多巴胺受体激动剂和左旋多巴的用法

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 多巴胺受体激动剂和左旋多巴的用法 近藤智善 　等 　　帕金森病治疗的金是左旋多巴治疗 , 在所有病期 ,它的症状改善度和有效率均优于 其它治疗药物。左旋多巴的缺点是血中浓度半 衰期短 ,为 1个多小时 ,随病情的进展 ,它的有 效时间缩短。对于该缺点 ,可以利用阻止神经 末梢的左旋多巴分解的儿茶酚 2氧位 2甲基转移 酶 (COMT)抑制剂和阻止多巴胺降解的单胺氧 化酶 B (MAO2B)抑制剂。 与左旋多巴相比 ,多巴胺受体激动剂 (DA) 的作用机制是不需多巴胺能神经末梢的摄取就 能转换为多巴胺 (左旋多巴的脱羧过程 ) ,而是 直接作用于多巴胺受体 ,并且多数药物血中浓 度半衰期长 ,所以不存在依赖于多巴胺能神经 末梢的残存度的疗效缩短 ,作用更加持久。但 与左旋多巴伍用时 ,患者会感到效果具有波动 性 ,这几乎都与左旋多巴疗效的消长有关 ,很少 能感受到 DA的疗效。这是因为 DA的疗效更 持久 ,但没有左旋多巴疗效显著。 本文主要介绍帕金森病的主要治疗药物左 旋多巴和 DA,了解这些药物的特征和这两种 药物组合后药剂调整方法。 一、抗帕金森病药的种类 抗帕金森病药包括刺激多巴胺受体的药物 (左旋多巴制剂和 DA )、辅助左旋多巴效果的 药物 (COMT抑制剂、MAO2B抑制剂、金刚烷胺 =促进多巴胺从神经末梢释放 )、乙酰胆碱受 体阻断剂 (抗胆碱能药 )、NMDA (N2甲基 2D2天 冬氨酸 )谷氨酸受体阻断剂 (金刚烷胺 ) ,去甲 肾上腺素前体 (屈昔多巴 )。以下主要概述临 床使用左旋多巴和 DA时特别必要的知识。 11左旋多巴的简介 (1)左旋多巴是氨基酸 　左旋多巴在芳香 族 L2氨基酸脱羧酶 (AADC)的作用下转换为多 巴胺 ,从而补充多巴胺。左旋多巴被多巴胺能 神经末梢摄取后 ,转换为多巴胺 ,保存于多巴胺 能神经末梢 ,当多巴胺能神经兴奋时被释放出 去。AADC广泛分布于周围脏器 ,所以被外周 给药的左旋多巴大部分在外周代谢为多巴胺 , 中枢的利用率下降和产生外周性副作用 (上消 化道症状等 )。因此 ,近年一般使用左旋多巴 和 AAPC的复合制剂。 左旋多巴是一种氨基酸 ,其运输途径与其 它氨基酸一样。因此 ,与其它氨基酸竞争 ,在十 二指肠吸收和透过血脑屏障时 ,若血中氨基酸 浓度高则左旋多巴的利用率下降。 左旋多巴所补充的多巴胺是一种神经递 质 ,可以刺激多巴胺的所有亚型受体。 (2)左旋多巴的吸收 　左旋多巴在胃液酸 性下溶解 ,从胃排出后 ,大部分在十二指肠被吸 收。因此 ,胃液酸度、胃通过时间等对吸收有影 响。抑酸剂的使用、服药前后摄入牛奶、抗胆碱 能药物的使用、便秘等均不利于左旋多巴的吸 收。相反 ,酸性饮料的使用和止吐药的合用有 利于提高左旋多巴的吸收。 (3)左旋多巴的副作用和缺点 　任何最终 作用机制是刺激多巴胺受体的药物的副作用几 乎相同。 左旋多巴副作用分为外周性副作用和中枢 性副作用 ,前者为上消化道症状 (恶心、呕吐、 食欲减退等 )、循环系统症状 (颜面潮红和直立 性低血压等 )等 ,后者为精神症状 (幻觉、妄想 等 )、运动障碍等。上述症状通过减少药量都 能减轻或消失。特别上消化道症状持续用药后 多可适应 ,或使用止吐药。 无论是否合用多巴脱羧酶 ( dopa decarbox2 ylase, DC I) ,左旋多巴的血中浓度半衰期均为 1 个多小时。因此 ,随着患者病情进展 ,纹状体内 的多巴胺能神经末梢摄取左旋多巴和维持左旋 多巴的能力下降 ,左旋多巴有效期缩短 ,左旋多 巴的效果好坏依赖于血中左旋多巴浓度。这就 是 wearing2off现象。左旋多巴的药效时间短 , 需要每日三次服药 ,间歇性短时间地刺激多巴 ·554·日本医学介绍 2005年第 26卷第 10期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 胺受体 ,可引起运动障碍。 21DA的简介 (1) DA的基本结构 　DA包括麦角类衍生 物和非麦角类衍生物。前者有溴隐停、培高利 特和卡麦角林 ,后者有他利克索、普拉克索及正 在开发的罗匹尼罗。非麦角类衍生物的开发是 为了避免麦角类衍生物特有的副作用。 (2) DA受体的亲和性和作用时间 　DA受 体亲和性根据多巴胺受体亚型大致分为 D1 /D2 受体激动剂和选择性 D2 受体激动剂 (表 1)。 基础实验显示前者包括培高利特和卡麦角林 , 后者包括溴隐停、他利克索、普拉克索和罗匹尼 罗。但是 ,不是对多巴胺以外的受体毫无亲和 性 ,对去甲肾上腺素受体 (NE2R)和 52羟色胺受 体 (HT2R)也有一些激动作用。其中 ,普拉克索 和罗匹尼罗选择性对 D2 受体有较强的激动作 用 ,对 NE2R和 HT2R的激动作用弱。 表 1　多巴胺受体激动剂的种类和性质 基本结构 药名 受体亲和性 D1 样 D2 样 D1 D5 D2 D3 D4 麦角系 溴隐停 - + 6 6 + 培高利特 + + 6 6 ? 卡麦角林 + ? 7 ? ? 非麦角系 他利克索 0 ? 6 7 ? 罗匹尼罗 0 ? 6 8 + 普拉克索 0 0 6 8 6 　　日本可以使用或正在临床试验中 (罗匹尼罗 )的药物。 + 代表激动作用 , - 代表拮抗作用 , 0代表无作用。 表 2　多巴胺受体激动剂的吸收和代谢 Tmax (时间 ) T1 /2 (时间 ) 排泄途径 粪便 ( % ) 尿 ( % ) 蛋白结合率 ( % ) 溴隐停 217 2186 8416 214 > 90 (96) 培高利特 1～3 15～42 40 55 > 90 (97) 卡麦角林 119 43 57 22 5913 他利克索 115～117 5 6 85 3313～3914 罗匹尼罗 117 5 88 10 普拉克索 114～213 7～8 90 9～26 　　Tmax:最高血药浓度时间 ; T1 /2:血药浓度半衰期。非麦 角系药物的尿中排泄率高 ,应注意肾功能不全患者 如表 2所示 ,不同 DA药物的作用时间也 不同 ,可将血中浓度半衰期的长短看作药物作 用时间的长短。在日本可以使用的药物中 ,卡 麦角林的血中浓度半衰期最长 ,服药 1次 ,药效 能持续 24小时。 (3) DA的常见副作用 　前面曾部分涉及 , 除抗胆碱能药物和屈昔多巴以外的抗帕金森病 药的副作用 ,无论用药次数的多少 ,几乎均为上 消化道症状 (食欲减退、恶心、呕吐等 )、循环系 统症状和中枢神经症状等。这是因为促进多巴 胺神经传递功能而产生的副作用 ,刺激延髓的 呕吐中枢和胃内分布的多巴胺受体所致 ,不仅 DA,凡是促进多巴胺能神经传递的药物或多或 少都有上述副作用。但在 DA (他利克索除外 ) 中更常见这些副作用。治疗帕金森病 ,一定要 记住这点。 麦角类衍生物 DA 特有的副作用是周围 (下肢、上肢、面部等 )浮肿 ,肺、胸膜、后腹膜和 心脏瓣膜的纤维化等。非麦角类衍生物 DA的 开发就是为了减少这些副作用。特别是心脏瓣 膜纤维化 ,培高利特服药量多的患者发生三尖 瓣返流的危险性高。因此 ,药量大和服药时间 长的患者应该注意。周围浮肿常见于麦角类衍 生物 DA,但有称也见于非麦角类衍生物 , 所以应同样注意。 近年发现 DA ,尤其非麦角衍生物 DA出现 突发性睡眠发作 ,与交通事故有关 ,其后的调查 显示伴有睡意的睡眠是包括左旋多巴在内的全 体多巴胺受体激动剂共有的副作用。自己开车 的患者使用多巴胺受体激动剂时应该注意。 二、DA或左旋多巴的适应对象 11根据用药对象的不同 ,基本药物也不同 日本神经学会所发表的“帕金森病治疗指 南 2002”推荐小于 70岁 ,无痴呆的未治疗患者 可使用 DA作为最初治疗药物。相反 ,大于 75 岁或合并痴呆的患者可应用左旋多巴。指南提 出无论以 DA或左旋多巴开始治疗 ,若增至足 量仍未获得足够的疗效 ,可合并使用这两种药 物 (图 1)。 如前所述 ,左旋多巴是最有效和安全的药 物 ,各种治疗药物组合治疗时若产生中枢性副 ·654· 日本医学介绍 2005年第 26卷第 10期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 作用 ,要保留左旋多巴作为基础药物 ,添加或减 少其它药物。 21单独使用 DA开始治疗的对象 近年多篇文献报道以未经治疗和轻症病例 为对象的单独使用 DA治疗的效果。报告显示 随着治疗的进行 ,维持单独治疗的病例数减少 , 且仅适合轻症病例 ,重症度更高的患者和进展 性病例难以维持 DA单独治疗。因此 ,适用以 DA开始治疗的病例是年龄轻、病程短和症状 轻的病例。 图 1　早期治疗指南 　　以 DA激动剂开始治疗 (与以左旋多巴开 始治疗 ,并始终仅用左旋多巴治疗的相比较 ) , 在中途合用左旋多巴则能抑制运动合并症的发 生 (延长开始时间和减少发现频率 ) ,这是推荐 使用 DA治疗的根据之一。 31DA作为左旋多巴治疗中出现的运动合 并症的对策 关于运动障碍的假说是由于使用药效时间 短的药物间歇性刺激多巴胺受体所致。它的意 思是长期治疗后出现的运动合并症受左旋多巴 的影响 ,左旋多巴的疗效显著和疗效持续时间 短是其重要因素。对策之一就是应用疗效时间 长的药物持续刺激多巴胺受体。与左旋多巴 (无论是否配伍脱羧酶抑制剂均为 1小时左 右 )相比 ,日本使用的 DA全部为长效性 ,可达 到上述的持续刺激多巴胺受体的目的。因此 , 左旋多巴使用中出现 wearing2off现象 ,则合用 DA有效 ,若出现运动障碍 ,合用 DA也有利于 左旋多巴减量。 41最佳药物左旋多巴 无论药物的依从性、显效快、疗效程度和副 作用 ,左旋多巴都是最值得依赖的药物。 如前所述 , 75岁以上患者和合并痴呆的患 者首选左旋多巴。病程长、病情重的患者也应 首选左旋多巴。其它药物出现副作用 ,需调整 药物时应保留左旋多巴 ,调整其它药物。 三、药物使用方法 帕金森病治疗药物的调整原则是每次 1片 逐渐加量或减量。这是由于每个病例的药效阈 值和安全治疗范围各不相同。使用某种程度有 效用量时绝不能突然停药。因为突然停用多巴 胺受体激动剂可引起恶性综合征。突然停用抗 胆碱能药物同样能产生意识障碍和强直性木 僵。 11DA使用方法 服用 DA时最重要的注意事项是上消化道 症状。日本的临床试验显示不同的 DA出现上 消化道症状的频率不同 ,为 20% ～30% ,主要 是恶心、呕吐、食欲减退、胃部不适等。因此 , DA开始给药时 ,必须事先向患者说明下列情 况。即 : ①服用 DA时存在个体差异 ,大约每 10个人中有 3人出现上消化道症状 ; ②该症状 是由于刺激多巴胺受体所致 ,不是胃部病变 ; ③ 上消化道症状多见于开始服用 DA 的第 1个 ·754·日本医学介绍 2005年第 26卷第 10期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 月 ; ④患者易对上消化道症状出现耐受性 ,假 如出现耐受性 ,则上述症状就会消失 ; ⑤若出 现于逐渐加量时 ,尽量不停药 ,可尝试返回增量 前的低用量 ; ⑥若出现上消化道症状 ,多数情 况可餐前服用吗丁啉和莫沙必利来控制症状。 以上事项应充分说明避免遗漏 ,有利于以 后的药物调整。 为避免出现上述副作用 ,全部 DA的用量 制定应从低于有效剂量的用量开始逐渐增量。 有的制药公司制作了逐渐增量的包装。 由于从最初剂量逐渐增至控制症状需要花 费时间 ,所以作者等多在开始服用 DA时短时 间合用吗丁啉 60mg/日 (注意为非保险规定用 量 )在 3餐前服用或者吗丁啉 30mg/日和莫沙 必利 15mg/日在 3餐前服用 ,从最开始即以接 近有效剂量的用量服用 DA。应在服药前服用 止吐剂。若患者忘记服用 DA,则也不需服用 止吐剂 ,不用开处方。 作者不特别推荐最初该使用何种 DA。他 利克索是 DA中最少出现上消化道症状的药物 (是对照药溴隐停的 1 /2) ,但维持剂量易产生 明显的睡意 ,所以难以维持治疗。 (1)左旋多巴未治疗病例的 DA使用方法 以日常生活的活动障碍必须得到改善 ,患 者本人希望症状改善 ,病情轻或病程短 ,无痴 呆 ,未满 70岁的患者作为对象。考虑到身体年 龄 ,小于 75岁时可单独使用 DA治疗 (指南 )。 主要目标是改善运动减少、姿势保持障碍 和日常生活活动 ,通过逐渐增量决定最佳用量。 在作者医院的门诊 ,有效用量为 2～4周 ,增至 有效剂量为 2～4周 ,进而再增至最佳剂量后决 定维持用量。 这时 ,对于主治医生重要的事情是若效果 不明显 (没有副作用 ) ,至少增量至标准用量 (临床试验的平均用量 =多为中等度以上改善 率 50%左右的药物 ) ,确认患者症状改善的程 度 (表 3)。若仍效果不明显 ,可加用左旋多巴。 当然 ,若更低量的 DA可达到目的 ,最好固定和 维持于低剂量。 可以期待震颤的消失 ,但一般不以震颤消 失为目标。 表 3　单独使用多巴胺受体激动剂的每日给药量标准 试验药物 试验药物用量 对照药物 (溴隐停 )用量 培高利特 11428 ±8411μg 14187 ±0188mg 他利克索 1179 ±0113mg 13162 ±0188mg 卡麦角林 217 ±112mg 1516 ±516mg 普拉克索 310mg 　　日本进行了以溴隐停为对照的各种多巴胺受体激动剂的 双盲试验 ,得出单独治疗时各种多巴胺受体激动剂的平均给 药量。各种多巴胺受体激动剂可使 40% ～60%得到中等度以 上的改善 ,可当作多巴胺受体激动剂单独治疗时的用量标准。 普拉克索的单独治疗试验在日本尚未开展 ,作者从妥当角度 考虑其平均用量以作参考。 (2)针对运动合并症的 DA使用方法 ① wearing2off现象 　wearing2off现象的主 要原因是随疾病的发展 ,多巴胺神经末梢在纹 状体内的密度下降 ,从而使摄取外来左旋多巴 的能力下降和维持转换后的多巴胺的能力降 低。DA进入脑内后 ,不被多巴胺能神经摄取 , 而是直接作用于受体 ,与多巴胺能神经末梢的 多巴胺维持能力无关。 对于 wearing off现象 ,可在现在继续使用 的治疗药物中追加或增加 DA。对于已经服用 左旋多巴的患者 ,难以发现上消化道症状 ,但追 加或增加 DA可再次出现消化道症状 ,所以在 首次给予 DA时应注意。 合用左旋多巴和 DA时 ,关于运动症状的 效果和运动合并症 ,在 DA的基础上加入左旋 多巴可得到相加的效果。即 DA的使用有一种 奠定基础的作用 ,有利于缓和 wearing off现象 的 off,但同时易产生见于左旋多巴效果高峰的 运动障碍。低剂量 DA不易解决 wearing off现 象 ,而为缓解 off必须使用高剂量 DA时 ,对于 安全范围小的患者 ,增加了左旋多巴疗效高峰 时出现运动障碍的可能性。因此为避免出现运 动障碍 ,应同时减少左旋多巴用量。有文献称 左旋多巴 /卡比多巴 200mg/日的效果约相当于 培高利特 2200μg。 ②运动障碍 ( dyskinesia) 　同一病例常同 时出现 wearing off现象和运动障碍。即多数病 例常同时具有多巴胺保持能力下降和运动障碍 ·854· 日本医学介绍 2005年第 26卷第 10期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 的安全范围变小。 运动障碍常见于间歇性使用短效药物时 , 基本的处理方法是在安全范围内持续刺激多巴 胺受体。即减少左旋多巴疗效 (血中浓度 )的 波动 ,同时应保持在安全治疗范围内。但是 ,只 要口服左旋多巴就不可避免血中浓度的波动 , 所以为最小程度地减少血中浓度的波动 ,只能 减少每次用量。该状态却引起左旋多巴的抗帕 金森病效果下降 ,为代替左旋多巴 ,可以增加 DA用量 ,但却关系到运动障碍。即与 wearing off的处理方法相同 ,运动障碍的处理方法是高 剂量 DA和低剂量左旋多巴。 指南中的运动障碍的处理方法根据出现状 况分别进行论述 ,除给予金刚烷胺之外 ,应在安 全治疗范围内持续性刺激多巴胺受体。 已经使用 DA的患者出现运动合并症 ,除 了如前所述增加 DA用量 ,还可考虑更换为其 它 DA。这时应逐渐减少一种药 ,并逐渐增加 其它药物。少数文献提出合用作用时间不同的 麦角类衍生物和非麦角类衍生物。 21左旋多巴的使用方法 与 DA 相比 ,左旋多巴的早期副作用小。 但是 ,大剂量和长期使用左旋多巴可引起如前 所述的运动合并症 ,应慎重而不应胡乱地增加 左旋多巴的用量 (并非意味保持低治疗水平 )。 对于从年龄和认知功能方面适合左旋多巴 的未治疗患者 ,确定左旋多巴用量和疗效、副作 用 ,增至 300mg/日后 ,通过确定症状的改善程 度来决定是否继续增量。 这时必须注意每个患者的最佳改善水平 , 因为是老年人不能达到低治疗水平。 31其它药物的使用方法 MAO2B抑制剂和未出售的 COMT抑制剂 可以延长左旋多巴的效果。 COMT抑制剂通过延长左旋多巴的血中浓 度半衰期而延长左旋多巴的疗效 ,有利于防止 运动合并症 ,但能增强左旋多巴的疗效 ,加重运 动障碍。使用时基本认为左旋多巴的疗效延长 >增强药物。 日本的临床试验证实 MAO2B抑制剂能延 长 wearing off现象的 on期 ,适用于左旋多巴疗 效缩短的病例。指南建议当出现运动障碍和精 神症状的时候 ,可在应停用或减量的药物中加 入 MAO2B抑制剂。通过 MAO2B抑制剂能大约 减少 30%左旋多巴用量。可以认为 MAO2B抑 制剂的疗效相当于 30%左旋多巴的疗效。最 近的 MAO2B抑制剂临床试验的 meta分析显示 早期开始使用 MAO2B抑制剂的病例出现 wear2 ing off的比率明显下降 ,提示 MAO2B抑制剂并 非简单的增加左旋多巴。因此 ,治疗早期应增 加左旋多巴的时候 (无论是否合用 DA ) ,可用 MAO2B抑制剂代替增加左旋多巴的剂量。 关于金刚烷胺的使用 ,可用作治疗药物 ,但 近年常用它达到抑制运动障碍的目的。老年人 应注意出现幻觉和妄想等精神症状。 抗胆碱能药物可用于年龄轻、无痴呆的病 例 ,也可用于一般治疗不能充分控制震颤的病 例。该药可引起认知功能下降和口渴、排尿障 碍、加重狭角型青光眼等抗毒蕈碱样作用 ,所以 不能用于老年人和痴呆病人 ,年轻人也应避免 长期使用。 屈昔多巴是用于治疗在多巴胺激动性治疗 下仍存在的僵足的药物。 四、 本文介绍了以 DA和左旋多巴为主的抗帕 金森病药的药物特点和使用方法。 药物种类繁多 ,但应考虑如何增强左旋多 巴的效果 ,如何弥补它们的缺点。这时有效地 使用 DA是重点之一。 DA和左旋多巴的效果在某种意义上的叠 加、相互调节对于治疗和处理合并症很重要。 刘 　芳 　译 　陈 　谅 　校 ·954·日本医学介绍 2005年第 26卷第 10期