“合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂”的循证思维

中华心 血管病 杂志 2003年 9月第 31卷第 9期 Chin J Cardiol，September 2003．Vo1．31 No．9 “合并糖尿病 的高血压患者能否选用利尿剂" 的循证思维 一 、问题的提出 临床流行病学调查显示，高血压患者中近 50％合并糖 尿病或糖耐量减低 ，糖尿病患者 中约 50％合并高血压。在 临床上经常会遇到合并糖尿病 的高血压患者能否选用利尿 剂降压的问题。然而，大部分专业书上都强调利尿剂长期使 用的安全性问题，主要是低血钾所致胰岛素分泌受抑制，胰 岛素抵抗加重，空腹血糖升高，糖耐量下降，对心血管产生不 利的影响。因此，一般认为利尿药应禁用或慎用于糖尿病患 者。然而，近年来循证医学的证据对“高血压合并糖尿病禁 用利尿剂降压”的传统观念提出了挑战。 二、证据的收集与评价 1．利尿剂有无可靠的降压作用和良好的效果?利尿剂 ， 尤其是氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide，HCTZ)作为主要的降 压药之一已有 30多年的历史。20世纪 80年代 以来一系列 国际多中心、大样本、随机化、安慰剂对照试验 的有力证据 ， 进一步确立了它在降压治疗 中的地位。以利尿剂为主要降 压药 ，设计 严 密、结 果 可 靠 的 临 床试 验 主要 有 EWPHE (European working party on high blood pressure in the elderly tria1)⋯ 、 SHEP (systolic hypertension in the elderly program) 、STOP—Hypertension (Swedish trial in old patients with hypertension) 、MRC (the medical research council tria1) ，随访 4．5～12年，与安慰剂相比，血压下降 11～19／ 5～9 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，脑卒 中减 少 31％ ～ 47％，心脏事件 降低 32％ ～44％ ，总死 亡率 下降 11％ ～ 57％，但是对非致死性心肌梗死和致死性冠心病病死率的一 级预防的作用研究结果尚不一致。欧美几个高血压处理原 则委员会 ，包括美国JNC—V1次 都建议利尿剂作为无 并发症高血压 患者 的一线药物。近年来公布的临床试验 (STOP-2，INSIGHT，NORDIL，ALLHA)等均证明利尿剂与 新的降压药血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、长效钙拈抗 剂(CCB)同样具有 良好的降压和减少心脑血管病事件的作 用 。 2．长期使用利尿剂是否安全?利尿药的药理学研究和 早期的临床实践证明，噻嗪类利尿剂的主要不 良反应有：低 血钾、血胆固醇、甘油三酯和尿酸升高，还增加胰岛素抵抗 ， 可出现高胰岛素血症，加重糖尿病。 作者单位：710061西安交通大学第一医院心内科(吕卓人 )，肾 内科(吕晶) · 继 续 教 育 园 地 · 在 20世纪 60年代噻嗪类利尿剂用于降压的推荐剂量 是200 mg／d。20世纪 80、9o年代临床上的常规用量 HCTZ 50～100 mg／d，可使血钾下降 0．1—1．4 mmol／L，平均下降 0．7 mmol／L；如果用量减 到 25 ms／d，血钾下降 0．2～0．7 mmol／L；HCTZ 12．5 mg／d，血钾下降仅 0．3 retool／L；低血钾 (<3．5 mmoL／L)的发生也由20％下降到 5％t6J。 Psaty等 对 18项降压治疗的随机化、安慰剂对照、随 访时间1年以上的临床试验进行系统评价和汇总，其中 比较了利尿剂较大剂量组(50～100 ms／d，n=7 768，对照组 n=12 075)与小剂量组 (12．5～25 ms／d，n=4 305，对照组 n=5 116)的治疗效果。结果发现两组与对照组相比，脑卒 中的相对危险(Rn)分别下降 51％(n=9，P=0．02)和 34％ (n=4，P=0．02)；冠心病的 RR较大剂量组无变化 (n=11， P>0．05)，而较小剂量组下降 28％ (n=4，P=0．01)；总病 死率的RR分别下降 12％(n=11，P>0．05)和 10％(n=4， P=0．04)；心血管病死亡率的 RR则分别下降 22％ (n=11， P=0．03)和 24％(n=4，P=0．001)。 研究证明，利尿剂用于抗高血压治疗和用于利尿治疗 的剂量要求不同。12．5 mg噻嗪类利尿剂即可使约50％的 高血压患者的血压下降，剂量增加到 25 nag，血压下降者可 增加 10％ ～15％；剂量达 50 mg，有血压反应的增加率不到 10％。更重要的是噻嗪类利尿剂的代谢性不良反应是剂量 依赖性 的，SHEP 、TOMHS(treatment of mild hypertension study) 、PACT(philadelphia association of clinical n4a~) 、 PHICOG(philadelphia cooperative group tna~) 等多个临床 试验均证明12．5 nag噻嗪类利尿剂对肾功正常的高血压患 者能有效降压，与大剂量相比还可减少冠心病事件，而代谢 的不良反应小，安全性好。 作为中效利尿剂的 HCTZ口服后 1～2 h出现利尿作用， 4 h左右达高峰，作用持续 12 h。所以临床上用法为每 日2 次，常用剂量 25～100 mg／d。然而以小剂量 HCTZ降压，剂 量 6．25～25 mg／d，每天只需服用 1次，降压作用可持续 24 h。Uzu等⋯ 观察到每13上午 7时服用 HCTZ 25 nag，4周后 除白天血压下降 ，夜间血压也有明显下降 ，动态血压显示原 来24 h动态血压曲线的“非杓型”，恢复成正常的血压节律 (“杓型”)。Hcrz作为长效降压药而发挥平稳降压的作用。 合理的联合用药可以最大程度地降低血压，同时使不良 反应减少到最低程度 ，严格控制血压约 70％的高血压患者 需联合用药，已公认利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应 一■ — _『甄_ ⋯ 维普资讯 http://www.cqvip.com · 716· 中华心血管病杂志20o3年 9月第 3l卷第9期 Chin j Cardiol。September20o3。V01．31 No．9 用。1993年以来的许多国家的高血压治疗指南将利尿剂列 入抗高血压一线药，重要的原因在于剂量下调后其安全性的 增加。1999年 WHO—ISH的高血压治疗指南也推荐：“利尿 剂应使用小剂量 ，相 当于氢氯噻嗪和氯噻酮每 日最大剂量为 25 nag，常常可用这一剂量的一半或更低。”美国JNC V1次报 告 推荐极小剂量的利尿剂(HCTZ 6．25 ms)可以增强其他 抗高血压药物的作用而不产生不利的代谢不良反应。利尿 剂与ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的联合被认 为是高血压伴糖尿病患者的最佳选择 。 3．利尿剂对伴 2型糖尿病高血压患者的风险／效益比如 何?SHEP 研 究 亚 组 分 析 显 示 ，使 用 小 剂 量 氯 噻 酮 (12．5～25 mg／d)的2型糖尿病老年单纯收缩期高血压组与 非糖尿病高血压组相同，与安慰剂组相比心血管事件发生率 均下降 34％。利尿剂组血糖水平增高0．51 mmol／L，安慰剂 组增高0．31 mmol／L；利尿剂组糖尿病新病例无明显增加； 糖尿病患者的冠心病并发症和死亡率的下降程度明显大于 非糖尿病患者(54％比23％)。利尿剂组血清胆固醇水平下 降0．054 mmol／L，安慰剂组下降0．14 mmol／L；高胆固醇血 症患者冠心病并发症和死亡率下降程度与血清胆固醇水平 较低者相同；与安慰剂组相比，冠心病事件下降24％。Gress 等 的前瞻性队列研究的结果也显示小剂量利尿剂并不增 加糖尿病的发生。 多尿是糖尿病的主要症状之一，另一个担忧是利尿剂是 否会加重或造成糖尿病的其他损害。从病理生理学的角度， 糖尿病的多尿属于高渗性多尿，为肾小球滤过液的渗透压增 高，影响水分的重吸收所致。然而，噻嗪类利尿剂是通过在 髓襻升支粗段的皮质部和远曲小管前段，抑制 Na 、Cl一和 水的重吸收 ，增加肾脏对 Na 的排泄而产生利尿作用，显然 与糖尿病多尿发生的机制不同。此外，小剂量利尿剂的降压 作用与利尿机制有明显不同。噻嗪类应用初期可影响 Na 的重吸收，减少血容量和心排 出量 ，连续用药则通过体液和 肾脏的反射调节机制，3～9 d可重建稳定状态。用药6—8 周后利尿剂的降压作用主要靠小动脉平滑肌松弛，使外周阻 力下降。临床上表现为维持降压效果而不伴有尿量的增加。 还要强调的是 UKPDS 的重要发现：对于糖尿病伴高 血压患者严格控制血压可使与糖尿病有关的死亡、脑卒 中、 心肌梗死、外周血管等各种心脑血管病事件的下降比严格控 制血糖更明显 ，提示严格降压使糖尿病患者受益更大，甚至 比严格控制血糖更重要。 三、成本效益分析 迄今为止的大量临床对照试验证明，现有的抗高压药单 独使用其 中任何一种的降压效果是相似的，血压降低对减少 心血管病危险的绝对效应也是一致的，至少目前的证据表明 降压药的主要效益来 自降压的本身。 对抗高血压药物的评价应该包括 3个方面：长效(1天 服用 1次 ，保持 24 h平稳降压)、安全性好 (不 良反应小)和 良好的成 效益比。卫生经济学的基本思路是 ：以最低 的 成本去实现确定的 目标，良好 的结果有下列 5种情况 ： (1)降低成本或节约开支，达到相同的甚至更好的结果 ；(2) 成本虽增加，但效益大于成本的增加 ；(3)尽管效果差一些 ， 但成本也低 ，相对而言成本降低 的幅度大于效益减少 的程 度；(4)成本相同但效果较好 ；(5)效果相同但成本较低。而 利尿剂在成本／效益比上的优势也是各国推荐利尿剂的重要 依据和临床上制定治疗时必须考虑的问题。 据估计，药物治疗占高血压病治疗直接成本的 50％ ～ 90％，因此药物的选择是决定治疗费用的重要因素。Furberg 等 曾应用卫生经济学的比较了硝苯地平控释片和 HCTZ降压，治疗无合并症的轻中度高血压患者，预防1例致 死性或非致死性冠心病事件、1例致死或非致死性脑卒中或 1例任何原因的死亡，在假设两药效果相同的情况下用于治 疗的直接成本(表 1)。结果显示：硝苯地平控释片降压所需 支出的直接成本是 HCTZ的74倍。 表1 直接成本支出比较表(单位：美元) 我国目前降压药市场上占重要份额的长效钙拮抗剂氨 氯地平，按5 mg／d的剂量，每年药费支出需 2 242．14元；明 显呈增长趋势的降压新药缬沙坦，按80 4g／d的剂量，每年 需 2 883．50元。而 HCTZ按 25 mg／d计算，每年只需药费 7 30元。药品零售价格相差竟高达307～395倍!目前我国 有高血压患者 1亿3千万，如果按5 000万患者用药物治疗 按2 000元／人年计算，每年药品消费将高达 1 000亿元。需 理性地思考治疗所获得的益处是否与支出的费用相当!尤 其要考虑中国还是个经济欠发达国家，降压药的选择应从我 国大批患者处于农村或低收入家庭的现实情况出发，使患者 从降压治疗中获得最重要、最基本的益处，应该说 HCIZ是 一 个较满意的选择。 四、严格遵循个体化原则 “合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂”的问题不 能简单地用“yes”或⋯no来回答。将循证医学的证据应用到 临床实践中，必须严格遵循“个体化”的原则。要回答这一 问题至少可以从下面几个方面去思考。 1．从病情考虑：糖尿病患者选择降压药时首先应考虑选 用的降压药最好能改善胰岛素抵抗，至少不加重糖代谢的障 碍，显然 ACEI和 CCB宜首选。但是严重的糖尿病伴糖尿病 肾病、。肾功能不全(血清肌酐浓度 >1．5 mg／d~或肌酐清除 率 <30 ml／min)时 ，由于肾小球滤过率过低 ，肾小管内药物 浓度过低，同时因为内源性酸性物质堆积，竞争性阻滞利尿 剂向肾小管内跨膜转运，导致肾脏对利尿剂的反应随肾功能 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华 f IfIl管病杂志 2003年 9月第 3l卷第 9期 Chin J Cardiol，September 2003，Vo1．31 No．9 的恶化渐渐丧失，从而使 HCTZ失去了治疗价值⋯ 。 2．从构建 治疗 方案 的 角度 考 虑：虽然 小 剂量 HCTZ (12．5～25．0 mg／d)并 非禁 忌，考 虑到 某些 患者 可 能对 HCTZ特别敏感，首剂剂量为6．25 mg／d为宜，2周后剂量可 增加到 12．5 mg／d。除观察血压、尿量等临床表现外 ，必要时 可监测血钾和血糖的变化 ，及时纠正低血钾或高血糖。最好 采用联合用药的方法，HCTZ与 ACEI的联合用药不仅可增 强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可使血糖 、血钾恢 复正常。在联合用药方案中 HCTZ的剂量以6．25～12．5 mg／d为宜。 3．从利尿剂的优势考虑：在美 国 JNC VI报告 和 WHO- ISH的高血压指南中均特别推荐(优选)利尿剂用于老年高 血压和单纯收缩期高血压患者 ，因为已有大量循证医学的证 据证明利尿剂在降低心脑血管事件的可靠作用 ，伴有糖尿病 的患者也不例外。此外，从卫生经济学角度，利尿剂具有最 佳的成本／效果 比，尤其在中国具有特殊的临床意义。 虽然噻嗪类利尿剂的代谢性-剂量依赖性不 良反应在 20 世纪 80年代一度令人们担忧而被冷落 ，然而 20世纪 80年 代以来的一系列循证医学证据证明小剂量利尿剂具有平稳 降压、作用持久和良好的安全性 ，与其他降压药合用时能显 著增加疗效 ，并相继为欧美及 WHO-ISH、中国的高血压防治 指南中列为可降低心脑血管病事件和死亡率 的主要抗高血 压药物或一线药物 ，其价廉的优势也使利尿剂又重新恢复了 应有的地位和良好的市场增长率。 参 考 文 献 l Amery A， Birkenhager WH， Bulpitt CJ。et a1． 1’}Ie European Working Party on hiSh blood pressure in Elderly．Am J Med，l99l， 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与糖尿病有关的死亡、脑卒中、心梗、外周血管等各种心脑血 管病事件下降，最重要的是： A．严格控制血压；B．严格控制摄盐量；C．严格控制血 糖 ；D．严格戒烟限酒。 4．各国推荐利尿剂的重要依据是利尿荆的优势表现 为： A．不 良反应小 ；B．成本／效益 比好；C．降压效果突出； D．循证医学证据多。 (收稿 日期 ：2003-03-10) (本文编辑 ：宁田海) 科素盘。溪 。 本栏目由杭州默沙东制药有限公司赞助 ． ． ． 矗 ．磊0 快速强效 控稠血压 维普资讯 http://www.cqvip.com