （二）细胞保护和抗纤维化药物 1 生物膜保护剂： 1）必需卵磷脂 2）熊去氧胆酸 3）还原型谷胱甘肽 4）S-腺苷甲硫氨酸 2 抗氧化剂维生素C、维生素E等1 大豆磷酯酰胆碱1 大豆磷酯酰胆碱（Soya bean lecithin，易善复） 能补充血中磷酯酰胆碱的水平 抑制狒狒酒精性肝纤维化的形成 null1 减少纤维发生、加速原有硬化的衰退 2 阻止或减少N-甲基转移酶活性，补充磷脂 3 增加肝脏DLPC含量、直接影响膜的活性 4 促进线粒体再生、 增加膜细胞色素氧化酶活性Lieber CS et al.最新发现 EPL 对酒精性纤维化的作用null4 降低肝脂肪积聚、 降低毒素所致的氧化倾向 5 降低枯否细胞内毒素活性， 降低星状细胞活化 6 DLPC激活胶原酶防止胶原累积、 促进胶原降解 7 DLPC降低酒精诱导的CYP2E1的活性， 防止ALD发生 nullSequential development of alcoholic liver injury in baboons fed ethanol with a normal diet 01234567CirrhosisSeotak fibrosisPerivenular fibrosis steatosis Normal+++ ++ ++++ ++ ++++ ++ +年Lieber,C.S. Et al.:Gastroenterology 106(1994)152-159nullSequential development of alcoholic liver injury in baboons fed ethanol with a PC-rich diet 01234567CirrhosisSeotak fibrosisPerivenular fibrosissteatosisNormal+++ ++ ++++ ++ ++++ ++ +年Lieber,C.S. Et al.:Gastroenterology 106(1994)152-159nullChwiecho et al.: Drug and Alcohol Dependence 1993, 33:87-93对酒精诱发肝损害的小鼠， EPL对肝脏超氧化物歧化酶 (SOD), 过氧化氢酶 (CAT) 和谷胱甘肽脱氢酶 (GSH-R) 活性的影响 对照组 酒 精 酒精+EPLSOD (单位/mg 蛋白) 305.4±45.0 245.7±62.7 275.9±61.4 CAT (rmol/min 每 mg 蛋白) 395.4±42.8 346.4±49.6 374.3±48.0 GSH-R (nmol/min 每 mg 蛋白) 559.8±107.9 429.9±79.6 415.1±79.7 每组均为15例，数值以均值±S.D表示. 不同组间显著的统计学差异见上表所示 (p<0.05)。 SOD: 1-2; CAT: 1-2; GSH-R 1-2 and 1-3. nullChwiecho et al.: Drug and Alcohol Dependence 1993, 33:87-93EPL对血浆ALT,AST和GGT 活性的影响 对照组 酒 精 酒精+EPL ALT (IU) 14.8±5.5 20.6±2.4 14.7±5.0 AST (IU) 37.5±9.5 46.4±8.5 40.7±5.9 GGT (IU) 11.0±5.7 20.2±10.7 14.3±4.3 每组均为15例，数值以均值±S.D表示. 不同组间显著的统计学差异见上表所示 (p<0.05)。 ALT: 1-2 and 2-3; AST: 1-2; GGT: 1-2 2 熊去氧胆酸（UDCA） 对酒精性肝炎伴有黄疸或肝内胆汁淤积者有一定疗效，对肝细胞有保护作用，可降低ALT、GGT等。 3 前列腺素类似物： 二甲基前列腺素E2（DMPGE2）和依尼前列腺素，对多种毒性因子引起的肝损害均有细胞保护作用，能抑制胶原基因表达，减少胶原沉积，对星状细胞的胶原合成有抑制作用。 3．对抗和改善乙醇代谢的药物 3．对抗和改善乙醇代谢的药物 1）美他多辛胶囊： 化学名称吡哆醇L-2吡咯烷酮羧酸形成的复合物，是维生素B6的衍生物。 作用：加速酒精的代谢清除，防止酒精引起肝脂变，细胞膜脂质成分改变和氧化还原系统失衡， 能改变酒精引起的精神和行为异常。 适用于急慢性酒精中毒，酒精性肝病，戒酒综合征。用量一次0.5g，一日两次，早晚饭后服用。null2）丙基硫脲嘧啶： 动物实验表明，慢性喂养酒精可致代谢亢进，切除甲状腺可减轻代谢亢进，降低死亡率。酒精性肝炎常有高代谢、缺氧，可加重中央静脉周围肝细胞损伤。 有报告，一组酒精性肝炎15例服丙基硫脲嘧啶300mg/d，二年后与对照组153例比较，死亡率明显降低，但也有一定不良反应。丙基硫脲嘧啶每日服300mg，服药一个月可改善酒精性肝炎临床症状。 null 电生理疗法 是近年来国内治疗的新进展，肝病治疗仪利用电脉冲作用于人体经络、穴位，通过震动腹壁肌肉和肝包膜，达到增强肝脏的脂肪代谢，促进肝内脂肪的转运，改善肝脾血液微循环，促进脂肪肝恢复，有疗效较好、费用低、无副作用等特点，深收病人欢迎。null 用HD肝病治疗仪加综合治疗脂肪肝患者 156例1-3个月， 131例（86.54%）的B超和CT检查脂肪肝明显减轻 82例(52.56%)脂肪肝消失, 其中轻度和中度脂肪肝76例(93% )。 NASH患者98例中85例（87%）血清ALT及AST水平恢复正常，11例ALT及AST水平较治疗前显著下降， 肝功能复常率97.8%。 null综合对照组78例有29例%（37.18%）影象学复查脂肪肝减轻，NASH 43例中21例（48.8%）血清ALT恢复正常,两组疗效有显著差异，P<0.01。 例男28岁NASH患者。体重87kg， B超和CT检查中度脂肪肝，血糖、血脂正常 肝/脾CT值为0.7，ALT持续升高240U以上/L 2年， 在当地多次住院治疗无效,自述诊断不明。 经用综合治疗加肝病治疗仪门诊治疗1个月，体重82kg , B超及CT均为轻度脂肪肝,肝/脾CT值为0.92, ALT45U/L。