04-中医治疗糖尿病的新思路--加强β细胞功能保护(仝小林)

胰岛β细胞功能保护的中医认识与对策 中医治疗糖尿病的新思路 —加强β细胞功能保护 仝小林1 赵 昱2 陈 良3 段 军4 1 中国中医科学院广安门医院 (100053 ) 2 民航总医院 (100025 ) 3 北京中医药大学 (100029 ) 4 中日友好医院 (100029 ) 保护胰岛β细胞功能，维持胰岛素的正常分泌是治疗2型糖尿病的最根本原则。根据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，在被诊断为糖尿病时β细胞功能只剩下正常人的50%，其后胰岛ß细胞功能每年以4%-5%的速度下降，由此可知胰岛β细胞功能的异常和胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生中皆起着举足轻重的作用。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的始动因素，而胰岛β细胞功能则是2型糖尿病是否发生的决定因素。目前，中医药治疗2型糖尿病研究，主要集中在改善周围胰岛素抵抗，缓解临床症状和糖尿病并发症治疗等方面，对胰岛β细胞功能缺乏有效评估和深入研究，对β细胞功能保护认识不够，亦缺乏有效方法。下面，结合我们课题组近两年来在β细胞功能保护方面做的临床和科研工作，谈谈对β细胞功能保护的中医认识和方法。 1 β细胞功能的中医归属 β细胞功能的中医归属。胰腺从功能上分为外分泌腺和内分泌腺，胰岛β细胞即是胰腺的内分泌细胞。中医古籍中没有“胰”的概念，但从现代医学胰腺的生理功能看，胰腺属中医“脾”的范畴。而脾之运化功能有赖于肝之疏泄功能的调达，故与肝、脾关系十分密切。食物中的糖、脂肪、蛋白以及各种微量元素等营养物质，必须经过胰腺外分泌细胞分泌的胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶的消化后，才能被机体吸收利用，正如脾之运化水谷精微的功能。 β细胞分泌的胰岛素是人体能源利用的原动力，又是糖原分解与合成的始动环节，胰岛素抵抗或缺乏，均可导致糖不能利用，脂肪和蛋白质的分解增加，乳酸堆积，酮体产生，出现一派热象。此现象我们称之为“胃强”及“胃热”。胃热与肠热在临床中常伴见。脾消化吸收水谷精微的升清功能和胃受纳腐熟排泄的降浊功能，二者相辅相成，升降协调，相当于胰腺的内、外分泌功能和谐统一。 古今生活环境和条件的根本差异，特别是降糖西药和胰岛素的出现，使糖尿病的自然病程发生了巨大变化，糖尿病的证型古今迥异。我们在多年临证实践中发现糖尿病的发生、发展及其部分并发症与肝、脾胃功能失调有密切的关系，脾弱胃强，寒热虚实夹杂，脾胃升降失调为2型糖尿病的基本病机。脾胃运化失司及升降失调可致气化功能失常，中焦大气不转，从而影响到气、血、津液的新陈代谢，影响食物的消化吸收，影响汗液、尿液和粪便等排泄，从而出现各种代谢异常之病，如糖代谢和脂代谢。 2 运用中医“治未病”理论，在糖尿病前期积极保护β细胞功能 近年来，随着生活水平的提高，我国2型糖尿病发病率明显升高，而糖尿病前期—糖耐量低减期发病也逐渐增多，有报道与2型糖尿病发病率接近，而这些人群中有30%将在5年内发展为2型糖尿病。IGT患者的β细胞功能处于代偿期，损害程度较轻，尚没有出现β细胞形态和结构的明显改变，所以对IGT患者积极干预是完全有可能恢复的，这在我们的研究工作中亦得到了证实。 我们运用以小陷胸汤为基础的降糖0号对IGT患者进行干预，经降糖0号治疗后，IGT患者一相胰岛素分泌总量及峰值均增加，从而使β细胞功能恢复，血糖下降，通过一个月的治疗，基本上可以使IGT患者两小时血糖恢复到正常水平，通过1PH与负荷后2h血糖相关性Pearson相关分析表明两者相关性明显 (r=0.304，P<0.05)。说明对IGT患者一相分泌功能的恢复是影响IGT患者血糖恢复正常的直接原因。 有研究报道：在糖尿病前期，胰岛素分泌的缺陷已经发生，一相释放消失可预测IGT 和T2DM的发生。有学者发现，在糖尿病患者的后代中，一相胰岛素分泌显著低于对照组，尽管胰岛素敏感性有所增加，但胰岛素分泌不足占主导地位。一相胰岛素分泌下降，与T2DM的发生直接相关。 我们认为IGT肥胖患者诸多症状的核心是肥胖，在肥胖基础上的胰岛素抵抗导致了高胰岛素血症，出现糖、脂代谢紊乱，所以我们把遗传、生活方式不健康、情志失调等因素比作树根，腹型肥胖、胰岛素抵抗比做树干，而糖、脂肪、嘌呤的代谢紊乱是树枝。减肥消脂是IGT患者治疗的核心。中医认为升降出入的平衡是代谢正常的关键，气机升降与诸多脏腑关系密切，如：胃、肠主降，脾主升；肝胆主升主疏泄；肺主宣发肃降。肾与膀胱主蒸腾气化。而肥胖IGT患者具有痰、瘀、热、湿的特点，以小陷胸汤为基础的降糖0号具有辛开苦降痰瘀并治的功效，能够清热利尿通腑，加快代谢，通过二便把病理产物排泄掉，给邪实以出路。毒素的排出，使体内的内环境得以改善，使细胞功能得已恢复。 3 2型糖尿病早、中期，β细胞功能保护重在降糖消脂 对于2型糖尿病早、中期具有高胰岛素血症的患者，我们采取减少胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、降血糖的办法来达到保护β细胞功能的目的。2型糖尿病早、中期患者β细胞功能功能处于代偿期及轻度失代偿期。中医辨证以肝胃郁热证多见。 我们在临床工作中用以大柴胡汤加减方开郁清胃颗粒对具有肝胃郁热证的不同血糖水平的2型糖尿病患者进行治疗，并用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）数据（5个时间点）评估β细胞分泌功能（包括早相分泌功能）。结果显示对PBG<16.7m mol/L患者在开郁清胃颗粒治疗前后各点胰岛素(lNS)水平呈下降趋势，体重及腰臀围、血糖、血脂明显改善，胰岛素敏感指数增加，而Homaβ细胞功能指数(HBCI)及反映β细胞早相分泌的指标ΔI30/ΔG30升高，胰岛素曲线下面积(INSAUC)减小，说明开郁清胃颗粒通过降糖、降脂、增加胰岛素敏感性改善患者β细胞功能，而当PBG>16.7 m mol/L时高浓度葡萄糖抑制胰岛素分泌，表现出葡萄糖毒性作用，β细胞功能受损明显，β细胞功能恢复较困难。 开郁清胃颗粒方中以柴胡、黄芩疏泄少阳郁滞 ，宣透邪热 ；枳实、黄连、大黄疏泄胃肠 ，清泻阳明邪热 ；清半夏与大黄配伍 ，辛开苦降 ，开畅中焦。方中辛苦合拟，育有辛开苦降之法，辛则升清，苦则降浊，辛开苦降调畅中焦大气，宣泄三焦气机，全方配伍可疏肝郁，清胃热、肠热，健脾胃从而使气机升降有序，气化正常，气、血、津、液等体内物质代谢（糖、脂肪等）归于正常。开郁清胃颗粒有效的降糖减毒作用，打破了上述恶性循环的链条，可起到保护β细胞功能、减缓糖尿病的发展和稳定病情的作用。 我们的临床结果通过动物实验得到了进一步证实。高脂喂养9周加小剂量STZ（15mg/kg体重）腹腔注射建立的糖尿病大鼠模型符合2型糖尿病的发病特点：同时具有胰岛素抵抗、胰岛素分泌的异常和血糖的明显增高。实验结果显示开郁清胃方可明显降低该大鼠模型的空腹血糖、葡萄糖负荷后2小时血糖以及糖化血清蛋白，提高基础胰岛素水平；开郁清胃方可明显减少模型大鼠正糖钳夹试验中稳态葡萄糖的输注率，提高胰岛素敏感性；开郁清胃方治疗后的模型大鼠IVGTT中0-30分钟和0-120分钟血糖曲线下面积显著低于模型组，相应的各时相的胰岛素分泌曲线下面积则明显大于模型组；离体胰岛细胞葡萄糖刺激试验显示开郁清胃治疗组的胰岛素水平显著高于模型组；胰岛的免疫组织化学染色显示开郁清胃方可以提高胰岛细胞胰岛素受体和胰岛素受体底物-1的表达，提示其可以改善胰岛细胞的胰岛素信号转导通路，从而改善胰岛素对胰岛细胞的作用，即胰岛细胞的胰岛素敏感性；另外，辛开苦降方可明显改善胰岛和小肠的形态学损害，用药组的胰岛素表达、GLP-1表达的数量和强度均明显高于模型组，这些都可以部分解释β细胞功能改善，但还需深入研究。 4 2型糖尿病严重并发症期，β细胞功能保护应以胰岛素替代为主，中药为辅 2型糖尿病中、晚期患者出现严重并发症，β细胞功能严重受损，胰岛素分泌绝对不足。中医辨证属于虚、损阶段。我们主张及时补充胰岛素治疗，同时辅以中药改善症状、控制并发症。补充胰岛素对于保护β细胞功能有重要意义。现在有人提出β细胞休息理论，是指采用减少β细胞分泌压力或抑制β细胞分泌的手段使β细胞休息 ，从而促使β细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用。据此理论有人主张在临床中减少促泌剂的应用，而主张应用胰岛素增敏剂和补充外源性胰岛素。 综上所述，积极运用有效中药，加强保护β细胞功能对于延缓糖尿病的发生和控制糖尿病病程的进展有十分重要的意义，从β细胞功能保护的角度治疗2型糖尿病为中医治疗2型糖尿病的崭新思路，值得大家探索和尝试。