药代动力学参数的含义和计算

药代动力学参数的 含义和计算 （单剂静脉注射一级消除动力学） 叶开和 消除速率常数 （K or Ke） • 示单位时间内机体能消除药物的固定分 数或百分比，单位为时间的倒数。如某药 的k＝0.2h-1，表示机体每小时可消除该小 时起点时体内药量的20％ •一级消除动力学时，k为一常数。是衡量药 物消除快慢的一临床常用参数 •计算：K or Ke＝0.693/t1/2 一、常用参数及意义 表现分布容积 Vd • 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布 时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表 示 •表观分布容积仅是一理论容积，计算出欲 达某一血药浓度C所需使用的剂量X＝CVd ，还可用于评估药物在体内的分布特点 •计算：t＝0时的C0值及注射剂量X0，按V＝ X0/C0而计算出 药-时曲线下面积（AUC） AUC0®µ指药物从零时间至所有原形药 物全部消除这一段时间的药-时曲线下总 面积，反映药物进入血循环的总量 计 算 方 法 方法一：根据 A、B、a、b各值计算 ba BAAUC +=¥®0 方法二：梯形面积法 Time B lo od D ru g C on ce nt ra tio n (m g/ L) Area 1 Area 2 总面积＝各间隔时间内梯形面积和 AUC0®n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + ××× ××× ×+ (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1) n 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 n 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数 总清除率（CL, Total body clearance） ¥® = 0AUC A CL K, Cl & V V 50 L Liver K = Cl/V Cl = K.V Cl = 5 L/h 假设 ... 体积= 50 L. 每小时清除5L 清除率K = 0.1 h-1 那末： 半 衰 期（Half-Life） 血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2 所需时间，反映药物消除过程。 T1 /2 ＝ 0.693/Ke T1/2 停药后体内残留量 1 50% 3 12.5 5 3.125 其他参数及意义 •α：在二室模型描述药物在体内分布的 表观一级混合速率常数 •β：在二室模型描述药物消除的表观一 级混合速率常数 • Cmax：一次给药后的最大血药浓度 • Cn 在第n次给药间隔期间任何时间t时 的血药浓度 • C0 静脉注射后瞬时的血药浓度 • K10 从中央室消除的表观一级速率常数 • t1/2α 在二室模型分布相的半衰期 • t1/2β 在二室模型消除相的半衰期 • X 在t时体内的药量 • dx／dt 体内药量的变化速率 二、单剂静脉注射一级消 除动力学的 药代动力学参数计算 一级动力学消除： C0 0 2 4 6 8 10 8 6 4 2 0 Ct = C0.e-Kt C on c (m g/ L ) Ct 0 2 4 6 L n C on c (m g/ L ) 2.0 1.0 0.0 LnCt = LnC0 - Kt C0 Ct Grad = -K 二室模型 D V1 V2 K k12 k21 二室模型一级动力学参数计算 二室模型的药时曲线是由分布相A和消除相B叠加得到的。先计算消除 相，根据消除相回归直线，把药物开始分布时的消除部分去掉，得到分 布的药物浓度，对该药时点进行回归，得到分布相参数，这种方法叫做 残差法。 举例说明： Time (h) Conc (mg/L) 回归后各点b 值(mg/L) a 值 (mg/L) (实测 - b) 1 2 4 6 12 18 24 39.0 22.0 10.3 7.29 4.86 3.50 2.52 第一步：作C-T图 100 50 30 10 5 3 1 0 4 8 12 16 20 24 C on c (m g/ L) 作图后发现，它 符合二室模型分 布。很明显，最 后三个点明显属 于消除相，对者3 个点进行回归分 析，并外推 Time (h) 0 4 8 12 16 20 24 100 50 30 10 5 3 1 C on c (m g/ L) B = 9.3 mg/L t ½b = 12.5h 得出直线回归方程，直 线和Y轴交点即B，直线 斜率为－β，T1/2β＝ ln2/β.所以获得全部消 除相参数。？ 第二步：求残差 Time (h) 0 4 8 12 16 20 24 100 50 30 10 5 3 1 C on c (m g/ L) 分别计算β相1、 2、4h时间点的血 药浓度（外推 值），再把1、2、 4h时间点的实测 值－外推值，得 到分布相的各点 参差。 Time (h) Conc (mg/L) b 值 (mg/L) a 值 (mg/L) (实测 - b) 1 2 4 6 12 18 24 39.0 22.0 10.3 7.29 4.86 3.50 2.52 9.00 8.40 7.50 6.72 4.86 3.50 2.52 30.0 13.6 2.8 参差值 参差＝1hα实测－1hβ外推值 外推值 第三步： 对残差回归 Time (h) 0 4 8 12 16 20 24 100 50 30 10 5 3 1 C on c (m g/ L) A = 67.0 mg/L t ½a = 0.87h 直线回归方程 （黑色），直线 和Y轴交点即A， 直线斜率为-α， T1/2α＝ln2/α. 所以获得全部消 除相参数。 有关公式： • C0 = A + B • AUC = A/α + B/β • K = C0 / AUC • k21 = α.β/K • k12 = α + β - k21 - K • Cl = K.V pD2与pA2计算 竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示， pA2中的2是激动药浓度乘2倍才能达到原先效应。 pA2是在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动药 浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时激动 药的摩尔浓度的负对数即为pA2。pPA2的意义： 1. pA2值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大， 对拮抗 药的拮抗作用越大。 2. pA2值是分析药物与受体作用的工具。如果两个激 动药作用同一受体，则它们可被同一竞争性拮抗 药拮抗。并且有相同的pA2， • pD2称为“亲和力指数”，为完全激动药 引起50%最大效应所需的克分子（摩尔） 浓度的负对数值，表示作用于受体的 药物与受体亲和力的大小。pD2中的2指 激动药浓度乘2倍才能达到最大效应， pD2不必用摩尔单位，数值大小与亲和 力成正比，pD2越大，表示亲和力越大。 基本原理： • Clark的受体占领学说 • K1：结合速率常数。K2：解离速率常数。 • 则K1[D][R]=K2[DR] EDRRD K K ® ¾¾¬ ¾®¾ + ][][][ 2 1 移项得到： 因为［RT］＝［R］＋［DR］ 所以［R］＝［RT］－［DR］ 将公式2带入公式1，得到 ［D］（［RT］－［DR］）=K［DR］ ][][]][[ 1 2 DRKDR K K RD == 公式1 公式2 整理得到： 另外： 则： ][ ][ ][ ][ DK D R DR T + = ][][ max TR E DR Ea == ][ ][ max TR DR E E = 公式3 公式4 将公式3带入公式4，得到 量效曲线不便进行回归分析，通常予以直线 化（包括Lineweaver-Burk双倒数法、 Scatchard比值法、Hill对数法、Scott比值 法），借此可由实测的药物浓度[D］及药效 强度 E来推算K及Emax。 ][ ][ max DK D E E + = Scott比值法 ][1][][ maxmaxmax D EE K E DK E D += + = 令 X = [D]，则 E DY ][= 得到： X EE KY maxmax 1 += 令 maxmax 1, E b E Ka == 则 b E 1max = b aK = pA2的计算： • 原理同pD2 • 采用Schild plot作图法 ][d ][ max DK D E E + = • 将激动剂的受体动力学公式改为如下： ]D[K1 ]K[D Emax E + = K 1Kd = 在竞争性拮抗剂存在下： • 受体动力学方程变为 ]D[])I['K1( K 1 ]D[ Emax E' ]D[) Ki ]I[1(Kd ]D[ Emax E' ++ =Þ ++ = 其中，E’为加入拮抗剂后效应，Kd=1/K， K’=1/Ki，Ki为竞争性阻断剂的平衡解离常 数，[I]为抑制剂浓度 ])I['K1( K 1 +令 为 K1 1 ]D[ K1 1 ]D[ Emax E' + = ]D[])I['K1( K 1 ]D[ Emax E' ++ = ]D[K11 ]D[K1 Emax E' + = 利用计量比计算pA2:log (DR-1) = log[I] + logK‘.DR=D’/D0