难治性高血压的处理

主堡：坠查筐痘苤盘兰Q鲤生!旦筮堑鲞筮!翅堡鱼鱼』g鲤熊，丛坚呈塑!，坠!：堑盟!：三 难治性高血压的处理 许项立叶桃春 难治性高血压(或顽固性高血压)是摆在所有临床医生 面前的常见疾病，也是摆在心血管医生面前棘手的问之 一。随着人口老龄化和人群肥胖发生率的增加，难治性高血 压更为普遍。已有的临床研究证实，有效控制血压可以使脑 卒中发生率降低35％～45％，冠心病发生率降低20％一 25％，心力衰竭发生率降低50％，血压达标是心血管疾病防 治的基础。因此，近年来难治性高血压的基础研究和临床处 理引起人们的高度关注。 一、定义 传统将难治性高血压定义为：合理、全量、联合使用三类 降压药物(其中包括利尿剂)的治疗后，仍然难以达到目标 血压水平(BP)。一般认为目标血压为：普通人群血压< 140／90mmHg(1mmHg=0．133kPa)；糖尿病患者或是有肾 脏损伤[血肌酐>133p。mol／L(1．5mg／d)，或尿蛋白>300 mg／24h]患者血压≤130／80mmHg；但对于单纯收缩型高血 压(ISH)，2005年版中国高血压防治指南认为目标血压< 160rllnlHg[1引。 仔细推敲这一经典定义，在临床实践中，我们有时会感 觉到诊断有些左右为难。因为定义本身存在一些模糊的地 方：第一，药物剂量问题。在临床上，许多I临床医生并没有将 普通的降压药使用到全量(或足量)。第二，强制要求使用 利尿剂。对于大多数的难治性高血压患者来说，虽然容量控 制是治疗的重要方面，但如果患者在4、5种降压药联合控制 下达到目标血压，而其中没有利尿剂，这也不符合经典难治 性高血压的定义。所以，难治性高血压的定义尚需进一步明 确。 2005年版中国高血压防治指南提出：在应用改善生活 方式和至少3种抗高血压药治疗的措施持续3个月以上，仍 不能将收缩压和舒张压控制在目标水平时，称为难治性高血 压‘31。 二、发病率 难治性高血压的确切流行病学情况我们尚不清楚。目 前能够较好评估其发病率的资料来自于降压治疗药物的临 床研究。在这些研究中，能够合理选择药物，适时阶梯加量， 同时患者的依从性也受到一定的监督，最大程度地使降压方 案能够将血压控制到目标水平。 在ALLHAT试验中，经过5年随访，34％的患者在联用 两类降压药治疗后，仍然血压控制不良(血压>140／90 133111Hg)，其中有27％的患者是接受3种或更多降压药。实 作者单位：510515广州，南方医科大学南方医院心血管内科 、 ·477· ．继续教育园地· 验终点，大约8％的AIIHAT受试者服用了4种或更多的降 压药。如果加进3种降压药联合血压仍然偏高，而需加药至 四种药物联合治疗的8％的患者，在整个研究人群中大约有 15％的患者可以划分为难治性高血压H⋯。在CONVINCE 试验中，33％的患者血压则无法达标(血压>140／90 inn．1Hg)，18％患者需要服用三种或更多的降压药才能达 标MJ。VALUE研究中，患者随机入选到缬沙坦和氨氯地平 组，并联合双氢克尿塞及其他的降压药，随访到30个月时， 40％的患者血压未达标(血压>140／90lnlnHg)。实验中， 有15％患者在接受3种或3种以上降压药治疗时，仍有 61％患者血压偏高"J。总之，对于难治性高血压的确切发病 率我们尚没有可靠的研究数据，但通过近期降压治疗药物的 临床研究来看，难治性高血压发病率可能比我们想象的远远 要高。 三、难治性高血压的原因 血压控制不良已经成为重大公共卫生问题。NHANES Ⅲ研究证实，临床仅有29％～34％的患者血压得到有效控 制¨J。其他大部分患者血压水平均控制不理想，在老年人中 现更为明显。临床血压不能达标受多种因素的影响。包 括社会因素，如医疗卫生保健体系不健全；患者因素，如缺乏 健康知识而对病情认知不足和因经济负担无法承担治疗；医 务者的因素，如药物联合不当，剂量不足。但研究显示，降压 方案不合理可能是目前临床血压控制不良的主要原因。 一般认为难治性高血压可能的原因主要包括¨1：(1)未 查出的继发原因(特别重视阻塞性睡眠呼吸障碍)。(2)降 压治疗依从性差。(3)仍在应用升压药(口服避孕药，肾上 腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等)。(4)改善生活方式失 败(体重增加，重度饮酒)。(5)容量负荷过重(利尿剂治疗 不充分，进展性肾功能不全，高盐摄人)。(6)假性难治性高 血压的原因常见为单纯性诊所(白大衣)高血压和动脉硬 化。(7)测压有问题(患者上臂较粗时未使用较大的袖 带)。 四、难治性高血压的诊断 1．诊断步骤：要通过详尽的病史采集，仔细的体格检 查，常规的实验检查和一些有针对性的特殊筛选检查，对难 治性高血压做出整体评价，包括尽可能查明患者血压控制不 良的原因，目前血压水平，评估靶器官损害和相关危险因素。 详尽病史采集应包括：(1)相关病史：患者的个人史(重 视生活习惯，饮食睡眠)；家族史；服药史(重视非心血管用 药，如避孕药，抗排斥药)；其他病史，包括手术外伤史等。 (2)血压情况：高血压发病时间，最高最低血压及平素血压 ．478· 主堡：叠查筐痘苤盍!塑!生i旦笠≥§鲞筮!翅g!也』垦!蔓i!!，丛婴!塑!：!尘：≥i丛!：墨 水平，发作时伴随症状，季节和昼夜血压波动。降压药服用 情况，降压药反应和疗效等。(3)靶器官的损害：有无引起 心、脑、肾、眼、重要血管等重要靶器官的损害引起的相关症 状。 仔细体格检查包括：(1)血压评价：2005年中国高血压 防治指南再次肯定了水银柱血压计袖带听诊法是目前间接 血压测量的“金”，并且对常规血压测量作了规范。难 治性高血压患者尽可能平卧位测量四肢血压，必要时同一肢 体测量卧位、坐位和站立位血压，同一肢体测量不同时间点 的血压。(2)重要靶器官损害的体征：主要包括心、脑、肾、 视网膜损伤引起的相关体征。 常规的实验室检查是评价难治性高血压患者的重要环 节。所有患者必须常规检查血尿常规、电解质、肝肾功能、血 糖、血脂谱、心电图和胸部x片。尽可能完成尿蛋白，血清c 反应蛋白检查，24h动态血压监测、超声心动图、腹部超声， 颈动脉彩色多普勒和眼底检查等。 有些患者根据需要还需进一步完成其他的相关检查。 如甲状腺功能、立卧位血浆醛固酮／肾素活性比值(ARR)、 血尿儿茶酚胺或其代谢产物、血尿17-羟17．酮测定，肾血管 超声或造影、双肾和肾上腺或头部CT或MRI、主动脉造影等 影像学或有创性检查，必要时行睡眠呼吸监测，糖耐量试验， 冠状动脉造影等检查。 2．合理评价各种检查：常规检查可以为难治性高血压原 因提供一些重要的线索，如红细胞、血红蛋白、血细胞比容增 大时要考虑红细胞增多症。碱性尿，低血钾伴代谢性碱中毒 要进一步查ARR。ARR(ng／d1比ng·tIll～·h。1)超过20：1 通常认为可能存在原发性醛固酮增多症旧J，大于50：1时，则 可初步临床诊断¨j。大量出汗，间歇性头痛，心悸，体位性低 血压的患者则要考虑嗜铬细胞瘤。打鼾肥胖的患者则要进 行睡眠监测排除阻塞性睡眠呼吸障碍(OSA)。双侧血压和 脉搏不对称者要排除主动脉缩窄。颈动脉和腹部动脉杂音 或是已知其他部位血管病变的老年患者要明确是否存在肾 血管病变等。 血糖、血脂及体重指数的计算可以了解患者的危险因 素。研究均显示，肥胖与降压药数目相平行，超重患者对于 降压药物的反应明显不如正常体重的患者，而且血压难以达 标¨-10|。糖尿病患者对降压药很容易发生药物抵抗，常需要 多种降压药联合使用才能达标¨“”J。OSA是肥胖常见的结 果，也是难治性高血压的病因，而且在难治性高血压患者中 发病率很高。在一项难治性高血压的研究中，有83％的患 者被诊断为OSA¨“。 常规心电图由Comell电压标准诊断的左心室肥厚与难 治性高血压直接相关H4|，研究显示有心肌劳损也与难治性 高血压是独立相关的¨“。心脏彩超可以直观地观察心脏的 几何学变化和心脏血液动力学的特征。左心室肥厚的发生 也预示着更难血压达标，但尚没有证据证实明确左室肥厚是 高血压的结果，还是难治性高血压的一个独立作用因素。眼 底检查可以间接了解高血压史和血压水平。 随着肾功能的减退，血压控制也更加困难¨6|。传统认 为，血肌酐(Ser。<133v,mol／L)认为肾功能正常，这一标准已 经不能正确反应肾功能，对于所有的难治性高血压的患者， 我们都应该利用MDRD公式计算肾小球率过滤(CFR)Ⅲ1。 最近也有文献提出通过体表面积进行校正，以更好地了解肾 功能情况，以明确是否存在慢性肾脏疾病(CKD)¨8|。简化 MDRD公式：GFR(ml／min1．73m2)=186×(Sc)。‘“× (年龄)柚‘埘×(0．742女性)。其中GFR为肾小球滤过率； Scr为血清肌酐(mg／d1)；年龄以岁为单位；体重以kg为单 位。 3．24h动态血压监测的应用：国内动态血压的正常值标 准：24h平均值<130／80nlnlHg，白昼平均值<135／85 mmHg，夜间平均值<125／75ntmHg。正常情况下，夜间血 压均值比白昼血压值低10％～15％【3j。 24h动态血压监测可以将白大衣高血压从真正的难治 性高血压中区别开来。对于反复诊所高血压而没有任何靶 器官损害的患者应该考虑进行24h动态血压监测，排除白 大衣高血压。实际上，约有1／3貌似难治性高血压是白大衣 高血压。24h动态血压监测还可以用来观察昼夜血压波动， 正常情况下，夜间10％～15％的血压下降，我们称之为杓 形。动态血压水平与靶器官损害程度有明显的相关性。非 杓形血压多见于老年人和有睡眠呼吸障碍的患者，其更容易 出现左室肥厚和心肌缺血，心脏猝死和心肌梗死的心血管风 险也是明显增加的¨9|。但是，应用动态血压来指导降压治 疗常常低估了血压水平，容易导致血压达标不理想。因此， 24h动态血压监测对于难治性高血压有更好的诊断价值，可 以排除白大衣高血压、隐蔽性高血压、发作性高血压，评估血 压升高严重程度，但是，目前仍不能取代诊所血压。 总之，难治性高血压的诊断必须建立在患者依从性良好 的前提下，结合病史，体检和实验室检查进行综合评估，包括 病因(原发还是继发)，高血压的水平分级，危险度分层和靶 器官损害的评估，以指导治疗和预后判断。 五、处理原则 难治性高血压的治疗除要尽量使血压控制到目标水平 外，还要最大限度地降低心血管发病和死亡的总危险。这就 要求在提高患者依从性的基础上，改善生活方式，制定合理 的降压方案，个体化实施靶器官的保护措施。 1．健康教育和提高患者依从性：提高长期治疗的依从性 和持续性，这是顽固性高血压治疗的关键。所有临床医生、 护士、预防保健、检验、公共卫生等人员应共同参与。公共卫 生部门应该加强社会健康教育，提高患者对高血压及其长远 心血管风险的认识。临床医生应该加强与患者的沟通，说明 药物相关副作用，建立随访机制，督导患者坚持治疗，适时调 整降压方案。在治疗方案的选择上，应该在合理联合用药的 基础上，选用效价比较高的药物，降低治疗费用。尽量使用 长效和复方制剂，简化治疗方案。 2．生活方式干预：生活方式的改善对血压有良好的控制 作用，据报道，限盐到24h尿钠排泄低于100mmot／L以下 时，能使血压下降2—8mmHg，限酒可以下降2—4mmHg， 有氧运动，如快步行走可以下降4—9nllnHg旧o，这些数字看 起来并不起眼，但长期和综合作用却有重要意义，同时生活 方式的控制还能增强药物降压效果。因此，要教育患者保持 正常体重，尽量将体重指数控制在25kg／m2以下。限制钠 盐的摄入，每日食盐量不宜超过5g，有肾脏疾病的应控制在 3g以下。戒烟限酒，调整饮食结构，减少脂肪类摄人，适量 补充富含钙和钾盐的蔬菜。规律适量的有氧运动。情绪稳 定，生活规律，保持良好的工作和生活环境。 3．病因治疗：对继发性高血压，治疗的基础是解除病因， 在病因解除后许多患者血压可以保持正常，达到治愈的目 的。肾脏或肾血管疾病，可以依据病情选择动脉成形术，手 术血运重建，肾移植，肾切除和药物治疗。醛固酮增多症可 以行手术治疗或是选择醛固酮拮抗剂和长效钙离子拮抗剂。 嗜铬细胞瘤可以手术治疗或是选择d受体阻滞剂降压治疗。 皮质醇增多症可以行手术、放射和药物根治病变。主动脉缩 窄患者采用血管手术方法。阻塞性睡眠呼吸障碍的患者可 以行手术治疗或是持续气道正压通气治疗。 4．制定合理的降压方案：降压方案的不合理，主要表现 为药物联合不够或是剂量不足。首选降压药应具备的条件： (1)作为单一降压治疗药物降压反应有效率高；(2)长效，每 日服用一次，调整剂量次数少；(3)副作用小，特别当小剂量 服用时；(4)对血糖血脂和肾功能影响小；(5)长期服用能够 降低血管风险；(6)效价比较高等。联合降压的原则为： (1)尽可能使用最低剂量，特别当利尿剂是其中一个组成 时；(2)选用能增大降压效应的药物；(3)选用能相互减少副 作用反应的降压药联合；(4)选择能够起协同作用的降压药 联合。联合用药首先要考虑药物的作用机理、副作用和患者 血压情况和其他伴随疾病。现在，市场上也有一些固定配方 的复方制剂，服用方便，有利于提高患者依从性。 难治性高血压较好的联合是在利尿剂基础上，加用转换 酶抑制剂或B受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。对于难治性高 血压的患者究竟采用什么治疗方案最佳，尚没有大规模的临 床随机对照研究。目前推荐以利尿剂治疗为主的方案主要 是依据病理生理基础和临床经验，因为大约有60％的难治 性高血压患者有容量负荷过重Ⅲ矧。因此，在肾功能正常 的患者使用双氢克尿塞有较好的效果。肾功能异常[血肌酐 133p,mol／L(1．5ms／d1)或尿蛋白>300mg／24h]时，可能 选择襻利尿剂。值得注意的是，应用短效襻利尿剂如呋塞米 和布美他尼必须每日服用2～3次，每日1次的服药方案可 能会引起肾素血管紧张素系统激活，水钠潴留，不利于血压 控制‘241。 对于联用多类降压药和增加剂量血压仍然控制不理想 的患者，目前证据较多的方案是在原来降压的基础上加用醛 固酮拮抗剂，这种双重利尿基础上(如每日25—50mg螺内 酯加12．5—50mg双氢克尿塞或其他襻利尿剂)的降压方 案，可以使收缩压下降20一25millHg，舒张压下降10～12 nlmHg∞训。研究表明，醛固酮拮抗剂对于难治性高血压患 者的良好的降压效果和临床获益可能不仅仅为其扮演利尿 剂身份，更重要的是对于肾素血管紧张索醛固酮系统的抑制 和其他潜在保护机制，如内皮功能保护，降低血管对儿茶酚 胺的敏感性，下调血管紧张素Ⅱ受体，减少胶原合成、延缓动 脉血管重构，调节血压调定点等生物治疗功能协J。 5．依据血压控制情况，个体化调整方案：难治性高血压 患者对降压药往往有一定的抵抗作用，而且由于其高心血管 风险，常常伴随其他疾病，因此在治疗的过程中，要监测血压 水平，关注靶器官的保护，观察药物的副作用，适时调整用药 方案。 总之，难治性高血压是临床上常见的问题，临床上的处 理流程参见图1。应该指出的是基层医生在处理高血压患 者时，如果血压控制不良，应把患者转至高血压专科进行病 因诊断和治疗。在所有努力失败后，在进行严密观察下停用 现有降压药，重新开始应用一种新的简单的治疗方案可能有 助于打破这种恶性循环。 血压>140／90mmHg；糖尿病或肾脏损伤患者 血压>130／80111111Hg；是否包括利尿剂在内至 少三种降压药联用?是否足量? 老年患者。排除假性高血压? 否 患者药物依从性如何? 是 服用其他升压药(拟交 感神经活性药等)或是 影响降压药效果的药物 (NSAIDs等) 否 否 是 患者是否肥胖或是L一有代谢综合征? 是 否 是否有其他的继发原因 是 关注药物副作用．患者 经济状况，语言沟通能 力或教育程度 停用或减量这些药物， 或降压药加量 考虑以下诊断：肾实质疾病、 肾血管疾病、醛固酮增多症、 甲状腺疾病、嗜铬细胞瘤、 Cushing综台征、主动脉缩窄、 睡眠呼吸障碍 图1难治性高血压处理流程图 参考文献 【l ManclaG，DeBackerG．DominiczakA。eta1．2007Guidelines forthemanagementofarterialhypertension：TheTaskForcefor theManagementofArterialHypertensionoftheEuropeanSociety ofHypertension(ESH)andoftheEuropeanSocietyofCardiology (ESC)．EurHeartJ，200r7，28：1462—1536． 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A．合理、全量、联合使用三类降压药物(其中包括利尿 剂)的治疗后，仍然难以达到目标血压水平；B．普通人群< 140／90mmHg(1mmHg=0．133kPa)；C．糖尿病患者或是 有肾脏损伤[血肌酐>133Ixmol／L(1．5mg／d1)，或尿蛋白 >300ms／24h]患者≤130／80mmHg；D．单纯收缩型高血压 目标血压<160mlnHg。 2．难治性高血压的发生率大约为： A．8％～10％；B．20％一30％；C．30％一50％； D．50％～70％。 3．难治性高血压的处理原则： A．健康教育和提高患者依从性，生活方式干预；B．病 因治疗；C．制定合理的降压方案；D．依据血压控制情况， 个体化调整方案。 (收稿日期：2008-03—10) (本文编辑：宁田海) 辱事润暾槲本栏目由辉瑞公司赞助