免疫性疾病（幼年类风湿性关节炎）

幼年类风湿性关节炎幼年类风湿性关节炎 中国医大附属盛京医院 概概 述述 自身免疫性反应是由于不同病原诱导的宿主异常免疫 反应，将自身组织和细胞作为靶向。如果此种反应非常 强烈，引起组织严重和持久的结构和功能破坏，出现临 床症状，则称为自身免疫性疾病。 风湿性疾病是一组病因不明的自身免疫性疾病，因其 主要累及不同脏器的结缔组织和胶原纤维，故曾被称为 结缔组织病和胶原性疾病。 其发病机制有着共同的规律：感染原刺激具有遗传学 背景（多基因遗传）的个体，发生异常的自身免疫反应。 幼年类风湿关节炎是以慢性关节炎为特征的 儿童疾病。在国外的发病率约为113/10万。 JRA不同于成人类风湿关节炎，它比成人类风 湿性关节炎有更多、更突出的全身症状，但多数 患儿预后良好，仅约20%患儿可能留下关节永久 损害及严重残疾。 • JRA在１岁以内相对罕见，其他各年龄组均可发 生，但各种类型又有其相对集中的年龄： • 类风湿因子（RF）阳性多关节炎和少关节炎Ⅱ型 多发生于年长儿（≥８岁）； • RF阴性多关节炎和全身型可发生在任何年龄； • 少关节炎Ⅰ型多发生在６岁以内，≥8岁男孩的 少关节炎可能是幼年强直性脊柱炎（JAS）早期 表现。 • 各亚型间性别比例也不尽相同： • 多关节两型与少关节Ι型患儿中以女性居多， • 少关节Ⅱ型（或JAS早期）以男孩为主， • 而全身型JRA患儿男女比例较为接近。 【【病因与发病机理病因与发病机理】】 JRA病因不清，与感染诱发易感人群产生异常 的免疫反应有关： （一）感染因素 病毒感染、肺炎支原体、沙眼 衣原体、细菌感染诱发有关。 （二）遗传因素 遗传特性决定了个体在一定条 件下是否发生异常免疫反应及反应类型、程度。 特别是人类白细胞抗原（HLA）。如少关节Ⅱ型 HLA-B27阳性率达75% ，HLA-A2与儿童早期发作的 JRA有关。 （三）免疫因素 部分患儿血清和关节滑膜液中 存在自身抗体；关节滑膜液中有IgG包涵体和 类风湿因子吞噬细胞；血清免疫球蛋白上升； 外周血CD4+T细胞克隆扩增；炎症性细胞因子明 显增高等。 （四）其他因素 寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、 外伤、精神因素均可能与发病有关。 【【病因与发病机理病因与发病机理】】 【【病理病理】】 早期病变关节呈非特异性水肿、充血、纤维蛋白渗出、 淋巴细胞和浆细胞浸润，反复发作后滑膜组织坏死、或纤 维组织增厚呈绒毛状向关节腔突起，附着于软骨上并向软 骨延伸形成血管翳，从而破坏关节软骨；反复、连续的炎 症侵蚀关节软骨，致关节面粘连融合，并被纤维性或骨性 结缔组织所代替，导致关节僵直、变形；受累关节周围可 以发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松、骨膜炎。 淋巴结呈非特异性滤泡增生和生发中心增多；胸膜、 心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎；皮疹部位毛细血管有 炎症细胞浸润，皮下小结中心为坏死组织、纤维素和免 疫复合物以及增生的纤维细胞、肉芽肿；眼部病变可见 虹膜睫状体炎及肉芽肿样浸润。 【【病理病理】】 【【临床表现临床表现】】 （一）全身型幼年类风湿性关节炎（systemic onset juvenile rheumatoid arthritis，Sys-JRA） 又称急性 发作型（Still型），约占JRA患儿的 20%。 发热是全身型的突出特征。每日1~2次体温升高， 达39~40℃，每天体温可降至正常或接近正常，患儿发热时 表现出重病容，热退后玩耍如常。发热可续数周，甚至数月。 • 皮疹是Sys-JRA另一特征，约95%患儿发生。一般在高热时 出现，热退后消失，不留痕迹，皮疹多呈淡红色斑点，或 环形红斑，见于身体任何部位包括手脚心，偶在皮肤抓伤 后出现搔痒。 • 关节表现可以是典型的关节炎，或只有关节痛。全身症状 突出时关节症状常被忽视，一般在高热时疼痛更加明显， 而热退时关节症状随之改善。 • 多数患儿心包炎和胸膜炎病变轻微，肝、脾、淋巴结常 有不同程度肿大，类似恶性疾病。 • 其他：弥漫性血管内凝血综合征是全身型JRA潜在的致 死性并发症；可发生严重腹痛，可能是肠系膜淋巴结病 变或腹膜炎引起的症状；中枢神经病变可表现为惊厥， 行为异常，有时也见脑电图异常；肺部病变以间质改变 为主。 （二）类风湿因子阴性多关节型JRA（seronegative polyarticular juvenile rheumatoid arthritis） 女孩多见，约25%~30%JRA患儿在发病的几个月内出 现多关节炎（5个以上），而无明显全身性表现，且RF检测 阴性。病变关节除脊柱关节外几乎所有的关节均可受累，手 足掌的小关节、颈椎，髋关节受累也不少见。关节症状多表 现为肿胀、疼痛、发热、触痛、活动障碍、晨僵。病变关节 一般不发红。关节腔内可有大量渗出，明显骨膜炎症将使关 节症状非常突出。 本型关节外表现没有全身型JRA突出，但在疾病 活动期也可有低热、全身不适、激惹、生长滞缓、轻度 贫血及很少见的类风湿结节。 活动性关节炎可持续数月，数年，也可在几乎完 全缓解后再发。80%~90%的患儿最终缓解或仅存留轻微慢 性病变，很少造成永久的损伤。 （三）类风湿因子阳性多关节型JRA（seropositive polyarticular juvenile rheumatoid arthritis） 女孩多见，只有约10%JRA表现为多关节炎伴类风湿 因子（RF）阳性。多数人在疾病活动时RF呈高效价阳性结果。 RF阳性患儿年龄多在８岁以上，关节病变形式与RF阴性型多关 节炎及成人类风湿关节炎类似。本型至少有50%左右的患儿发 生严重关节炎，出现关节破坏，本型容易发现皮下类风湿结 节，少数还发生类风湿性血管炎。本型患儿HLA类型与成人类 风湿性关节炎有很大程度一致性，如HLA-DR4阳性率均增高。 全身症状可见低热，不适，体重下降，生长延迟等。 （四）少关节型JRA（pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis） JRA患儿中有40%~50%左右在病初6个月内甚至整个 病程中仅限于一个或很少几个（≤４个）关节受累，且通 常发生大关节病变，呈不对称分布。就关节炎表现而言少 关节型与多关节型并无差别，组织学改变均以滑膜炎症为 基础。临床上少关节型可进一步分为二型： 1．少关节Ⅰ型JRA 本型以小女孩多见，约占JRA患儿的25%~30%，以膝、 踝、肘大关节病变多见，手指小关节病变常以不对称形式出 现。髋关节受累少见，不会发生骶髂关节炎。关节炎持续时 间虽长，但程度一般较轻。其中的80%患儿在整个病程中只 有≤４个关节受累，且关节功能始终良好。受累关节周围的 骨组织受刺激后过度增生，导致双腿长度不等而呈跛行，若 不注意给予理疗可能因关节周围组织挛缩，发生屈曲障碍。 本型全身症状极少，主要并发症为慢性虹膜睫状体 炎。虹膜炎常隐匿起病，早期用裂隙灯检查才能诊断， 病变可以累及一只或双眼，若未及时控制病情将发生前 房疤痕、继发性青光眼、白内障、导致严重视力障碍或 失明。因此应强调定期眼科随访。虽慢性虹膜睫状体炎 后果严重，但大多数少关节型JRA患儿预后良好。 2．少关节Ⅱ型JRA 本型男孩居多，年龄常大于８岁，约占JRA总数的15%。 该型常有髋、膝、踝等大关节受累、易出现髋关节症状、 肌腱附着处病变、HLA-B27抗原阳性及阳性家族史。随着 病变的发展，部分患儿将累及脊柱，发生强直性脊柱炎， 而另一些患儿可能仅累及周围关节。因此国内学者建议将 以下肢关节病变为主、HLA-B27阳性及阳性家族史、伴腰 骶部疼痛、但无骶髋关节炎证据的少关节Ⅱ型患儿先拟诊 为强直性脊柱炎早期，以利于人们提高警惕，防止漏诊。 除强直性脊柱炎外，炎症性肠病（inflammatory bowel disease），Reiter病等早期均可以出现少关节Ⅱ型的临床表 现。 近年采用核磁共振（MRI）技术能更为敏感地早期诊 断骶髋关节炎。结合病史、HLA鉴定、腰骶疼痛、肌腱附着 处炎症、家族史及MRI检查可以对强直性脊柱炎早期与少关 节型JRA进行早期鉴别诊断。 少关节Ⅱ型JRA中部分患儿发生有自限的急性虹膜睫 状体炎，但很少发生永久性视力损害。少关节型病变若不 属于强直性脊柱炎、Reiter氏病、炎症性肠病的早期表现 则很少伴有其它全身症状。 临床类型 相对 发病 率 女/ 男比 率 发病年 龄 受累关 节 实验室检 查 关节外表现 预后 全身发病型 20% 8/10 任何年龄 多关 节； 大/小关 节 ANA/RF （-） 高热，皮疹， 肝脾肿大，白 细胞增高，多 浆膜炎 25%严重 关节炎 多关节炎I 型（RF阴性） 25%~ 30% 8/1 任何年 龄 多关 节；大/ 小关节 ANA 25% /RF阴性 低热，轻度贫 血，不适 10-15%严 重关节炎 多关节炎 II型(RF阳 性) 10% 6/1 年长儿 多关 节；大/ 小关节 ANA75% /RF 100% 低热，贫血， 不适，类风湿 性结节 >50%严重 关节炎 少关节炎I 型 25% 7/1 幼儿 少关 节；大/ 骶、髂 关节 ANA 50%/ RF阴性 全身不适较轻 50%慢性虹膜 睫状体炎 10-20%严 重关节 炎，视力 障碍 少关节炎II 型 15%~ 20% 1/10 年长儿 少关 节；大/ 骶、髂 关节 ANA阴 性， /RF阴性 ，HLA- B27+ 全身不适较 轻，5-10%急 性虹膜睫状体 炎 部分病例 发展为强 直性脊柱 炎 【【辅助检查辅助检查】】 炎症反应的证据 血沉增快，急性期反应物（CRP、IL- 1和IL-6等）增高。 自身抗体 类风湿因子（RF)：阳性时提示严重关节病变及有类 风湿结节。阴性时仍有75%患儿能检出隐匿型RF。 抗核抗体（ANA） RF阴性多关节型JRA中约25%患儿 ANA阳性，RF阳性多关节型JRA近75%患儿ANA阳性，少 关节Ⅰ型中约50%患儿ANA阳性，而少关节Ⅱ型及全身 型JRA患儿ANA极少阳性。一般而言，阳性以女孩居多。 ANA可能与少关节型JRA患儿发生慢性虹膜睫状体炎有 关。 其他检查 血常规 常见轻-中度贫血，外周血白细胞总数和 中性粒细胞增高，可伴类白血病反应。 Ｘ线检查 疾病早期X线仅显示关节骨质疏松，周 围软组织肿胀，关节附近呈现骨膜炎。晚期才能见 到关节骨破坏，当关节严重破坏时邻近骨组织也可 能发生侵蚀，尤其是RF阳性病例，以手腕关节多见。 胸部X线还可显示全身型JRA患儿有胸膜炎或心包炎 所致心影扩大，以及风湿性肺病变。 • 关节液和滑膜组织学 可以鉴别化脓性关节炎、 结核性关节炎及其它少见病如类肉瘤病，滑膜肿瘤等。 • 骨同位素扫描、超声波图像及MRI 对诊断关节病变均 有帮助。骨扫描有助于鉴别感染或恶性肿瘤。超声波 可以发现儿童关节炎时关节腔渗出和滑膜增厚。MRI能 比普通X线检查更敏感地发现较轻的软骨破坏、早期骶 髂关节炎和骨侵蚀。 【【诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断】】 JRA本身是一个除外诊断，要确诊JRA至少需要观察6周 以上，尤其是关节炎症状应有慢性、持续性的特征。 以少关节炎为表现的患儿应注意除外化脓性关节炎、结 核性关节炎、骨髓炎、莱姆氏关节炎。 全身症状多的JRA患儿应注意与系统性红斑狼疮、风湿热、 传染性单核细胞增多症及白血病、败血症等疾病鉴别。 【【诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断】】 • 有腰、骶部疼痛者要注意考虑儿童强直性脊柱炎、炎症 性肠病、Reiter综合征等病。 • 个别JRA患儿有严重的肺部病变时应注意与各型儿童细 菌性、病毒性肺炎鉴别。 【【治疗治疗】】 • 治疗目的： 保存关节功能和尽可能减轻关节外症状； 对患儿及其家长进行心理支持，告诉其本病的慢性特 征，让患儿及其家长树立战胜疾病的信心，保证患儿正 常的生长发育。 • 一般治疗： 不主张过多的卧床休息，鼓励患儿适当活动，尽可能 象正常儿童一样生活。 采用医疗体育、理疗等减轻关节强直和软组织挛缩。 为减少运动功能障碍，可于夜间入睡时以夹板固定受 累关节于功能位。 眼科治疗 要与眼科医师一道联合治疗JRA患儿虹膜睫状体炎， 对JRA患儿，尤其是少关节Ⅰ型患儿应每季度作一次裂隙 灯检查，局部使用皮质激素和阿托品可以有效控制眼部 的炎症。局部用药无效时也可以采用全身用药或局部注 射皮质激素。 • 药物治疗： • 水杨酸制剂 水杨酸制剂以肠溶阿司匹林（ASP）为代表，推荐剂量为 每日60~90mg/kg，分3~4次服。约1~4周内见效， 病情缓 解后使用剂量为10~30mg/kg，维持疗程可达数月。副作用 包括肝毒性和严重胃肠道反应、呼吸性碱中毒和代谢性酸 中毒。 赖氨匹林和精氨匹林是ASP新型制剂，疗效同ASP，副作用 较少。 • 非甾体抗炎药（NSAID） 许多解热镇痛药均有抗炎、抗风湿作用，鉴于它们 在化学结构上与甾体类药物（如肾上腺皮质激素）不同， 因此这类药物被统称为非甾体类抗炎药， ASP也属NSAID范 畴。现在还没有确切证据表明有另外那一种NSAID类药比 ASP更有效。 萘普生（每日10~15mg／Kg，分2次）； 布洛芬（每日50mg／kg，分2~3次）； 甲苯吡咯酸（Tolmetin, 每日20~30mg／kg，分3~4次）。 • 但这类药物决不能合用，共同的副作用为出血、胃肠道反 应、肝功能损害。 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX） 近年认为MTX可以作为JRA患儿联合治疗的首选药 物，是抗叶酸制剂，其机理可能与抑制叶酸代谢、抗体合成、 白三烯生成及抑制IL-1活性等作用有关。主张早期使用，以 及用于NSAID治疗无效的全身型或RF阳性JRA。 MTX起效时间约3~12周，病情缓解后仍需维持一段时 间。MTX副作用包括不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升 高、胃炎和口腔溃疡、消化性溃疡、贫血和粒细胞减少等。 MTX治疗JRA的推荐剂量为每周10mg／m2，良好监测 下可增加剂量至30mg／m2·周。长期使用可能会发生淋巴细 胞增殖性疾病；如B细胞淋巴瘤，EB病毒感染等。 羟基氯喹（Hydroxycloroquine） 临床观察发现部分类风湿关节炎患儿用抗疟药氯喹 治疗有效，但一直因担心其致视网膜不可逆损伤而特别 慎用于儿童。而羟基氯喹则比普通氯喹副作用少得多， 有人观察使用羟氯喹１年以上未见眼部疾患发生。羟基 氯喹剂量为每日5~7mg／kg。 肾上腺皮质激素（Corticosteroid） 皮质激素可以减轻JRA关节炎症状，但不能阻止关节破 坏。长期使用副作用较大，一旦停药将会严重复发。由于JRA 的慢性病程常致皮质激素应用数月、数年，其带来的严重副 反应将难以避免，因而除非其它药物宣告无效，一般避免使 用激素治疗。 本药用药指征：NSAID或其他治疗无效的全身型JRA； ’虹膜睫状体炎局部治疗失败者。 • 激素用量： • 泼尼松每日1~2mg/kg， • 危重病例可用甲基泼尼松龙冲击，每日5mg/kg，连用3 天；以后每日2.5mg/kg，连用3天，后改为泼尼松 1mg/kg口服。 免疫抑制剂（immunosuppressives） 研究表明环磷酰胺（CTX）治疗成人类风湿性关 节炎有效，国内也有CTX治疗JRA的，但仍缺乏大系 列，严格对照的资料。一般不主张在症状轻，无生命危 险的JRA患儿中应用免疫抑制剂。有用环胞霉素A，硫唑 嘌呤治疗类风湿关节炎的报告，但其有效性与安全性均 需慎重。 柳氮磺胺吡啶 初用剂量10mg/kg·d，最大量为 30~50mg/kg·d，约4周见效，可持续使用3个月或更长时 间。 金制剂 硫代苹果酸金钠，1 mg/kg·周。近1/3患儿可 能有严重副作用，如粒细胞减少、血尿、蛋白尿、肝功 能损伤等。 青霉胺 10mg/kg·d，可从小剂量开始，观察疗效， 逐渐增加剂量。 其他药物 大剂量IVIG；抗TNFa单克隆抗体等。 “金字塔” 方案 80年代提出了治疗类风湿关节炎的“金字塔”方案： 以NSAID为一线药物； 以青霉胺，磺胺柳氮吡啶，抗疟药，金制剂等慢作用 药物（SARD）为二线药物； 以皮质激素，甲氨喋呤及免疫抑制剂为三线药物构成 的一个选药“金字塔”； 治疗从一线药开始，反应不佳再逐渐使用二、三线药。 由于等待每一种药物发挥疗效使得病情迁延反复，逐渐加 重，造成不可逆的关节损害，错失了控制病情的良机（约 1.5~2年内）。因此认为“金字塔”方案过于保守， 试验性试验性 治疗治疗 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环磷酰胺环磷酰胺 氨甲蝶呤氨甲蝶呤 羟基氯喹、柳磺胺吡啶羟基氯喹、柳磺胺吡啶 非甾体类抗炎药物，基本治疗非甾体类抗炎药物，基本治疗 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 “降阶（Step down bridge）治疗”方案 对于顽固性病例，严重危及生命和关节并发症十分突出 及激素撤减困难病例可尽早采用联合治疗即“降阶治疗”方 案，以求尽快控制病情，此后再逐渐减少药物品种和剂量: 降阶方案采取2~3种药物联合，但同类药中不可使用2 种，一般可采用NSAID＋MTX、NSAID ＋MTX ＋激素或激 素＋MTX 。撤药顺序为首撤激素和NSARD，而慢作用药物 可以用于长期维持治疗。部分轻症患儿单用NSAID足以控制 病情，不可肓目应用联合治疗。 幼年类风湿性关节炎 概 述 【病因与发病机理】 【病因与发病机理】 【病理】 【病理】 【临床表现】 【辅助检查】 【诊断与鉴别诊断】 【诊断与鉴别诊断】 【治疗】