晚期非小细胞肺癌的二线治疗进展

中国肺癌杂志 年 月第 卷第 期 , 巧 , , · 第十二二届世界肺癌大会专是亘 晚期非小细胞肺癌的二线治疗进展 张力 【摘要 】晚期非小细胞肺癌一线化疗后仅能有一个较短暂的疾病缓解期 , 绝大部分患者需要进行二线治 疗 。 目前推荐的二线治疗药物主要是多西紫杉醇 、培美曲赛和 一 。 多西紫杉醇最先确立其二线治疗的 地位 。 培美曲赛通过一项与多西紫杉醇进行随机对照的 期研究批准用于晚期 二线治疗 。 虽然培美曲 赛毒性很轻微 , 但进一步的临床研究并没有发现高剂量对患者生存有益 。 一 靶向治疗是 目前研究的 热点 。 吉非替尼和厄洛替尼单药二线治疗具有较好时疗效 。 吉非替尼与传统化疗对照的研究明 , 其疗效不差 于多西紫杉醇 , 且毒性较化疗轻微 。厄洛替尼与化疗对照的研究正在进行 。其它一些药物不断出现 , 显示了其在 二线治疗的作用 , 例如口 服拓扑替肯和长春氟宁与多西紫杉醇均具有相似的疗效 。 【关键词 肺肿瘤 二线化疗 多西紫杉醇培美曲赛 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 【中图分类号 】 一 一 一 叩喇 滋 邵 一 , 口 岁 姚 , 胡 咭 , 一 成 口 瓦 ” 【 】 哪 一 一 , , 叭叹 一 一 尤 , ’ 一 吧 , , 【 一 肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的 恶性肿瘤 , 其中非小细胞肺癌 一 , 占 一 , 大约 一 的 在 诊断时即属于晚期 失去了手术切除的机会 。 有 分析表明 , 含铂的化疗较最佳支持治疗能明显延 长晚期 的生存 , 。 一线对比了顺铂 紫杉醇 、卡铂 紫杉醇 、顺铂 吉西他滨 、顺铂 多西紫杉 醇四种第 代含铂方案 , 发现有效率 一 , 到进 展时间 月一 月 , 中位生存期 月一 月 , 年 生存率 一 , 两年生存率 一 巧 , 四种化 疗方案之间没有显著性差异 。 一线化疗后疾病复发 或进展的患者 , 需要进行二线治疗 。 最佳的二线治疗方 案还不清楚 , 目前主要推荐多西紫杉醇 、培美曲赛或表 作者单位 中山大学附属肿瘤医院内科 一 君 ￡ 皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 一 。 在 此 , 本文将就近年来晚期 二线治疗的进展结合 年在韩国首尔召开的第 届世界肺癌大会有关 的最新报道做一综述如下共同道们分享 。 多西紫杉醇 多西紫杉醇 , 是半合成的紫杉 类抗肿瘤药物 。其作用机制与紫杉醇相似 , 通过促进肿 瘤细胞内微管聚合及抑制微管蛋白解聚 , 使游离微管 的数量减少 , 抑制肿瘤细胞的有丝分裂 , 导致肿瘤细胞 死亡 。 多西紫杉醇的抗微管解聚能力是紫杉醇的 倍 , 且对耐紫杉醇的细胞株亦有一定活性 , 体内实验证明 对人体大部分移植肿瘤的细胞毒性强 于紫杉醇 , 是 一种广谱抗癌药 。 临床主要用于治疗 和晚期或 转移性乳腺癌 、头颈部鳞状细胞癌 、 胃癌 、鼻咽癌 、食管 癌 、前列腺癌等 。 中国肺癌杂志 年 月第 卷第 期 , 叮 , , 两项大型的随机试验确立 了多西紫杉醇在晚期 二线治疗的地位 。 记 主持进行了一项前 瞻性的随机研究 , 对比了多西紫杉醇单药与最佳支持 治疗在既往含铂方案化疗失败的晚期 二线治 疗中的情况 。 主要的研究 目标是总生存 , 次要研究 目 标包括有效率 多西紫杉醇组 、毒副反应和生活质量 。 患者随机分为多西紫杉醇 留 例 组 、多西紫 杉醇 梦 例 组和最佳支持治疗组 。 结果发现 多西紫杉醇有效率为 , 与最佳支持治疗相 比到进 展时间为 周 周 , 中位生存期 月 月 凡 。 发现与最佳支持治疗相比 , 多西 紫杉醇 岁 组生存获益更加明显 月 月 , 年生存率 , 。 多西 紫杉醇 留 组有 例粒缺性发热 , 其中 例死 亡 , 而 岁 组仅有 例患者发生粒缺性发热 。 除 腹泻外 , 其他的 级和 级非血液学毒性在多西紫杉 醇组和最佳支持治疗组都比较相似 。 认为多西紫杉醇 可 以明显延长患者生存 , 而 留 的剂量利大于 弊 。 此后 , 等报道了多西紫杉醇 、 长春瑞滨及 异环磷酞胺治疗铂类化疗失败的晚期 的随机 对照研究 。 例患者随机分为多西紫杉醇 梦 组或 岁 组和对照组长春瑞滨组 或异环磷酞胺组 用 , 三组间患者的特征平横性较好 。 结果发现 组有效率为 , 组为 , 两 组均较 组 的有效率高 和 , 接 受多西紫杉醇治疗的患者到进展时间较长 , 且 周时的无进展生存也较高 。 虽然三组间 的总生存没有明显的统计学差异 , 但是 组 的 年 生存率较对照组明显高 犯 , 。 以前 接受过紫杉醇的治疗并不会使多西紫杉醇的疗效降 低 , 亦不会对生存有影响 。铂类耐药的患者疗效较铂类 抗拒的患者好 , 一 的患者较 的患者生存好 。 组的毒副反应最大 , 而 组 的毒副反应是可 以耐受 的 。 认为对于含铂方案化疗后疾病复发或进展 的晚期 , 多西紫杉醇 留 可使患者有临床获 益 。 上述两项随机对照试验结果的发表 , 确立 了多西 紫杉醇 留 方案在 二线治疗的 地位 。 但同时也发现 , 两项临床试验 中 , 级和 级血 液学毒性在 留 组 分别达 到 了 和 级 , 多西紫杉醇相关死亡为 和 而 岁 组也分别达到了 和 级 的 级和 级血液 血毒性 , 和 。 的多西紫杉醇相关死亡问 。 这使得人 们尝试寻找新的方法 , 能够在不降低多西紫杉醇疗效 的情况下降低其毒副反应 。 近来 , 。 等利用病例 个人资料进行了一项 分析 , 对比了多西紫杉醇 周方案和每周方案在晚期 二线治疗的情况冈 。 分析了 项随机对照试验共 例病人 , 其中 周方 案 例 , 每周方案 例 。 发现中位生存期分别为 周和 周 二 , 粒缺性发热在每周方案更 少见 八 , 贫血 、血小板降低以及非血液学毒性 两种方案之间没有统计学差异 。 认为与 周方案比较 而言 , 每周方案可以作为晚期 的二线治疗选 择 , 在不降低疗效的同时 , 可以使化疗毒副反应有一定 程度的降低 。 培美曲赛 培美曲赛 出 , 是 一种新型抗叶酸代谢细胞毒药物 , 年 月美 国 批准用于不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤的一 线治疗 , 同年 月 , 再次批准其用于局部晚期或 转移性 的二线治疗 。 它和它的多聚谷氨酸能竞 争性抑制胸腺嗜 陡合成酶 、 二 氢叶酸还 原酶 及甘氨酞胺核昔酸甲基转移酶 叨等叶酸 依赖性酶 , 造成叶酸代谢和核普酸合成过程的异常 , 从 而抑制肿瘤细胞的生长 。 培美曲赛被批准用于 二线治疗主要是基 于一项大规模的 期随机对照临床研究 得出 的结论 。 等将 例既往不含培美曲赛或多西 紫杉 醇 的一 线化 疗 失败 、 评 分 一 的 晚期 患者随机分为两组 , 培美曲赛 组 同 时补充维生素 和叶酸 和多西紫杉醇 岁 组 , 每三周重复直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作 用 , 主要的研究终点是总生存 。 结果发现两组的有效 率分别是 和 , 中位无进展生存均为 月 , 中位生存期 月 月 , 年生存率 均为 。 多西紫杉醇组较培美 曲塞组 级和 级 粒细胞缺乏 尸 、 粒缺性 发热 、 粒缺性感染 、 粒缺性发热所致住院 尸 、 支持治疗 、各级 的脱发 更常见 。 认为在晚期 二线治疗中培美曲赛疗效与多西紫杉醇相似 , 但毒副反应明显降低 , 应当可 以作为 二线标准 治疗的选择 。 在 年 年会上 再次 报道了 随访 年后的更新分析 , 发现两组差别 中国肺癌杂志 年 月第 卷第 期 , , · 仍然没有统计学意义 , 从而进一步证实了初期得出的 结论 。 基于伦理的考虑 , 并没有开展过晚期 二线 治疗中的培美曲赛和最佳支持治疗或安慰剂治疗之间 的对 比 。 但是 , 分析了 、 、 、 等几项临床研究的数据资料 , 发现培美曲赛的疗 效同样显著优于最佳支持治疗或安慰剂治疗 二 , 一 , 这一结果进一步肯定了培美 曲赛在晚期 二线治疗的价值和地位 。 由于培美曲赛 岁 二线治疗的毒副反应少 而轻微 , 这就使人们开始探讨提高培美曲塞治疗剂量 的可能 。 在 年 和 年世界肺癌 大会上均报道了培美曲赛 留 和 留 在欧美二线治疗晚期 的 期对照研 究结果 ’〕。 人组 例患者 , 人组 例时该研究 终止 , 因为中期分析发现 组仅有轻微的生存获 益 , 但毒副反应发生率明显较高 。 组和 组患 者中位生存期为 月和 月 , 一 , 中位无进展生存 月和 月 二 , 一 , 有效率 和 尸二 。 组较 组 级和 级中性粒细胞降 低 、 贫血 、 血 小板 降低 等不 良反应的发生率稍高 。 组有更 多患者 因为药物相关 的不 良事件而需要住 院治疗 、 , 而且 有更 多患者需要输血 治疗 。 认为培美曲赛 留 较 岁 并不能改善患者生存 、 无进展生存及肿瘤有效率 , 培美曲赛 梦 仍然是 二线治疗的标 准剂量 。 之后 , , 等在 年 进一步报道了培美曲塞药 物暴露与疗效和生存的关系 一 ‘ , , , 。 联合分析了 报道的培美曲 赛 岁 对 比 留 的 期试验的欧美研究 结果 一 及在 日本进行的培美曲赛 岁 对比 角 的 期试验 一 的结果 。 进一步 表明 一 中培美曲赛 较 梦 并 无 优势 。 在 日本患者 中培美 曲赛 对 比 留 的疗效相似 。 结论认为无论是在西方人还是 东方人 , 高剂量 一 八 的培美 曲赛较 目前 岁 的标准剂量并不能改善疗效 。 表皮生长 因子 受体酪氨酸激酶抑制剂 一 随着对肿瘤生物学行为认识 的加深 , 近年来 , 的靶向治疗成为研究热点 , 其中尤以表皮生长 因子受体酪氨酸激酶抑制剂 一 进展最快 。 目 前应用于 二线治疗的 一 主要有吉非 替尼 和厄洛替尼 。 二者是 口服的 、 合成的苯胺唾哩琳化合物 , 能选择性 、可逆地阻止 结合和 酪氨酸激酶的自身磷酸化 , 从而抑制肿 瘤细胞的增殖和活化 。 吉非替尼二线治疗 吉非替尼治疗晚期 的研究最为广泛 , 其剂 量评估试验 一 , , 和 一 , 是一项随机 期试验 , 旨在探索吉非替尼对已接受过治疗的 患者的疗效与安全性 。 在这两项试验中 , 患者随机分配 至吉非替尼 留 组或 留 组 。 发现吉非替尼 二线或三线治疗 的有效率为 , 一 的患者疾病稳定 。 无吸烟史的患者份生中吸烟数量小于 支香烟 、女性腺癌 、亚裔患者 , 与无这些特征的患者 比较 , 缓解率增加 。 一 的中位有效持续时间为 个 月 , 一 为 个月 。 症状控制率分别 为 和 。 疾病相关症状的改善通常出现在服药 后的 一 天 。 组较 组耐受性好 , 毒副作 用包括腹泻和皮疹 , 皮疹的发生可能和疗效相关 。 根据 这些数据 , 年 月吉非替尼通过 快速认证 , 获准单药治疗那些接受含铂类药物或多西紫杉醇化疗 后仍进展 、局部晚期或转移性 。 在这 之后 , 等进行 了吉非替尼 对 晚期 的生存评估 的 期随机试验 , 评价最 佳支持治疗联合吉非替尼或安慰剂对于曾接受过治疗 的 患者的疗效 。 结果显示 , 吉非替尼有效率较 安慰剂组高 , , 但两组患者生存时 间无显著差异 月 月 , , 年生存率 。 预先计划的亚组分析显示 , 吉非替尼可 显著延长非吸烟和亚裔患者的生存时间 沪 和 。 该研究的阴性结果使吉非替尼的认证条件受到 限制 , 导致 目前吉非替尼在美国 、加拿大及多数欧洲国 家未能上市 , 仅在中国 、 日本 、 印度等亚洲国家获准应 用于临床 。 吉非替尼在亚洲等一些国家的上市 , 使人们开展 了靶向治疗与传统化疗进行对照的研究 。 等进行 了一项 期随机研究 , 一 , 对 比了吉非替尼和多西紫杉醇对 例化疗失败的晚期 患者的疗效 。 主要研 究 目标是症状改善的评估 , 次要研究 目标包括生活质 中国肺癌杂志 年 月第 卷第 期 , 叮 , , 量 、有效率 、总生存及安全性 。 吉非替尼和多西紫杉醇 的中位缓解时间分别为 月和 月 , 症状改善率 和 , 生活质量改善率 和 , 客观 有效率 和 , 中位生存期 月和 月 。 多西紫杉醇组患者 级和 级毒性反应程度高于吉非 替尼组 。 根据这些数据 , 等在 日 本进行了一项 期随机对照试验 一 , 对比了吉 非替尼与多西紫杉醇治疗既往化疗失败的 的 疗效 , 非劣效性检验的目标是总生存 , 以期证明吉非替 尼不亚于多西紫杉醇 。 共人组 例病人 , 结果发现 按照预先定义的标准 没有达到关于总生存 的非劣效性检验 , 一 , 两组之 间的总生存及无进展生存均无统计学差异 凡 和 。 研究外的分析发现 , 吉非替尼组的患者疾病进 展后 接受了多西紫杉醇化疗 , 接受最佳支持 治疗 而多西紫杉醇组的患者疾病进展后 接受了 吉非替尼治疗 , 仅 接受最佳支持治疗 。 吉非替尼 较多西紫杉醇显著改善客观疗效 , 、到失败时间 , 一 代 和 生活质量 , 二者的 级风 级毒性发生率分别为 和 。 吉非替尼组间质性肺疾病的发生率为 , 例患者因间质性肺疾病死亡 , 多西紫杉醇组无一例患 者死亡 。 结论认为根据预定的标准 , 非劣效性试验并不 能证明吉非替尼在总生存方面不差于多西紫杉醇 。 但是 , 随后 在 年 报道 的 欲 期临床试验却达到了 非劣效性检验的 目的 , 证明了晚期 二线治疗中 吉非替尼不亚于多西紫杉醇 。 该研究人组 了 例 患者 , 例为亚洲患者 , 吉非替尼组和多西紫杉醇组 患者在腺癌 、女性 、不吸烟 、 、既往接受化疗方案方面 比较均衡 , 主要的研究 目标是通过非劣效性检验比较 吉非替尼组和多西紫杉醇组的总生存 。 结果发现吉非 替尼组和多西紫杉醇组总生存为 月和 月 , 年 生存率 和 , 一 , 达到了预先设定的 的要求 。 亚组分析发现 , 除了之前接受过 个方案化疗亚组的总生存多西紫杉 醇略优于吉非替尼 , 其他各亚组如女性 、不 吸烟 、腺癌 、年龄 、 等并不能显示多西紫杉醇优于吉 非替尼 。 研究在总生存期上 , 达到了主要终点 , 证明了吉非替尼与多西紫杉醇相似 吉非替尼客观缓 解率与多西紫杉醇相似 阳性患者吉非替 尼治疗并未获益 。 药物安全性和耐受性资料显示出了 吉非替尼优于多西紫杉醇 , 而患者生活质量改善率显 著高于多西紫杉醇 。 研究是第一项在 二线治疗 中 开展的 一 与标准化疗头对头比较的全球性 的 期临床研究 , 第一次证明了在未经选择的晚期 二线治疗患者中 , 一 和标准化疗多西 紫杉醇疗效相当 , 而吉非替尼具有安全性和生活质量 较好的优势 , 这一研究的结果的意义在于为分子靶向 药物在其他晚期肿瘤二线治疗的应用开辟了新的研究 领域并为晚期癌症治疗指明了发展方向 。 厄洛替尼二线治疗 加拿大国立癌症研究院进行的厄洛替尼 和最佳支 持治疗的随机 、 安慰剂对照治疗既往化疗失败的晚期 的 期临床试验 在 结果之前被 报道 。 该研究人组患者 例 , 主要研究终点是总生 存 。 结果发现厄洛替尼有效率为 , 而安慰剂有效 率 , 中位有效持续时间分别为 月和 月 。 与 安慰剂对照 , 无进展生存更具优势 , 分别为 月和 月 , , 总生存为 月和 月 , , 年生存率为 和 。 厄洛替 尼组 名患者因为毒性而终止治疗 。 亚组之间的 回归分析显示 , 与接受安慰剂的非吸烟患者比较 , 接受厄洛替尼治疗的非吸烟患者生存时间更长 。 根据 的试验数据结果 , 年 月 , 厄洛替尼通过 认证 , 获准用于曾接受过治疗的晚期 。 之后进行大型的 、开放的 期临床试验 , , 即全球 邵 进一步验证了 期 临床试验的结果 , 该研究的主要 目的是给接受至少一 次标准化疗的晚期 患者提供厄罗替尼治疗 次 要 目的是观察药物安全性以及疗效 有效率 、到进展时 间和生存期 。 年 年会报道 了亚洲 个国家 和地区研究的中期数据 。 结果显示 , 在可评估有效率 的 例患者中 , 有效率为 , 的患者疾病稳定 至少 周 , 疾病控制率达到 。 中国共 个中心参 加 研究 , 人组 例患者 。 已经有数据的 例患者中 , 疾病控制率高达 , 。 而 级 的毒性发 生率小于 , 的患者 出现皮 疹 , 但严重皮疹的发生率仅为 , 其他副作用也少 见 。 研究台湾数据无进展生存为 月 一 , 亚组分析表明男性患者 中位 竹 只有 周 , 而女性患者可长达 周 氏 鳞癌患者 中国肺癌杂志 年 月第 卷第 期 , 娜 , 竹 只有 周 , 而腺癌 支气管肺泡细胞癌患者长达 周 。 另外 , 台湾的 研究中再次证 明了皮疹与生存期的相关性 , 没有出现或出现 级皮 疹患者中位竹 只有 周 , 出现 级的皮疹患者长 达 周 。 评分为 一 的患者的 中位 贯 尽管达到了 周 , 是 评分为 的患者 中位 周的 倍 , 但无统计学差异 。 因此 , 厄 罗替尼耐受性良好 , 因不 良事件需要减量和停药的患 者极少 , 尽管皮疹发生率较高 , 但多为轻中度 , 与在既 往大型临床试验中如 观察到的一致 。 与吉非替尼类似 , 厄洛替尼也进行了对比多西紫 杉醇或培美曲塞的临床试验 。 该研究 目前正在 进行中 , 目的是观察厄洛替尼在晚期 二线治疗 对比培美曲赛或多西紫杉醇的疗效 。 主要研究终点是 , 次要研究终点是无进展生存 、到进展时间 、客观有 效率和毒性反应 。 该研究的结果将进一步明确 在晚期 二线治疗的价值和地位 。 其他 晚期 二线治疗近年来取得的进展很广泛 , 除了 目前临床上 已应用的多西紫杉醇 、 培美曲赛及 一 , 其他一些药物也证明了其在晚期 二线治疗具有的一定价值 。 耐 等进行了一项多中心 、 开放 、 期随机临 床试验 , 对比了 口服拓扑替肯与多西紫杉醇在既往治 疗的晚期 的疗效网 。 共人组 例患者 , 意向 性分析发现 , 口服拓扑替康组和多西紫杉醇组 年生 存率分别为 和 , 二者生存率 的差异 达到了预定的非劣效性检验 目标 , 中位生存期分别为 周和 周介 , 中位 为 周和 周介 , 两组的有效率均为 。 多西紫杉醇组较口 服拓扑替康组 级中性粒细胞缺乏更常见 , 拓扑替康组较多西紫杉醇组 级贫血和血小 板降低更常见 , 。 结论认为 口 服拓扑替康可作为晚期 二线治疗要求 口服治 疗患者的选择 。 另外 , 等在 年 年会报道了 长春氟宁 动 对比多西紫杉醇 咖 二线治疗 既往铂类失败的 的 期随机研究的结果四 。 长 春氟宁是一种新的长春花碱类的微管抑制剂 , 等已证明了其在 的作用和活性四 。 该 期研究 共人组 了 例患者 , 长春氟宁组较多西紫杉醇组 中 位无进展生存均为 月 , , 有效率 , 疾病稳定率 , 中位生存期 月 月 , 一 。 结论认为长春氟宁二线治疗 与 多西紫杉醇疗效相似 , 可作为晚期 二线治疗的 选择之一 。 结语 晚期 的 年生存率约 , 在 目前基本上 属于不可治愈的疾病 。 这类患者的化疗 目的仅仅是尽 量延长生命 , 改善生活质量 。 即使一线化疗有效 , 症状 能够缓解 , 但大部分患者在经历了一个较短的时间后 , 疾病仍然会复发或转移 , 这时患者需要进行二线治疗 。 开始确立多西紫杉醇二线治疗晚期 的地位以 来 , 二线治疗已经走过了近 年的时间 。 在这 年里 , 新的药物和新的靶向治疗方法不断涌现 , 使人类 攻克肺癌的理想不断出现曙光 。 综上所述 , 目前晚期 标准二线治疗的药物 主要有多西紫杉醇 、培美曲赛 、吉非替尼和厄洛替尼 。 培美曲赛和多西紫杉醇疗效相似 , 但毒副作用明显减 轻 。 在靶向治疗和传统化疗的对比方面 , 吉非替尼和多 西紫杉醇疗效相似 , 但药物耐受性和安全性明显优于 多西紫杉醇 , 而且患者生活质量改善率显著也优于多 西紫杉醇 。 厄洛替尼与多西紫杉醇或培美曲赛对比的 临床研究正在进行中 。 目前并没有对吉非替尼和厄洛 替尼进行比较的研究结果 。 参 考 文 献 一 , , 一 , , , 而 , , 一 叮 , , 一 , , , 邵 , , , 一 , , , 一 一 , , 一 , , , 而 一 一 一 , , 一 , , , , 一 , , , 中国肺癌杂志 年 月第 卷第 期 , 叮 , , 一 一 一 , , 一 , , , 一 一 · 叮 一 , , , 一 , , 叮 , , 吐 , , , , 一 习 岁 岁 笋 一 , , , , 一 叩 叩 , 一 一 , , , 一 罗 一 一 , 一 肠 , , , , , 一 , , 一 , , 毗 昭 叩 · , , 一 , 企 , , 一 , 一 , , , 一 , , , , 一 , 一昭 。 一 叩 一 一 , , , 一 。 , 一 , , , 一 一 一 叩 , 一 叨 一 , , , 一 一 一 , , , 一 疵 , 一 脚 , , , , 面 一 一 一 比 , , , 一 , , , , 一 一 一 一 , , 一 收稿 一 一 修回 一 一 本文编辑 刘 谦 · 启事 · 致作者 为了确保图片制版的效果 , 请作者向本刊投稿时 , 尤其是经网上投稿时 , 务必通过邮局寄来相关的插图 , 特别 是电泳图 、 光片或 片 、 组织学照片 、荧光照片等 。 电泳图需 由原始凝胶电泳图拍摄而成 , 并标注各条带的名 称或编码 , 以及 盯 上各迁移带的片段大小 , 请勿剪切图片 。 光片及 片应要求部位明确 。 组织学照片及荧 光照片应注明内部标尺 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