晚期非小细胞肺癌化疗和靶向治疗的现状

肿瘤预防与治疗 2009年第 22卷第 2期 doi：10．3969／j．issn．1674-0904．2009．02．033 晚期非小细胞肺癌化疗和靶向治疗的现状 庞东生，宋志刚，汪雪原 综述，王肇炎 审校 (海军安庆医院肿瘤内科，安徽 安庆 246003) [关键词]非小细胞肺癌；化疗；靶向治疗 [中图分类号】R734．2；R730．58 [文献标识码]A [文章编号】1674一o9o4(2oo9)o2—0219—04 肺癌是一种恶性程度极高且易复发、转移的恶 性肿瘤，Rivera⋯ 报道在新诊断的肺癌中，非小细胞 肺癌(NSCLC)占80％ 一85％，而其中 1／3初诊时已 为局部晚期，不能手术的中晚期 NSCLC约占全部 NSCLC的3／4。治疗必须采用针对全身兼顾局部的 多学科治疗(包括手术、化疗、放疗等)。我国 肺癌的发病率与死亡率逐年增长[2l，发病率已居各 种恶性肿瘤的首位，晚期 NSCI C失去了手术根治的 机会，化疗成为主要的治疗方法。上世纪60年代 ～ 7O年代化疗仅用于肺癌的晚期阶段，近 20年来化 疗以其特有的全身治疗作用，与手术或放疗联合， 逐渐应用于早期和中期阶段。但肺癌的化疗疗效未 能取得突破性进展，处于平台状态。随着靶向药物 的出现，人们着重关注化疗是否能与靶向治疗联合 以提高疗效，以及筛选某些与化疗疗效相关的分子 标记物，用于预测化疗疗效，以及选择患者进行化 疗，也称为个体化治疗。本文就晚期 NSCLC的化疗 和靶向治疗的现状做简要综述。 1 化疗对晚期 NSCLC生存期的影响 晚期 NSCLC的预后较差，治疗目的主要为延长 生命，获得较好的生活质量。两药含铂治疗仍 为首选，是被公认可延长晚期 NSCLC生存期，改善 生活质量的治疗方法 3。含铂类药物的方案优于 非含铂方案【4，5l。目前，Meta分析表明[6]通过联 合化疗可使晚期 NSCLC患者生存期延长，与最佳支 持治疗(BSC)对照，化疗可提高中位生存期6周～8 周，提高1年生存率 10％。ECOG15941[7]发表了4 种以铂类为基础的化疗方案治疗晚期 NSCLC的结 果，总的1年、2年生存率分别达到3 3％、11％，与 [收稿日期】 2008—10—17；[修回日期] 2009—03—09 [作者简介] 庞东生(1960．)，男，安徽安庆-市人，医学学 士，副主任医师，主要从事肿瘤内科临床工作。 MIP和 EP方案比较显示出较好的生存优势。国内 有随机对照临床研究将第三代新药(多西他赛、吉 西他滨、紫杉醇)与 BSC比较，结果显示这些药物单 药或联用BSC均优于单用BSC[8 J，如：多西他赛 + 铂类药物组 MST是 7个月，1年生存率 29％；而 BSC组 MST是 4．6个月，1年生存率 19％。紫杉醇 十BSC组 MST是 6．8个月，1年生存率 41％；而 BSC组 MST是 4．8个月，1年生存率 39％。说明化 疗可以延长晚期肺癌患者的生存期。 2 化疗方案的选择 上世纪 9O年代后期开始 了新药化放疗的研 究 9，较为多用的有紫杉醇类、抗代谢类的健择。 新药化放疗的临床研究：癌症和白血病组9431研究 (CALGB)【l0 J，随机比较健择(G)、泰素(T)、异长 春花碱(N)联合顺铂化疗各4个周期，先作诱导化 疗 2周期后同步化放疗，结果：新药含铂化放疗的缓 解率和生存状况无明显差别，新药含铂诱导化疗加 同步化放疗的 MST为 l7个月，优于西南肿瘤组以 往的研究，3个新药方案中未见缓解率、生存率有统 计学差别，但毒性反应随方案而不同。目前，已有多 个大宗随机对照研究证明上述新药与铂类化合物为 基础的化疗方案(第三代方案)优于其它含铂类的 方案(第二代方案)，有效率在30％ ～40％【4】，1年 生存率为40％左右。因此连续治疗4个周期 ～6个 周期的含铂类方案成为晚期 NSCLC一线治疗方案。 铂类特别是顺铂一直是一线治疗 NSCLC主要的药 物，但是顺铂的非血液学毒性，远期的耳、肾、神经毒 性都较重，血液学毒性如中性粒细胞减少，贫血也比 较常见，妨碍了临床广泛使用，甚至使患者因惧怕毒 副反应而放弃治疗。而晚期肿瘤的治疗目的不但在 于延长生存，缓解症状，亦在于改善生活质量。如何 平衡疗效与毒副作用的关系成为临床必须解决的问 题，随着第三代治疗肺癌的新药出现，非铂类方案因 · 220· 为其较高的有效率，轻微的毒副作用而成为临床研 究的热点，备受关注的有培美曲塞。Hanna等l11] 的研究表明，与多西他赛相比，培美曲塞具有相似的 OS、RR，但毒性反应显著减少，治疗指数更高。2006 年的 ASCO会议上，Demarinis[12 J更新了该研究的 生存期结果。此研究分析了自2003年 1．月首次资 料分析以来 23个月内所搜集到的数据。结果显示， 培美曲塞组和多西他赛组的 OS相似，分别为 8．3 个月和8．0个月，风险比也相当。再次表明培美曲 塞作为 NSCLC的二线治疗药物，对生存期的影响与 多西他赛相似，在毒副反应方面比多西他赛明显减 轻，患者更容易耐受。 培美曲塞在 NSCLC二线治疗中的突出疗效使 得研究者将其尝试用于NSCLC的一线治疗，尤其是 与毒性较小的三代化疗药物吉西他滨联合应用。 2006年 ASCO会议上，有4项 Ⅱ期研究评价培美曲 塞联合吉西他滨2周方案治疗晚期 NSCLC患者，有 效率(ORR+SD)在 73．6％ 一93％之间。值得一提 的是，其中一项研究是在高龄和 PS评分低(0分 ～2 分)的患者中进行的，结果发现联合应用培美曲塞 和吉西他滨的2周方案效果好而毒性小[13]。 Kosmidis等LI4 J报道了希腊肿瘤协作组进行的 铂类与非铂类方案比较的大型临床研究的结果。显 示含铂类方案和非铂类方案相比，疗效相似，但非铂 类方案的毒副反应小于含铂类方案。 法国的Pujol等对 目前临床上已经发表的含铂 类方案与非铂类方案比较的Ⅲ期临床研究(包括三 代方 案 )进 行 了 荟 萃 分 析 (Meta分 析 ) ( WCLC2005，PD一079)。结果表明在生存期方面含铂 类方案的有效率优于非铂类方案，但含铂类方案的 Ⅲ度 一Ⅳ度血液学毒性比非铂类方案要严重。另 外，含铂类方案的Ⅲ度 ～Ⅳ度消化道毒性比非铂类 方案也要严重。 新药含铂两药方案是 目前治疗晚期 NSCLC的 方案。新药 含铂方案作 为一 线治疗 晚期 NSCLC的疗效优于老药含铂类方案，且患者耐受性 较佳。新药之间在疗效、毒副反应上没有太大的差 异，认为化疗已到“平台期”，两药方案优于单药或 三药方案。铂类与非铂类方案差异不大，但2004年 ASC0年会认为对于Ⅳ期不可切除的 NSCLC，作为 一 线化疗，非铂类方案不是首选，可作为铂类药物的 替代。年龄不是限制化疗的唯一因素。老年患者可 用其药或毒性低的非铂类方案联合化疗。PS<2者 肿瘤预防与治疗 2009年第 22卷第2期 化疗获益大。术后辅助化疗的地位已肯定，对于某 些老年人、对化疗毒性反应较大的患者，非铂类方案 的化疗也是目前临床备选方案。 3 晚期 NSCLC靶向治疗 高级别的循证医学证据表明，晚期 NSCLC二线 治疗还可以选择口服表皮生长因子受体(EGFR)酪 氨酸激酶抑制剂，吉非替尼或厄洛替尼。吉非替尼 在 NSCLC二线治疗中的Ⅲ期临床 ISEL[15 J(是一个 双盲对照多中心随机Ⅲ期生存研究)试验是一个阴 性结果。1692例化疗失败者按照 2：1分配随机给 予吉非替尼250mg／d或安慰剂治疗，两组中位生存 期分别为5．6个月和5．1个月，1年生存率为 27％ 和22％。依据 ISEL试验的阴性结果，2005年6月 美国FDA限定吉非替尼【l6 J为临床试验用药或已 有获益的患者可继续吉非替尼治疗。但 IESL试验 的亚组分析显示对于亚裔患者，接受吉非替尼治疗 的生存期较安慰剂长，中位生存期分别为 9．5个月 对 5．5个月。相似的结果也见于从不吸烟者ll5 J， 吉非替尼和安慰剂治疗的中位生存期分别为 8．9个 月对 6．1个月，因此 亚洲国家广泛批准吉非替尼用 于 NSCLC的二线或三线治疗。针对 EGFR家族靶 向治疗晚期 NSCLC的单克隆抗体也是研究热点之 一 。 如：Cetuximab(225，erbitux，西妥昔单抗)是人 鼠嵌合性单克隆抗体，可竞争性结合 EGFR细胞外 配体区，抑制肿瘤生长。Kelly等 j在 3l例初治 晚期 NSCLC的 I／Ⅱ期临床研究中，中位治疗时间 为 19周，有效率为29％，MST 16．7个月，中位 1_rP 为4．5个月，1年生存率 60％。Gatzmeier等【 J对 61例晚期 NSCLC给予 DDP／NVB化疗，同时随机给 予 eetuximab或安慰剂治疗，结果显示有效率分别为 53％和 32．2％，疾病 控制 率分 别 为 93．3％ 和 77．4％。提示 Cetuximab单用或联用化疗均有一定 疗效。 Cetuximab主要毒副反应包括过敏、痤疮样皮 疹、发热、乏力、恶心、转氨酶升高等，约 4％出现Ⅲ 度 一Ⅳ度过敏反应，约 11％出现Ⅲ度 一Ⅳ度痤疮样 皮疹。 4 化疗联合靶向治疗 化疗联合分子靶向药物治疗肺癌是目前研究的 热点，但是初始的结果却令人失望。关于分子靶向 新药 Erlotinib(Tarceva，OSI-774，1种 HERL／EGF抑 中瘤预防与治疗 2009年第22卷第 2期 制剂)治 疗 NSCLC，INTACT1和 INTACT2试 验 中[ 9，2 0l，将吉非替尼分别联合吉西他滨 +顺铂与 紫杉醇 +卡铂治疗初治NSCLC患者，未见与单用化 疗相比疗效有统计学差异。TRIBUTE试验【21 J比较 了紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂联合厄洛替尼150 mg／d治疗NSCLC，两组的缓解率、TrP和生存率亦 无明显差异，而厄洛替尼组皮疹和腹泻的发生率显 著增加。在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中，吉非 替尼和厄洛替尼均有联合化疗的随机对照研究，但 均未见联合应用可以增效的结果。一小部分患者如 伴 EGFR突变、女性、不吸烟有可能从与化疗联用中 获益，这有待深人研究。 Trastuzuman(heceptin，曲妥珠单抗，赫赛汀)是 一 种针对 HER2／neu原癌基因产物的人源化嵌合单 抗。美 国东部肿瘤协作组【22]将 Trastuzumab与 CBP／paelitaxel联合用于 HER2(+ ++)的晚期 NSCLC优于单纯化疗，且未增加毒副反应。Gatze— meier等【23 J将 Trastuzumab联合 DDP／GEM治疗 HER2(+++)的晚期 NSCLC，结果显示联合 Tras— tuzumab优于单用 DDP／GEM。因此，Trastuzumab联 合化疗用于 HER2(+++)的晚期 NSCLC有一定 的益处，但有待进一步研究。 在各种分子靶向药物中，血管生成抑制剂贝伐 单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向药物。 Johnson等L24]研究显示，贝伐单抗 15 mg／kg联合 紫杉醇／卡铂一线治疗非鳞型晚期 NSCLC与紫杉 醇／卡铂化疗比较，不仅能显著提高客观缓解率及无 进展生存期，同时也显著延长患者生存时间，中位生 存期分别为 12．5个月和 10．2个月。基于此项Ⅲ期 临床研究结果，美国FDA已经批准贝伐单抗与紫杉 醇／卡铂联合应用一线治疗无脑转移、无出血史的晚 期非鳞型 NSCLC。 2007年 ASCO年会L25 J上由 Manegold等报道 的 Avail试验是一项在欧洲进行的多中心Ⅲ期随机 临床研究，主要比较两个不同剂量的贝伐单抗联合 吉西他滨 顷铂方案与单纯 GC化疗在无进展生存 期上的差异。该试验的研究对象为 1044例初治晚 期无脑转移的晚期非鳞型NSCLC。在初期分析中， 化疗联合不同剂量的贝伐单抗均能明显延长无进展 生存期，HR分别为 0．75与 0．82，P值分别为 0．0026与 0．0301，治疗 的 缓解率 (分别为 34％、 30％、20％ )和缓解持续时问(6．1个月、6．1个月、 4．7个月)也增加。由于随访时间短，总体生存结果 尚未取得。上述结果与Johnson等[24 3报道的研究 相符合，提示贝伐单抗与化疗联合应用是治疗晚期 NSCLC的一种有效手段，使得含铂两药化疗这个晚 期 NSCLC治疗的金标准受到前所未有的挑战。 重组人血管内皮抑素是另一个抑制血管形成的 药物。王金万等[26 J完成了恩度联合 NP方案治疗 493例晚期 NSCLC的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期 临床研究：试验组和对照组的总 RR分别为 35．4％ 和 19．5％(P=0．0003)，总 CBR分别为73．3％和 64．0％(P：0．035)，总的中位 TTP分别为 6．3个月 和3．6个月(P=0．0000)。对初治患者，试验组和 对照组 的 RR分别 为 40．0％ 和 23．9％ (P= 0．003)，CBR分别为76．5％和 65．O％(P=0．023)， 中位 rIP分别为6．6个月和3．7个月(P=0．oooo)； 对复治患者，试验组和对照组的 RR分别为 23．9％ 和 8．5％ (P=0．034)，CBR分别 为 65．2％ 和 61．7％(P=0．68)，中位TTP分别为5．7个月和3．2 个月(P=0．0002)。试验组的临床症状缓解率较对 照组略高，但无统计学差异(P>0．05)。试验组与 对照组治疗后 QOL评分 比较有明显 提高 (P= 0．0155)。试验组与对照组在血液学及非血液学毒 性方面，中、重度不 良反应的发生率均无统计学差 异。结论 YH一16(恩度)与 NP方案联合，能明显提 高晚期 NSCLC的 RR及中位 ，ITI1P，且安全性较好， 具有较好的临床应用前景。 迄今为止临床研究提示抗新生血管的靶向治疗 药物与化疗联用取得不错的临床疗效。2007年美 国ASCO会议提出可能的机制：抗血管生成药物会 促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境。尤其 是缺氧的改善，有利于药物的传送从而减少了化疗 的耐药，也可能有利于放疗，因此可能使生存时间有 延长。 综上所述，含铂方案仍然是目前晚期 NSCLC的 标准治疗方案。化疗与靶向药物的联合使用为未来 晚期 NSCLC的治疗带来更多的希望。晚期NSCLC 个体化治疗是今后努力的方向。 [参考文献] [】] Rivera MP．Multimodality therapy in the treatment of lung ca／ice／' [J]．Semin Respir Crit Care Med，2004，25(2)：395-401． [2] 孙 燕，陆道培，胡亚美，等．内科肿瘤学[M]．北京 ：人民卫生 出版社，2001：640—641． [3] Non·small Cell Lung Cancer Collaborative Group．Chemotherapy in non一~mall cell lung cancer：a meta-analysis using updated data · 222· on individual patients from52 randomised clinical trials[J]．BMJ， 1995，31 1(7010)：899-909． [4] Raez LE，Lilenbanm R．New development in chemotherapy for ad- vanccd non．small cell lung cancer[J]．Curt Orlin Oncol，2006， 18(2)：156—161． [5] Laskin JJ，Sandier AB．Fimt—line treatment for advanced non— smM1 cell lung cancer[J]．Oncology(Williston Park)，2005，19 (13)：1671·1680． [6] Bonomi P．Novel approaches for the treatmen of non—small cell lung(~rleer[J]．Seminars in Oncology，2001，28(4-14)：45_49． [7] Aiello RJ，B D，Bourassa PA，et 81．Increased atheresclerosis in hyperlipide mic mice with inactivation of ABCA1 in macropha- ges[J]．Arterioscler Thromb 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