第14章 抗疟药

null第44章 抗疟药第44章 抗疟药第一节 疟原虫的生活史及药物作用环节 致病疟原虫： 恶性疟 间日疟 三日疟 良性疟null按蚊叮咬人 人体血液 肝细胞 肝细胞内增殖（约 8～14天，无症状） 裂殖子及代谢产物和红细胞变性蛋白 寒战高热 血液红细胞内增殖休眠状态 迟发型子孢子 （较长时间甚至一年） （间日疟复发根源） 红细胞破裂 裂殖子子孢子随唾液 30’后子孢子 速发型子孢子 肝细胞破裂大量裂殖子 裂殖子 刺激机体 红细胞前期乙胺嘧啶（病因预防）红细胞外期 伯氨喹（根治）红细胞内期氯喹、奎宁、青蒿素（控制症状）一个周期恶36~48h 间48h 三72h接下页null红细胞内增殖裂殖子发育雌雄配子体按蚊叮人吸血感染按蚊雌雄配子体合子子孢子按蚊唾液腺 (传染源)伯氨喹 ( 控制传播 )杀灭良性恶性疟随人血进入按蚊乙胺嘧啶( 控制疟原虫在蚊体内发育 )第二节 常用抗疟药第二节 常用抗疟药一、主要用于控制症状的抗疟药 氯喹 ( Chloroquine ) 系人工合成的4-氨基喹啉类衍生物。氯喹—药动学特点氯喹—药动学特点1. 药物浓度： 红细胞内>血浆10~20倍 疟原虫侵入红细胞内>正常红细胞25倍 2. 肝内代谢，脱羟基代谢物仍有抗疟活性。10％~20％以原形经肾排泄。 3. tl/2 长(48h), 代谢、排泄慢，内脏组织内贮存量大，血药浓度降低后，药物又逐渐释放人血。氯喹—临床应用氯喹—临床应用 作用于红细胞内期裂殖体。 1. 对各种疟疾的临床症状均有效 用药1~2天寒战、发热、出汗等症状消退。2~3天血中裂殖体被消灭。是首选用于控制症状的抗疟药。 2. 恶性疟原虫无红外期，可根治恶性疟。 3. 与伯氨喹合用可根治间日疟、三日疟。氯喹—抗疟机制氯喹—抗疟机制 氯喹分子可插入疟原虫的DNA双螺旋链之间，生成DNA—氯喹复合物，影响DNA复制、RNA转录，从而干扰疟原虫的分裂繁殖。氯喹—耐药性氯喹—耐药性 目前防治疟疾最大的困难是恶性疟原虫对抗疟药特别是氯喹耐药，且耐氯喹虫株与乙胺嘧啶和周效磺胺有交叉耐药性。 恶性疟流行最广，易引起凶险发作，对人类危害较大。氯喹—耐药性氯喹—耐药性 耐药时，恶性疟原虫感染的红细胞内氯喹含量明显减少。 钙对疟原虫的生长发育和侵袭红细胞的能力有重要作用。钙拮抗药（如维拉帕米）与氯喹合用能部分恢复疟原虫对氯喹的敏感性。氯喹—不良反应氯喹—不良反应治疗量： 头晕、头痛、胃肠道反应、皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞减少等。 长期大剂量： 角膜浸润、视力模糊等眼毒性，肝、肾损害。偶见心肌损害。青蒿素 ( Artemisinin，Qinhaosu )青蒿素 ( Artemisinin，Qinhaosu ) 是半萜内酯过氧化物，从菊科艾属植物黄花蒿中提取。 杀灭红细胞内期裂殖体，对红细胞外期无效。 治疗间日疟和恶性疟，症状控制率可达 100％。 口服给药近期复发率达30％。与伯氨喹合用，复发率降至 10％。青蒿素 ( Artemisinin，Qinhaosu )青蒿素 ( Artemisinin，Qinhaosu ) 与氯喹有低度交叉耐药性，对耐氯喹虫株感染有良好疗效。 能通过血脑屏障，可抢救凶险的脑型疟。 可诱发耐药性，但较氯喹慢。与周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延缓耐药性的发生。青蒿素 ( Artemisinin，Qinhaosu )青蒿素 ( Artemisinin，Qinhaosu )不良反应较少。 偶有恶心、呕吐、四肢麻木，心动过速，停药后消失。蒿甲醚 ( Artemether )蒿甲醚 ( Artemether ) 为青蒿素的12 -β-甲基二氢衍生物。 抗疟作用为青蒿素的6倍，近期复发率比青蒿素低。用于耐氯喹恶性疟和凶险性疟疾的治疗。咯萘啶(Pyronaridine)咯萘啶(Pyronaridine) 为苯并萘啶的衍生物。我国首创的抗疟药。 主要杀灭红内期裂殖体，对耐氯喹的恶性疟和各型疟疾都有效。 与周效磺胺、乙胺嘧啶合用可延缓耐药性产生。 不良反应较氯喹轻，少数人可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等反应。哌喹(Piperaquine)哌喹(Piperaquine) 为氯喹的同类物。 口服吸收后贮存于肝脏，缓慢释放入血，排泄慢，tl/210天，作用持久。 常与周效磺胺配伍，治疗间日疟和恶性疟；在疟疾流行区用于疟疾的症状性预防，降低发病率并控制流行。 偶有头昏、乏力、嗜睡、胃部不适、面部麻木感。奎宁 ( Quinine )奎宁 ( Quinine ) 是古老的抗疟药。从茜草科植物金鸡纳树皮中提取的生物碱，属喹啉类衍生物。 自氯喹出现后，奎宁已不作为首选药。氯喹耐药性问题日趋严重，奎宁又被重新重视。奎宁 ( Quinine )奎宁 ( Quinine ) 杀灭各种疟原虫红细胞内期裂殖体，效力不如氯喹，体内消除快，易复发，毒性较大，不常规使用。 用于耐氯喹或耐多种药物的恶性疟，特别是严重的脑型疟。 对红细胞外期疟原虫、 配子体无作用。奎宁—不良反应奎宁—不良反应1. 金鸡纳反应 恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱、暂时性耳聋等。 2. 心肌抑制作用 降低心肌收缩力，减慢传导和延长不应期。静注可致血压下降和致死性心律失常，只能静脉滴注。奎宁—不良反应奎宁—不良反应3. 特异质反应 少数恶性疟患者应用很小剂量也会发生急性溶血 ( 又称黑尿热 )，严重者可致死。 4. 对妊娠子宫有兴奋作用，孕妇忌用。二、主要用于控制复发和传播的药物二、主要用于控制复发和传播的药物伯氨喹 ( Primaquine ) 人工合成，8-氨基喹啉类衍生物。 杀灭间日疟红细胞外期 (休眠状态) 的疟原虫，可根治间日疟。 杀灭各种疟原虫的配子体，是阻断各型疟疾传播的药物。 对红细胞内期的疟原虫作用较弱。伯氨喹 ( Primaquine )伯氨喹 ( Primaquine ) 很少产生耐药性。与氯喹合用，可提高疗效，减少耐药株的产生。 毒性较大，治疗量可引起疲倦、头昏、恶心、呕吐和腹泻，少数人有药热、粒细胞减少等。 先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者，可发生溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。 三.主要用于病因性预防的抗疟药三.主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶 ( Pyhmethamine ) 人工合成，二氨基嘧啶类，是病因性预防的首选药。 抑制恶性疟和间日疟红细胞前期的疟原虫，每周服药一次，可起到病因性预防作用。乙胺嘧啶 ( Pyhmethamine )乙胺嘧啶 ( Pyhmethamine ) 不能直接杀灭配子体，但按蚊吸人含乙胺嘧啶的血液时，可阻止疟原虫在蚊子体内的增殖，起到控制传播的作用。乙胺嘧啶—作用机制乙胺嘧啶—作用机制 疟原虫不能利用环境中的叶酸，必须自身合成。 乙胺嘧啶抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，阻碍DNA的合成，抑制疟原虫的生长繁殖。null磺胺 二氢蝶啶L谷氨酸二氢叶酸合成酶NH2COOH二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸嘌呤嘧啶DNATMP 乙胺嘧啶PABA乙胺嘧啶及磺胺作用 示意图乙胺嘧啶—作用机制乙胺嘧啶—作用机制 与半衰期相近的周效磺胺合用，可从两个不同环节抑制叶酸的合成，发挥协同作用，延缓耐药性的产生。 已发现耐氯喹恶性疟原虫对乙胺嘧啶和周效磺胺合剂有交叉耐药性。乙胺嘧啶—不良反应乙胺嘧啶—不良反应 治疗量不良反应少。 长期大量应用，会干扰人体叶酸代谢，可致巨幼红细胞性贫血或白细胞减少症。抗疟药的合理应用抗疟药的合理应用(1) 急性发作期 选用氯喹、奎宁、哌喹、青蒿素等作用于红内期的抗疟药。 (2) 凶险性疟疾 选用奎宁、咯萘啶，缓慢静滴或用蒿甲醚油剂肌内注射。 (3) 耐氯喹恶性疟 选用奎宁、青蒿素等。抗疟药的合理应用抗疟药的合理应用(4) 病因性预防 选用乙胺嘧啶、磺胺类、 TMP等作用于红前期的药物。 (5) 防止复发和传播 宜选伯氨喹、乙胺嘧啶等作用于迟发性红外期和配子体的药物。