07.抗生素

null第七章　抗生素抗生素β－内酰胺类大环内酯类氨基糖苷类氯霉素类四环素类第七章　抗生素第一节 概述第一节 概述定义：抗生素是由生物（包括动物、植物、微生物如细菌、放线菌和真菌等）代谢产生的在极低浓度下具有选择性地抑制或杀灭病原微生物或肿瘤细胞的作用的有机物质。 null抗生素能抑杀的病原微生物：G+菌、G-菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、阿米巴原虫等。 null来源 生物合成(发酵) 半合成方法 化学全合成分类(按结构分):分类(按结构分):1、β－内酰胺类：青霉素、头孢菌素； 2、大环内酯类：红霉素、乙酰螺旋霉素等； 3、氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素等； 4、四环素类：四环素、土霉素、强力霉素等； 5、氯霉素类：氯霉素、无味氯霉素等； 6、其他：★抗菌药作用机制★抗菌药作用机制1、抑制细菌细胞壁的合成如：青霉素、头孢菌素 2、影响细菌胞浆膜的通透性：如：多粘杆菌、短杆菌等 3、抑制蛋白质合成如：四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类和氯霉素等。 4、抑制核酸(DNA/RNA)转录和复制：如喹诺酮类，利福霉素类。 5、影响叶酸代谢：如磺胺类。 细菌结构与抗菌药作用部位示意图细菌结构与抗菌药作用部位示意图耐药性产生机制：耐药性产生机制：1）产生灭活酶：β－内酰胺酶，水解β-内酰胺环而使青霉素灭活；与青霉素β-内酰胺环结合为无活性复合物 2）细胞壁或外膜通透性↓ 3）靶位变化:青霉素结合蛋白(PBPs)对β-内酰胺类结合减少或产生新的PBPs,可使青霉素活性丧失 4）细菌酶系改变、代谢拮抗 5）药物主动外排系统活性增强抗生素滥用: 导致疾病和死亡的社会问题抗生素滥用: 导致疾病和死亡的社会问题世界住院病人药物不良反应发生率为10-20% 5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长 住院死亡人数: 3.6%-25%属药源性致死 国内住院病人药源致死: 20%以上。 国内每年有20万人死于药品不良反应，其中有40%死于抗生素滥用。 第二节 β-内酰胺类抗生素 第二节 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺环是本类抗生素杀灭细菌必需的结构，也是本类抗生素不稳定的结构部位。 β-内酰胺类抗生素的基本结构共分六类，包括: 　青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯、头孢素类、 　单环的β-内酰胺类、 β-内酰胺酶抑制剂。其中，最重要的是青霉素和头孢菌素。青霉素类和头孢菌素类的主要结构特征 青霉素类和头孢菌素类的主要结构特征 ①两类抗生素均含β-内酰胺环，β-内酰胺环所稠合的杂环各不相同，但杂环氮原子相邻的碳原子上都有一个羧基；在四元环氮原子的对角位都有一个酰胺基； ②青霉素的母核为6-APA，头孢菌素的母核是7-ACA,为本类抗生素生物活性所必需的基本结构； ③酰胺基上R不同，构成各种不同的青霉素和头孢菌素。 青霉素的发现青霉素的发现一、青霉素及半合成青霉素null 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素F 　　 双氢青霉素F青霉素N 　　　 青霉素K（一）天然青霉素null青霉素钠（苄青霉素，PG）化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸青霉素钠的性质青霉素钠的性质呈酸性，不溶于水，可溶于有机溶剂； 钠盐、钾盐极易溶于水； 干燥品对热稳定，可在室温下保存； 对酸、碱、青霉素酶等不稳定； 口服无效，一般以钠（钾）盐形式制成粉针剂，密封或熔封在阴凉干燥处保存,有效期３年,随用随配。青霉素不稳定的结构原因青霉素不稳定的结构原因青霉素的活性和不稳定性都与β-内酰胺环相关。 不稳定的原因：①β-内酰胺的环张力比较大； ②β-内酰胺环与其并合的杂环不在同一个平面上，羰基和氮原子上的孤对电子不能很好地实现p-p共轭，容易受亲核性或亲电性试剂的进攻。１、不耐酸１、不耐酸强酸性（pH2.0）裂解生成青霉酸和青霉醛酸弱酸性（pH4.0）重排生成青霉二酸弱酸性（pH4.0）重排生成青霉二酸某些重金属离子、加热和氧化剂可加速反应。分解或重排产物均无抗菌作用。 ２、不耐碱、不耐酶２、不耐碱、不耐酶生成青霉酸，加热易失二氧化碳成青霉噻唑酸３、青霉素侧链的裂解反应３、青霉素侧链的裂解反应在偏碱性条件下，青霉素易受青霉素酰化酶(又称青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶) 裂解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA) 和苯乙酸；在偏酸性条件下，酰化生成青霉素(可逆反应）。注意：这里所说的酶与能使青霉素失效的青霉素酶不是一回事。４、青霉素的显色反应４、青霉素的显色反应青霉素在碱性条件下与羟胺作用，生成羟肟酸衍生物，羟肟酸在酸性中与高铁离子生成酒红色络合物。null细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损，则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。 细胞壁的主要结构成分为胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交连而成。 青霉素类和头孢菌素类抗生素能抑制粘肽转肽酶的转肽作用,阻断粘肽的交联过程,使细胞壁产生缺损。抗菌机理:干扰细菌细胞壁合成null细菌细胞壁结构模式图null（1）对G＋菌作用强，对G-菌作用弱； （2）对繁殖期细菌作用强，为繁殖期杀菌药，对静息期细菌作用弱； （3）因哺乳动物的细胞无细胞壁，故对人毒性小； （4）对病毒、真菌、支原体、立克次体无效。作用特点null抗菌谱：主要作用于G＋菌 （1）G＋球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌 （2）G＋杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、 产气荚膜杆菌 （3）G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 （4）钩端螺旋体、放线菌有效。 1、G＋球菌感染 （1）链球菌性咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等。 （2）敏感性葡萄球菌感染如疖、痈、脓肿、骨髓炎、 败血症等 （3）肺炎双球菌感染如大叶性肺炎、急、慢性支气管 炎、脓胸等 2、G＋杆菌感染： (1)破伤风；（2）白喉；(3)炭疽；（4）气性坏疽； 3、G－球菌感染：脑膜炎球菌引起的流脑（首选SD， 病重时SD＋大剂量青霉素） 4、钩端螺旋体病：梅毒 5、放线菌感染：局部肉芽样炎症、脓肿、多发性瘘管 1、G＋球菌感染 （1）链球菌性咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等。 （2）敏感性葡萄球菌感染如疖、痈、脓肿、骨髓炎、 败血症等 （3）肺炎双球菌感染如大叶性肺炎、急、慢性支气管 炎、脓胸等 2、G＋杆菌感染： (1)破伤风；（2）白喉；(3)炭疽；（4）气性坏疽； 3、G－球菌感染：脑膜炎球菌引起的流脑（首选SD， 病重时SD＋大剂量青霉素） 4、钩端螺旋体病：梅毒 5、放线菌感染：局部肉芽样炎症、脓肿、多发性瘘管 临床用途：多数敏感病原体感染的首选药null1、局部刺激（尤其是钾盐注射） 2、钾盐注射可引起高血钾，不宜静脉推注。 3、过敏反应 严格控制适应症，防止滥用 详问过敏史 皮试：在初用、停药3～7天、 防止过敏休克 换厂家、换批号时应皮试 注射后观察30 min 急救措施：Adr、糖皮质激素 避免饥饿时用药，应注意低血糖反应不良反应null青霉素过敏的原因蛋白頼胺酰基异构化D-青酶烯酸水解与结构重组与蛋白结合形成半抗原细菌耐药机制：细菌耐药机制：　　产生灭活酶：β－内酰胺酶，水解β-内 　　酰胺环而使青霉素灭活；与青霉素β-内 　　酰胺环结合为无活性复合物对PG的评价对PG的评价优点： 1.对不少感染疗效好，甚至首选 2.毒性小 缺点： 1.对G－杆菌无效； 2.耐药金葡菌达90％； 3.po无效； 4.可引起过敏反应（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素为克服青霉素不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄等缺点，通常采用不同的酰化剂与6-氨基青霉烷酸（6－APA）进行缩合反应，改变C6上的酰胺侧链，制得的青霉素系列产品，称为半合成青霉素。半合成青霉素有耐酸、耐酶和广谱三种类型。１、耐酸青霉素１、耐酸青霉素在酰胺侧链的α-碳原子上引入吸电子基团，降低羰基氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如苯氧乙基青霉素(非萘西林)等。抗菌谱与作用机制均与青霉素G相似。可口服，但不耐酶。口服时可免做皮试。但有青霉素过敏史者禁用。２、耐酶青霉素２、耐酶青霉素耐酶青霉素是指能阻止青霉素酶接近β-内酰胺环，能使青霉素免受酶的进攻而不易失效的一类药物。 结构特点：侧链酰胺a-位上引入空间位阻较大的基团，可保护β-内酰胺环，增强对β-内酰胺酶的稳定性。 代表药：苯唑西林钠（见下页）。苯唑西林钠苯唑西林钠为耐酶青霉素，对耐药金葡菌仍有效，同时耐酸，可制成片剂、胶囊口服，也可以制成粉针剂，供注射。应严封、干燥处保存。３、广谱青霉素３、广谱青霉素最初来源于头孢菌发酵液分离出的青霉素N。 结构特点：在青霉素侧链酰胺a-位上引入极性、亲水性基团，扩大抗菌谱。 常见的广谱青霉素：(1)氨苄青霉素 (2)羟氨苄青霉素 (3)羧苄青霉素 (4)磺苄青霉素 (5)替苄(卡)西林。常见的广谱青霉素常见的广谱青霉素羟氨苄西林（阿莫西林）羟氨苄西林（阿莫西林）广谱青霉素，对G＋菌的作用与青霉素相同或稍低，对G－如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染，口服吸收较好，血药浓度较高。二、头孢菌素类二、头孢菌素类与青霉素结构有点相似，其母核由β-内酰胺环和部分氢化噻嗪环稠合而成。 1945年，从头孢菌属真菌所产生的抗生素分离出的头孢菌素C。该化合物毒性很小，与青霉素很少或无交叉过敏，对酸和碱均较稳定的物质。头孢菌素与青霉素比较头孢菌素与青霉素比较特点：抗菌作用强，抗菌谱广 　耐酸，可以口服 　对β-内酰胺酶相对稳定 　与青霉素很少有交叉过敏性 头孢菌素对酸较稳定的原因： ①母核张力较小 ②β-内酰胺环的氮原子上的孤电子对与氢化噻嗪环C3双键共轭null青霉素 头孢菌素 优点： 1.高效 1.高效 2.低毒 2.低毒、过敏反应少 3.价廉 3.耐酸 4.耐酶 5.广谱 缺点： 1.不耐酸 1.不能兼顾G + 、G - 菌 2.不耐酶 2.口服吸收少 3.窄谱 3. 与PG有交叉耐药和过敏反应 4.过敏反应不同代头孢的作用特点(一般了解)不同代头孢的作用特点(一般了解)第一代：如头孢氨苄、头孢唑啉，可口服，对G＋菌及金葡菌疗效好，且优于第二、三代，但对G－菌作用较差。 第二代：如头孢克罗、头孢西丁、头孢呋新。抗菌作用介于第一、第三、四代之间，对G＋菌弱于第一代，优于第三代；对G－菌优于第一代而弱于第三代。 第三代：如头孢他啶、头孢克肟，抗菌谱更广，尤对绿脓杆菌有显效，这一代有不少可口服药。 第四代：头孢匹罗，在抗菌谱、高效、耐酶性能等方面均优于第三代头孢。null前三代头孢菌素比较： （1）抗菌谱：1<2<3 （2）对G＋菌作用：1>2>3 （3）对G－菌作用：1<2<3 （4）对β-内酰胺酶的稳定性：1<2<3 （5）对肾毒性：1>2>3 （6）只有第三代对绿脓杆菌有效，只有第三代可与 庆大霉素合用。 第四代 G+、G- 、铜绿假单胞菌 耐酶 三、β-内酰胺酶抑制剂三、β-内酰胺酶抑制剂细菌产生耐药性的主要机制是某些耐药菌能产生b-内酰胺酶，使b-内酰胺类抗生素结构被破坏，失去原有的抗菌活性。 针对细菌产生耐药机制而研发出来的，对b-内酰胺酶有很强抑制作用的药物，称为b-内酰胺酶抑制剂，它本身也有抗菌活性，但较弱。 b-内酰胺酶抑制剂有两个重要品种：克拉维酸和舒巴坦。克拉维酸（棒酸）克拉维酸（棒酸）1976年从链霉菌发酵液中分离得到，具有氧青霉烷结构，本身抗菌作用很弱，但它可与b-内酰胺酶活性中心的羟基、巯基或氨基发生不可逆的酰化反应，使b-内酰胺类抗生素免受破坏。可使羟氨苄西林增效130倍。舒巴坦舒巴坦本品具有青霉烷酸的基本结构，稳定性较高，半衰期长，但对b-内酰胺酶抑制活性稍差于棒酸。舒巴坦与青霉素类及头孢菌素类联合应用，均可明显增效。 舒巴坦＋氨苄西林，称为舒他西林 ，口服吸收良好，到达作用部位后，可分解成舒巴坦和氨苄西林起作用，可有效地防止氨苄西林被b-内酰胺酶钝化，具有良好的抗菌效果。null第三节 大环内酯类抗生素第三节 大环内酯类抗生素分子结构：内酯大环＋氨基糖，由一个14元或16元的内酯大环和氨基糖（1～3个）缩合而成。两部分以甙键相连。 14元环的有红霉素及其衍生物；16元环的有麦迪霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等。 此类抗生素的抗谱与青霉素相似，但活性较弱，只是与青霉素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应，主要用于轻微感染性疾病。 红霉素红霉素抗菌谱： (1)G+菌有强大作用：<青霉素 (2)G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、布氏杆菌 (3)螺旋体、肺炎支原体、弯曲杆菌、军团 菌等亦有抑制作用 抗菌机制： 与细菌核蛋白体50S亚基结合抑制转肽作用及mRNA移位而抑制蛋白质合成,属于生长期抑制药.抗菌谱： (1)G+菌有强大作用：<青霉素 (2)G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、布氏杆菌 (3)螺旋体、肺炎支原体、弯曲杆菌、军团 菌等亦有抑制作用 抗菌机制： 与细菌核蛋白体50S亚基结合抑制转肽作用及mRNA移位而抑制蛋白质合成,属于生长期抑制药.null1）G+球菌引起的感染，尤其是抗药性金葡菌感染和青霉素过敏者 替代青霉素（耐药、过敏） 2）首选用于军团菌病，弯曲杆菌所致败血症或肠炎，支原体、衣原体所致感染，白喉带菌者临床 应用不 良 反 应（1）胃肠道反应 （2）肝损害:红霉素丙酸酯(无味红霉素),出现转氨酶升高红霉素的性质红霉素的性质白色或类白色结晶性粉末，水中极微溶。只能口服。 本品在酸中不稳定。干品或中性、弱碱性溶液中较稳定。在过酸（pH<4）或过碱性（pH>8）或受热下，分子中的内酯键和甙键均可水解，甚至分子内脱水反应，使其失去抗菌活性。 本品与H2SO4作用，显红棕色； 本品丙酮溶液，加HCl，初显橙黄色，渐变为紫红色，转溶于氯仿中，氯仿层显紫色。红霉素衍生物(简介)红霉素衍生物(简介) 红霉素碳酸乙酯：儿科口服剂 红霉素硬脂酸酯：片剂，可口服。 无味红霉素：片剂、胶囊剂，可改善口感。 乳糖酸红霉素：注射剂。 罗红霉素：抗菌活性与红霉素相似，毒副小，服用剂量小，对酸稳定，吸收快。 琥乙红霉素(利菌沙)：第四节 氨基糖苷类抗生素第四节 氨基糖苷类抗生素通性: 1)氨基环醇与氨基糖缩合而成的苷类 2)呈碱性，常与硫酸或盐酸成盐 3)含多个羟基,脂溶性低,胃肠道吸收较少, 须注射给药 4)有较重的肾毒性及脑听觉神经有毒性(致耳聋) 5)对敏感革兰氏阴性菌和金黄葡萄球菌感染的疗效肯定,所以目前还在使用 作用机制：抑制蛋白质的合成；增加膜的通透性 硫酸链霉素硫酸链霉素本品含一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成的苷。 分子中有三个碱性中心。 临床常用硫酸盐。硫酸链霉素性质硫酸链霉素性质碱性 稳定性及鉴别 氧化和还原 null裂解反应－－－苷键 水溶液最稳定的pH为5.0－7.5，过酸过碱均能水解。水解产物为链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。 氧化还原氧化还原分子中含有醛基，既有氧化性又有还原性。 氧化后生成无效的链霉素酸； 还原后生成双氢链霉素（已淘汰）。 作用原理作用原理主要抑制细菌蛋白质的合成过程而杀菌。 (1)始动阶段:抑制70s始动复合物的形成 (2)肽链形成阶段:与30s亚基结合，使mRNA密码错译 (3)终止阶段:抑制肽链的释放 使细胞膜通透性加大,导致细胞内一些重要生理物质外漏,引起细胞四亡. 属于静止期杀菌药抗菌谱及临床应用 （1）对结核、鼠疫杆菌作用强:各型结核、鼠疫 （2）对G-杆菌作用强:大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、布氏杆菌,产气夹膜杆菌 （3）对G+菌<青霉素,且易耐药,故对G+菌感染首选不是链霉素，对感染性心内膜炎,草绿色链球菌感染,青霉素加链霉素为首选。抗菌谱及临床应用 （1）对结核、鼠疫杆菌作用强:各型结核、鼠疫 （2）对G-杆菌作用强:大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、布氏杆菌,产气夹膜杆菌 （3）对G+菌<青霉素,且易耐药,故对G+菌感染首选不是链霉素，对感染性心内膜炎,草绿色链球菌感染,青霉素加链霉素为首选。不良反应　 1.耳毒性 2.肾毒性 3.过敏反应 4.神经肌肉阻断不良反应　 1.耳毒性 2.肾毒性 3.过敏反应 4.神经肌肉阻断null1、耳毒性(第八对脑神经损害) 前庭功能损害:眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调、指误(发生早) 发生率: 新霉素>卡那霉素>链霉素>西梭霉素>庆大霉素 >妥布霉素>乙基西梭霉素 耳蜗神经损害:听力减退或耳聋(发生慢) 发生率: 新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素> 西梭霉素 >庆大霉素> 妥布霉素>链霉素2、肾毒性 主要在肾排泄并在肾蓄积,致肾小球上细胞浊肿,空泡变性,出现蛋白尿、管形尿、尿红细胞,严重可发生氮质血症及无尿,一般年老、剂量大时易发生肾毒性。 发生率：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链霉素,奈替米星毒性最低,乙基西梭霉素毒性低 2、肾毒性 主要在肾排泄并在肾蓄积,致肾小球上细胞浊肿,空泡变性,出现蛋白尿、管形尿、尿红细胞,严重可发生氮质血症及无尿,一般年老、剂量大时易发生肾毒性。 发生率：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链霉素,奈替米星毒性最低,乙基西梭霉素毒性低 3、 神经肌肉阻断作用: 主要表现呼吸抑制 （A）与剂量及给药途径有关 （B）静注快,合用肌松剂、全麻药时明显 （C）机理:抑制突触前Ach释放并阻断突触后 Ach-R,这一作用是药物与突触前膜“钙结 合部位”结合有关,使Ca2+下降,阻止Ach释 放,故可用钙剂或新斯的明治疗.3、 神经肌肉阻断作用: 主要表现呼吸抑制 （A）与剂量及给药途径有关 （B）静注快,合用肌松剂、全麻药时明显 （C）机理:抑制突触前Ach释放并阻断突触后 Ach-R,这一作用是药物与突触前膜“钙结 合部位”结合有关,使Ca2+下降,阻止Ach释 放,故可用钙剂或新斯的明治疗.硫酸阿米卡星硫酸阿米卡星由卡那霉素A的C1上的氨基上引入（2-羟基-4-氨基）丁酰基而得到的半合成抗生素。 特点：对酶稳定,水中易溶。第五节 四环素类抗生素第五节 四环素类抗生素基本结构：“氢化并四苯”母核，仅在5、6、7位上取代基不同。属广谱抗生素，对多数G+和G－菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、某些厌氧菌及放线菌有效，对阿米巴原虫也有间接抑制作用。对G+菌作用不如β-内酰胺类，对G-菌的作用不如氨基糖苷类和氯霉素类。天然四环素类天然四环素类R1=H R2=H 　四环素 R1=Cl R2=OH 金霉素 R1=H R2=OH 　土霉素天然四环素类抗生素的主要性质天然四环素类抗生素的主要性质1、酸碱两性，含有弱碱性的二甲氨基和弱酸性的酚羟基及烯醇基。null2、不稳定性 ①在酸性(pH<2)条件下，C6-b羟基还能与C5-a氢发生反式消除反应，生成橙黄色的脱水物。null②在碱性溶液中(pH>7.6)，C6-羟基能形成氧负离子，向C11发生分子内亲核反应，使环破裂，生成具有内酯结构的异构体。null③ 在pH2~6条件下，C4-二甲氨基易发生差向异构化反应，生成无活性的差向异构体。金霉素、四环素都有差向异构化问题，而土霉素及其半合成产物C4-二甲氨基可与C5-羟基形成氢键，故不易发生差向异构化反应。3、和金属离子的反应3、和金属离子的反应酚羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物 ４、其它性质 酚羟基、烯醇羟基，加三氯化铁呈颜色反应。抗菌谱：抗菌谱广 1.革兰氏阳性菌：<青霉素、头孢菌素 2.革兰氏阴性菌：<氨基甙类（对伤寒、结 核、绿脓杆菌无效） 3.立克次体、螺旋体、衣原体、支原体 4.放线菌 5.阿米巴原虫抗菌谱：抗菌谱广 1.革兰氏阳性菌：<青霉素、头孢菌素 2.革兰氏阴性菌：<氨基甙类（对伤寒、结 核、绿脓杆菌无效） 3.立克次体、螺旋体、衣原体、支原体 4.放线菌 5.阿米巴原虫作用机制：速效抑菌剂 （1）主要是作用于细菌核糖体小亚基（30S）, 抑制初始复合物的形成 （2）抑制氨基酰-tRNA与复合物结合,阻止肽链 延伸,从而干扰细菌蛋白质的合成而抑菌 作用机制：速效抑菌剂 （1）主要是作用于细菌核糖体小亚基（30S）, 抑制初始复合物的形成 （2）抑制氨基酰-tRNA与复合物结合,阻止肽链 延伸,从而干扰细菌蛋白质的合成而抑菌 临床应用： 1.支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（恙虫 　病、斑疹伤寒）首选 2.对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌所致感染,如: 百曰咳、痢疾.肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道、 　胆道感染.为次选 3.对肠内阿米巴病有效, 以土霉素疗效最好 临床应用： 1.支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（恙虫 　病、斑疹伤寒）首选 2.对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌所致感染,如: 百曰咳、痢疾.肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道、 　胆道感染.为次选 3.对肠内阿米巴病有效, 以土霉素疗效最好 不良反应: 1.胃肠道反应:口服后恶心、呕吐、腹胀、腹泻; 2.抑制骨、牙生长：四环素能与新形成的牙、骨中所 沉积的钙结合,可影响牙齿发育和骨骼生长。妊娠 　五个月以上或七岁以下儿童使用, 可使乳牙变色、 　牙釉 质发育不良,引起牙齿变黄。 不良反应: 1.胃肠道反应:口服后恶心、呕吐、腹胀、腹泻; 2.抑制骨、牙生长：四环素能与新形成的牙、骨中所 沉积的钙结合,可影响牙齿发育和骨骼生长。妊娠 　五个月以上或七岁以下儿童使用, 可使乳牙变色、 　牙釉 质发育不良,引起牙齿变黄。 null常见疾病 鹅口疮、肠炎 白色念珠菌感染 制霉菌素治疗 伪膜性肠炎 金葡菌或厌氧难辨梭菌所致 万古霉素或甲硝唑治疗 3、二重感染:长期大量应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，不敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。4.其它 (1)大剂量:2g/日以上,可造成严重肝损害 (2)维生素B的缺乏:抑制维生素B产生的大肠杆菌 (3)过敏反应:皮疹、荨麻疹、湿疹 4.其它 (1)大剂量:2g/日以上,可造成严重肝损害 (2)维生素B的缺乏:抑制维生素B产生的大肠杆菌 (3)过敏反应:皮疹、荨麻疹、湿疹 盐酸多西环素盐酸多西环素又称盐酸脱氧土霉素，强力霉素。抗菌谱与四环素、土霉素相同，但作用比四环素约强四倍，对四环素耐药菌仍有效。具长效、高效优点。第五节 氯霉素类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素 分子中有两个手性碳，共有4个光学异构体，但只有D-(-)苏型有抗菌活性。现已用全合成法生产。理化性质理化性质1、稳定性 2、水解性 3、鉴别反应稳定性 稳定性 性质稳定，能耐热 –在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上 水溶液可冷藏几个月 –煮沸5小时对抗菌活性亦无影响 –在中性、弱酸性（pH 4.5－7.5）较稳定水解性水解性强酸性(pH 2以下)酰胺水解 强碱性(pH 9以上)氯水解，分解产生Cl-,能与Ag+作用。鉴别反应鉴别反应硝基，可还原为羟胺基，酰后再与高铁离子反应，生成紫红色的配位化合物。加醇制氢氧化钾试液，加热，溶液显氯化物的鉴别反应。 主要与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制细菌蛋白质的合成。它与核糖体的50S亚基A位结合，抑制肽酰基转移酶的转肽反应，使核糖体部位的肽链不能向新结合在A位上的氨基酸转移,因此阻止肽链的延伸而蛋白质合成停止。 主要与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制细菌蛋白质的合成。它与核糖体的50S亚基A位结合，抑制肽酰基转移酶的转肽反应，使核糖体部位的肽链不能向新结合在A位上的氨基酸转移,因此阻止肽链的延伸而蛋白质合成停止。作用机制：为快速抑菌剂 (1)治疗伤寒、副伤寒为首选 (2)治疗以革兰氏阴性菌为主的感染,如:感染性脑膜炎、脑脓肿（需静滴注） (3)立克次体病 (4)斑疹伤寒、恙虫病、沙眼、结膜炎 (1)治疗伤寒、副伤寒为首选 (2)治疗以革兰氏阴性菌为主的感染,如:感染性脑膜炎、脑脓肿（需静滴注） (3)立克次体病 (4)斑疹伤寒、恙虫病、沙眼、结膜炎临床应用1.抑制骨髓造血功能,主要有两型： (1)可逆性骨髓抑制：血细胞减少 (2)不可逆性骨髓抑制：再生障碍性贫血 原因:抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同 的70S核蛋白体有关。1.抑制骨髓造血功能,主要有两型： (1)可逆性骨髓抑制：血细胞减少 (2)不可逆性骨髓抑制：再生障碍性贫血 原因:抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同 的70S核蛋白体有关。不良反应2.灰婴综合症 新生儿、早产儿肝中葡萄糖醛酸转移酶活性低,肝解毒功能不良,加之肾脏排泄功能差,易引起氯霉素蓄积中毒,使细菌蛋白质合成受抑制,体内氨基酸增加,引起急性中毒. 3.其它 （1）消化道反应:恶心、呕吐、腹泻 （2）二重感染 2.灰婴综合症 新生儿、早产儿肝中葡萄糖醛酸转移酶活性低,肝解毒功能不良,加之肾脏排泄功能差,易引起氯霉素蓄积中毒,使细菌蛋白质合成受抑制,体内氨基酸增加,引起急性中毒. 3.其它 （1）消化道反应:恶心、呕吐、腹泻 （2）二重感染 (1)定期检查血象（治疗前,48小时后) WBC 4000/mm以下,网织红细胞0.5%以下,须停药 (2)与降糖药、抗凝药合用时,应注意查血糖和凝血酶 时间,防药效及毒性增加 (3)肝肾功能不良,G-6PD缺乏,婴儿、孕妇、乳妇慎用 (4)控制疗程和剂量，一般用药不超过2个月(1)定期检查血象（治疗前,48小时后) WBC 4000/mm以下,网织红细胞0.5%以下,须停药 (2)与降糖药、抗凝药合用时,应注意查血糖和凝血酶 时间,防药效及毒性增加 (3)肝肾功能不良,G-6PD缺乏,婴儿、孕妇、乳妇慎用 (4)控制疗程和剂量，一般用药不超过2个月应用注意氯霉素衍生物氯霉素衍生物氯霉素棕榈酸酯为无味氯霉素； 琥珀氯霉素钠可做成粉针，供注射用； 甲砜霉素，又名硫霉素，抗菌谱与氯霉素相似，但作用更强，副作用较小。